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Activation of the immune system.</span> In inflammatory processes, immune system cells are activated by means of the TLR4 receptors that detect danger caused by various substances such as PAMP (pathogen-associated molecular patterns), DAMP (damage-associated molecular patterns), LPS (lipopolysaccharides), autoantigens or tumour antigens, resulting in an acute inflammatory response with the release of cytokines (IL-6, IL-1, IL-22, interferon-γ [IFN-γ] and tumour necrosis factor alpha [TNF-α]), both of which are responsible for hepcidin increases and which also activate macrophages thus facilitating erythrophagocytosis. On the other hand, they reduce renal EPO production and prevent haemoglobinization of the erythroblasts. <span class="elsevierStyleBold">B. Alteration of iron metabolism</span>. Hepcidin blocks ferroportin (FPN) from enterocytes, macrophages, and hepatocytes, resulting in hypoferremia and iron sequestration in the macrophages in the form of ferritin. Hypoferremia plays a central role in anemia since there is a stop in erythropoiesis because no iron is being transferred to the erythroblasts via the transferrin receptor (TfR). Erythropoiesis stoppage also occurs due to a decrease in renal EPO and lower expression of the EPO receptor (EpoR), due to the cytokine action and lack of iron that prevents synthesis of a regulator called scribble (SCB). Likewise, the stop to erythropoiesis has a negative impact on the hepcidin inhibitors erythroferrone (ERFE), GDF15 (growth differentiation factor) and TWSG1. The main pathways for suppressing hepcidin in hypoxia situations are also shown; one is mediated by renal EPO and ERFE and the other by increased hepatic FGL1 (fibrinogen-like 1) that inhibits the BMP/SMAD pathway. <span class="elsevierStyleBold">C. Different chronic diseases that present with AI.</span> AI is associated with a series of diseases such as infectious diseases caused by any type of pathogen, chronic kidney disease, patients hospitalised for extended periods and particularly in the ICU, patients with neoplasms, patients with chronic lung disease and heart failure and patients with autoimmune diseases. With all of these clinical situation situations there is a foundational inflammatory process with elevated hepcidin and other alterations specific to each of the described diseases.</p> <p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">TLR4: Toll-like receptor 4; PAMP: pathogen-associated molecular patterns; DAMP: damage-associated molecular patterns; LPS: lipopolysaccharides; AI: Anemia of inflammation; Fe: Iron; EPO: Erythropoietin; FGF23: fibroblast growth factor 23.</p>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "S. Conde Díez, R. de las Cuevas Allende, E. 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El hierro plasmático unido a la transferrina (Tf-Fe2) (holotransferrina) es un sensor de los hepatocitos para regular la transcripción de hepcidina porque activa la ruta BMP-HJV-SMAD. En las situaciones de hiposideremia, la holotransferrina se une al receptor de la transferrina-1 (TfR1), no se activa la vía BMP-SMAD y no se sintetiza hepcidina, lo que facilita la llegada de hierro al plasma. Cuando el déficit de hierro se ha subsanado, el exceso de hierro no unido a la transferrina (NTBI) es absorbido por las células endoteliales sinusoidales del hígado (LSEC: <span class="elsevierStyleItalic">liver sinusoidal endothelial cells</span>) y aumenta la expresión de BMP6; simultáneamente, la holotransferrina se desplaza hacia el receptor de la transferrina-2 (TfR2) y forma un complejo con HFE (proteína de la hemocromatosis humana) que activa la vía BMP2,5,6, en presencia de sus receptores (BMPR1 y BMPR2), HJV y neoginina (NEO) y promueve la fosforilación de SMAD1/5/8, la transcripción de HAMP y la síntesis de hepcidina. <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Activación por la inflamación</span>.</span> La otra ruta para la síntesis de hepcidina es la inflamación a través de diversas citocinas, especialmente la IL-6 y la activina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B (Act-B), que activa la vía JAK-STAT3 <span class="elsevierStyleItalic">(janus kinasa-signal transducer and activator of transcription)</span> y BMP. <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Inhibición por la hipoxia</span>.</span> En condiciones de hipoxia hay tres vías de inhibición de la hepcidina. Una es a través de la EPO renal, que origina una eritropoyesis expansiva con aumento de los eritroblastos que producen eritroferrona (ERFE), GDF15 <span class="elsevierStyleItalic">(growth differentiation factor)</span> y TWSG1 <span class="elsevierStyleItalic">(twisted gastrulation BMP signaling modulator)</span> e inhiben la síntesis de hepcidina porque bloquean la vía SMAD y así se facilita el aumento del hierro sérico. Otra es el aumento de FGL1 <span class="elsevierStyleItalic">(fibrinogen-like</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1)</span> a nivel hepático, que bloquea BMP6 y suprime la expresión de hepcidina. La tercera es la mediada por la matriptasa-2 (MT-2), codificada por el gen TMPRSS6 a nivel hepático, que produce una proteólisis de la HJV impidiendo la activación del complejo BMP2,5,6 y la síntesis de hepcidina</p>" ] ] ] "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Introducción</span><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La anemia de la inflamación (AI), también conocida como anemia de las enfermedades crónicas (AEC), es una anemia multifactorial que surge en el contexto de un proceso inflamatorio por la activación del sistema inmune con liberación de citocinas y elevación de la hepcidina, responsable del secuestro de hierro en las células del sistema mononuclear fagocítico (SMF), lo que origina una hiposideremia y parada de la eritropoyesis por falta de hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. La AI es la segunda anemia más prevalente, después de la anemia ferropénica, es la que se produce en las enfermedades crónicas y es la más frecuente en los pacientes hospitalizados y en los ancianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. La AI es leve/moderada (hemoglobina entre 8 y 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl), normocítica, normocrómica e hipoproliferativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La inflamación es una reacción biológica que forma parte de los mecanismos de defensa del huésped y tiene por finalidad neutralizar a los agentes infecciosos y nocivos que llegan al organismo, así como facilitar la reparación de los tejidos dañados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Las células que desencadenan la inflamación forman parte del sistema inmune innato, que reconocen la agresión y liberan diversos mediadores que aumentan la vascularización de la zona, provocando tumefacción local, y facilitan el reclutamiento de otras células en el lugar de la lesión. Los mediadores liberados son citocinas proinflamatorias IL-6, IL-1, IL-22, factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e interferón gamma (IFN-γ), y otras que promueven diversos hechos biológicos dando lugar a los reactantes de fase aguda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2-4</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las citocinas liberadas intervienen en muchos procesos generando proteínas como la hepcidina, cuya acción beneficiosa en la fase aguda es impedir la llegada de hierro a los microorganismos responsables de la infección, pero cuando el proceso inflamatorio se cronifica, la hepcidina es la responsable última de la alteración del metabolismo del hierro y de la anemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>. Aquí se revisan los aspectos más relevantes de la AI en estas enfermedades crónicas, tales como la fisiopatología, el diagnóstico y el tratamiento.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Regulación del metabolismo del hierro</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hierro es un nutriente esencial en todos los seres vivos, y es fundamental para muchos procesos biológicos. Los adultos contienen unos 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g de hierro, de los cuales 2,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g se encuentran en la hemoglobina, y cada día el organismo pierde de 1 a 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg, la misma cantidad que se absorbe a nivel duodenal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. El ciclo del hierro comienza con la absorción en los enterocitos duodenales y la posterior circulación unido a la transferrina para llegar a la médula ósea (MO), donde es captado por los eritroblastos a través de los receptores de la transferrina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). En los eritroblastos, el hierro llega a las mitocondrias, donde se une a la protoporfirina para formar el hem y, tras unirse a la globina, comenzar el proceso de hemoglobinización de los eritrocitos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Los eritrocitos senescentes son fagocitados por los macrófagos, donde se degrada la hemoglobina; una parte del hierro sale al plasma a través de la ferroportina (FPN) y otra se acumula en forma de ferritina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). La hepcidina se sintetiza en el hígado dependiendo de las reservas del hierro corporal y de las señales inflamatorias (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hierro circulante siempre está unido a la transferrina, pero cuando la transferrina está saturada el exceso de hierro no unido a la transferrina (<span class="elsevierStyleItalic">nontransferrin bound iron</span> [NTBI]) es tóxico y puede producir la muerte celular por ferroptosis, porque genera radicales libres y peroxidación lipídica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. No existe una eliminación fisiológica de hierro, y si hay un exceso de NTBI, se une a la albúmina y a proteínas chaperonas para evitar la toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2,8</span></a>. El NTBI promueve la expresión de BMP6 en las células endoteliales sinusoidales del hígado (<span class="elsevierStyleItalic">liver sinusoidal endothelial cells</span> [LSEC]) para aumentar la producción de hepcidina y prevenir la toxicidad férrica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a>.</p><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Regulación de la síntesis de hepcidina</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hepcidina es un péptido pequeño de 25 aminoácidos que se sintetiza en el hígado y se codifica por el gen HAMP <span class="elsevierStyleItalic">(Hepcidin Antimicrobial Peptide)</span> a través de distintas señales activadoras e inhibidoras. La hepcidina elevada bloquea a la ferroportina de los enterocitos y macrófagos impidiendo la salida de hierro al plasma y genera una hiposideremia con la consiguiente disminución de la eritropoyesis por insuficiente aporte de hierro, lo que da lugar a la AI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045"><span class="elsevierStyleItalic">Señales activadoras</span> de la síntesis de hepcidina</span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Activación mediada por el hierro</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El control de la síntesis de hepcidina por el hierro plasmático se realiza a través de la vía BMP-HJV-SMAD <span class="elsevierStyleItalic">(bone morphogenetic protein-hemojuvelina-sons of mothers against decapentaplegic)</span>. El hierro plasmático unido a la transferrina (Tf-Fe2) (holotransferrina) es un sensor de los hepatocitos que interviene en el control de la transcripción de hepcidina. Si hay hiposideremia aumentan los niveles del receptor de la transferrina-1 (TfR1) para aumentar la captación de hierro procedente del complejo Tf-Fe2, no se activa la vía BMP-SMAD y no se sintetiza hepcidina, lo que facilita la llegada de hierro al plasma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">1,9</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Cuando la hiposideremia se ha subsanado, el NTBI aumenta la expresión de BMP6 por las LSEC y simultáneamente la holotransferrina se desplaza hacia el receptor de la transferrina-2 (TfR2) y forma un complejo con proteína de la hemocromatosis humana (HFE), que activa la vía BMP en presencia de sus receptores BMPR1 y BMPR2, de HJV, de neoginona (NEO) y promueve la fosforilización de SMAD1/5/8, la transcripción de HAMP y la síntesis de hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2,10</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Activación mediada por la inflamación</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La otra ruta para la síntesis de hepcidina está mediada por las citocinas que se producen por la activación del sistema inmune, especialmente la IL-6, que activan la vía JAK-STAT3 <span class="elsevierStyleItalic">(janus kinasa-signal transducer and activator of transcription)</span> en presencia de la activina-B (Act-B)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">1,3</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Señales inhibidoras de la síntesis de hepcidina</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hipoxia desencadena una respuesta fisiológica con aumento de la producción de EPO por el riñón y aumento de ERFE por los eritroblastos de la MO<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a> y, también, una regulación positiva de FGL1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y matriptasa-2 (MT-2)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> por los hepatocitos, generando un bloqueo de la vía BMP-HJV-SMAD con inhibición de la hepcidina y un aumento del hierro sérico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). La inhibición de hepcidina por el FGL1 está mediada por la hipoxia, pero, a diferencia de la ERFE, no tiene relación con la EPO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. El efecto inhibidor de la hepcidina ocasionado por la ERFE y por FGL1 se produce de forma coordinada, como se ha demostrado en la anemia inducida por hemorragia aguda en ratones: el nivel sérico máximo de la ERFE se produce en las primeras 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas de la anemia, mientras que la expresión del ARNm de FGL1 se retrasa hasta 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>días después del sangrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>. La actividad inhibidora coordinada de ERFE y FGL1 garantiza una regulación negativa eficaz de hepcidina y proporciona el hierro necesario por las células eritroides para la síntesis de hemoglobina y la producción de eritrocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">15,16</span></a>.</p></span></span></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Fisiopatología de la anemia de la inflamación</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La causa de la anemia en las enfermedades crónicas es compleja y está ligada a la enfermedad crónica subyacente que origina una activación del sistema inmune por autoantígenos, moléculas microbianas o antígenos tumorales que da lugar a la liberación de numerosas citocinas que provocan una elevación de la hepcidina y la consiguiente alteración del metabolismo del hierro, cuyos hechos más destacados son la hiposideremia con supresión de la eritropoyesis, la disminución de la eritropoyetina y una disminución de la vida media de los eritrocitos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Activación del sistema inmune</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Representa el inicio de la AI. El sistema inmune innato se activa ante cualquier agresión externa o interna para eliminar a los patógenos, evitar el daño celular y facilitar la resolución de la respuesta inflamatoria. Las células inmunes disponen de unos <span class="elsevierStyleItalic">pattern recognition receptors</span> (PRR), de los cuales los <span class="elsevierStyleItalic">toll-like</span> (TLR), y concretamente el TLR4, detecta el peligro y se activa por los <span class="elsevierStyleItalic">pathogen-associated molecular patterns</span> (PAMP), <span class="elsevierStyleItalic">damage-associated molecular patterns</span> (DAMP), lipopolisacáridos (LPS), autoantígenos y antígenos tumorales, originando una respuesta inflamatoria aguda con liberación de citocinas y reclutando leucocitos y monocitos de los vasos sanguíneos para subsanar y reparar el daño tisular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>A). Las citocinas proinflamatorias liberadas son muchas, pero la IL-6 es la responsable del aumento de la hepcidina a nivel hepático (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>A). Si la activación de TLR4 es excesiva o prolongada se produce una masiva liberación de citocinas, llegando incluso a una «tormenta de citocinas» que puede poner en peligro la vida del huésped<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Alteración de la homeostasis del hierro, disminución de la EPO y supresión de la eritropoyesis</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El aumento de la hepcidina provoca la degradación de la ferroportina de los enterocitos, macrófagos y hepatocitos, facilitando el secuestro de hierro en los macrófagos del SMF y la hiposideremia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">1,3</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>B). La deficiencia de hierro en la sangre circulante juega un papel central en la anemia, ya que hay una parada de la eritropoyesis porque el hierro no llega a los eritroblastos a través del R-Tf<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>B). Simultáneamente se produce un freno de la eritropoyesis por la disminución de la EPO por el efecto inhibidor de IL-1 y TNF-α a nivel renal, mediado por el gen de transcripción GATA-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a> y, también, por la menor expresión del receptor de la EPO (R-EPO) en los eritroblastos por acción de las citocinas y por la falta de hierro, que impide la síntesis de un regulador del R-EPO denominado <span class="elsevierStyleItalic">scribble</span> (SCB)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>B). La supresión de la eritropoyesis tiene un impacto negativo en la ERFE, que frena la síntesis de hepcidina porque inhibe la vía SMAD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">19,20</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>B).</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Disminución de la vida media de los eritrocitos</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La reducción de la vida media de los eritrocitos es otro factor patogénico en un contexto inflamatorio, y se produce por activación de los macrófagos por las citocinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>B). Es un factor patogénico menor en las AI, pero tiene un mayor protagonismo en las infecciones graves y en las situaciones críticas, porque las citocinas favorecen la eritrofagocitosis y la hemólisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En estas situaciones, la anemia se produce en los primeros días del suceso, antes de que exista una disminución de la eritropoyesis, por lo que la anemia se explica por el acortamiento de la vida media de los eritrocitos y por la hemodilución, que es frecuente en estas situaciones clínicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Anemia de la inflamación en las enfermedades crónicas</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Todos los procesos que cursan con fenómenos inflamatorios crónicos son potencialmente generadores de una AI, y esto sucede en las infecciones agudas/crónicas bacterianas, micóticas, virales y parasitarias, la enfermedad renal crónica (ERC), los pacientes hospitalizados, especialmente en las unidades de cuidados intensivos (UCI), las neoplásicas, la enfermedad pulmonar crónica y la insuficiencia cardíaca crónica, las enfermedades autoinmunes, la obesidad y en los ancianos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6,11</span></a>. La anemia favorece una evolución clínica adversa con un mayor riesgo de hospitalizaciones, deterioro cognitivo y neuromuscular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2,5</span></a>.</p><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Enfermedades infecciosas</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La elevación de hepcidina en las infecciones representa un mecanismo de defensa del huésped contra las infecciones porque limita la disponibilidad de hierro a los microorganismos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. La interacción entre las infecciones la homeostasis del hierro y la anemia se ha evaluado en las epidemias de la COVID-19 y del VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">21-23</span></a>. En las infecciones graves, como la COVID-19, hay un estado hiperinflamatorio que da lugar a una tormenta de citocinas con niveles elevados IL-6, hepcidina, ferritina sérica e hiposideremia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2,6</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>C). El control de las infecciones mejora la inflamación y corrige los desequilibrios del hierro, pero la anemia no siempre se resuelve<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. En los pacientes con COVID-19 la prevalencia de la anemia es del 25%, pero los pacientes que tenían anemia en el 70% era una AI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Enfermedad renal crónica</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ERC cursa con fenómenos inflamatorios e insuficiencia renal progresiva que lleva al paciente a la diálisis y, en ocasiones, al trasplante renal. Las causas de la anemia en la ERC incluyen disminución de la producción de EPO, deficiencia absoluta y/o funcional de hierro y niveles elevados de hepcidina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>C). La prevalencia de la anemia en la ERC es del 21 al 62%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. En la ERC hay un trastorno de la homeostasis óseo-mineral, y tanto la inflamación como la deficiencia de hierro promueven la producción del <span class="elsevierStyleItalic">fibroblast growth factor<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>23</span> (FGF23) en los osteocitos, que regula la homeostasis del fosfato y de la vitamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D y tiene un efecto negativo en la eritropoyesis porque bloquea la diferenciación eritroide de las células madre hematopoyéticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. El FGF23 utiliza αKlotho para realizar sus funciones fisiológicas y su elevación en la ERC tiene por finalidad promover la excreción renal de fosfato para prevenir la hiperfosfatemia, pero también promueve la supresión de 1-25-dihidroxivitamina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D y la elevación de la hormona paratiroidea (PTH), causando un hiperparatiroidismo secundario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Unidad de cuidados intensivos</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La anemia es común en los pacientes graves ingresados en la UCI, especialmente cuando están ingresados durante más de una semana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Además de las alteraciones específicas de las AI, la anemia en las UCI se asocia con hemorragias y acortamiento de la vida media de los hematíes por eritrofagocitosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. En la sepsis es frecuente encontrar niveles plasmáticos reducidos de hierro y niveles elevados de ferritina, IL-6 y hepcidina, parámetros que se relacionan con la evolución de la sepsis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6,27</span></a>.</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Cáncer</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con neoplasias la anemia puede ser una consecuencia de la infiltración de la MO, del tratamiento antineoplásico o del progreso de la enfermedad, pero también puede ser por malnutrición o sustancias producidas por las células neoplásicas como amiloide o anticuerpos que producen anemias hemolíticas o factores procoagulantes que ocasionan fenómenos trombóticos o coagulación intravascular diseminada y hemólisis microangiopática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">28,29</span></a>. Los cánceres generan fenómenos inflamatorios y un microambiente tumoral en el que las células del sistema inmune se activan por antígenos tumorales o por mediadores tipo DAMP producidos por las células que mueren y se liberan las citocinas responsables del aumento de la hepcidina y de la alteración del metabolismo del hierro que afecta negativamente a la eritropoyesis dando lugar a una AI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6,30</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>C).</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Enfermedad pulmonar crónica y fallo cardíaco congestivo</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la insuficiencia respiratoria que cursa con hipoxia hay una elevación de la EPO y de la eritropoyesis que da lugar a una policitemia secundaria con elevación de la ERFE que frena la síntesis de hepcidina y favorece el aumento del hierro plasmático facilitando una eritropoyesis expansiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Sin embargo, en la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y en la hipertensión pulmonar suele haber un proceso inflamatorio mantenido con activación del sistema inmune, liberación de citocinas, elevación de la hepcidina, alteración del metabolismo del hierro, hiposideremia y AI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">31,32</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>C).</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva (ICC), especialmente si tienen una fracción de eyección reducida, suelen presentar una AI y todos los datos que la acompañan, como la inflamación, el aumento de citocinas, de hepcidina y la alteración del metabolismo del hierro, pero también pueden presentar una pseudoanemia por hemodilución debida a la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, que provoca retención de sodio y agua<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. La prevalencia de la anemia en los pacientes con ICC oscila entre el 37 y el 61%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>.</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Enfermedades autoinmunes</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las enfermedades autoinmunes hay una alteración de la tolerancia inmune con generación de autoantígenos y células<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T autorreactivas que instruyen a los linfocitos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B para producir autoanticuerpos de diferentes especificidades que afectan a múltiples órganos y cuyas manifestaciones clínicas pueden ser leves o graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. La inflamación está mediada por autoantígenos que activan el sistema inmune y generan citocinas, aumento de hepcidina, hiposideremia y AI<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">6,36</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>C). El tratamiento inmunosupresor puede afectar a la eritropoyesis y a la vida media de los eritrocitos, favoreciendo la anemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. La prevalencia de la AI es del 33-60% en los pacientes con artritis reumatoide<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. La anemia de los pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal (EII) puede, también, estar originada por una hemorragia intestinal crónica, por desnutrición por malabsorción, o por resecciones intestinales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. La prevalencia de la anemia en los pacientes con EII oscila entre el 6% y el 74%; la AI es más frecuente en la enfermedad de Crohn, y la anemia por deficiencia de hierro lo es en la colitis ulcerosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">37,38</span></a>.</p></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Diagnóstico de la anemia de la inflamación</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico de la AI es principalmente de exclusión. Se debe sospechar una AI en los pacientes que tengan una anemia leve/moderada, normocítica, normocrómica e hipoproliferativa que aparece en el contexto de una enfermedad crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Los procesos inflamatorios son cambiantes a lo largo de la evolución, por lo que es normal que haya variaciones en los parámetros que nos permiten evaluar la actividad férrica. Además, la disponibilidad de hierro puede ser «absoluta» o «funcional», por lo que es importante realizar el diagnóstico diferencial entre AI y anemia ferropénica para el correcto abordaje diagnóstico y terapéutico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la AI hay una deficiencia funcional de hierro, las reservas de hierro son normales o elevadas porque el hierro está «atrapado» en las células del SMF y no puede liberarse porque la hepcidina bloquea a la ferroportina dando lugar a una hiposideremia «relativa». Además de la hiposideremia, los pacientes con AI presentan una baja saturación de la transferrina (<<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20%), con niveles de transferrina normales o bajos, reticulocitopenia; la ferritina sérica es normal o puede estar aumentada (><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">3,40</span></a>, los hematíes son normocíticos, normocrómicos y hay un aumento de los niveles de hepcidina y de otros reactantes de fase aguda, como la proteína<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>C reactiva y la IL-6.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el contrario, en la anemia ferropénica verdadera hay un déficit absoluto de hierro, no hay hierro en los depósitos del SMF por pérdidas sanguíneas. Hay una hiposideremia con hematíes microcíticos e hipocrómicos, baja saturación de la transferrina, transferrina elevada, reticulocitopenia y una ferritina sérica baja (<<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. Los niveles de hepcidina no ayudan en la toma de decisiones clínicas para evaluar una anemia por las dificultades técnicas que plantea su determinación y porque no se dispone de un patrón de referencia universal, por lo que solo se utilizan en la investigación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El problema diagnóstico se plantea cuando los pacientes con AI tienen, además, un déficit absoluto de hierro, cosa que sucede en algunas ocasiones, y en estos casos la ferritina no suele estar elevada, sino que es normal o baja<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. Si después de evaluar las pruebas férricas el diagnóstico diferencial no es claro, la medición del receptor soluble de la transferrina (sTFR) y el índice sTFR-ferritina nos permiten hacer la diferenciación, ya que están elevados en la anemia ferropénica y son normales en la AI y, además, el contenido de hemoglobina de los reticulocitos (ret-He) está bajo en la deficiencia de hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>. En estos casos debemos investigar el lugar de sangrado, ya que la evaluación de una ferritina «inadecuadamente baja», en el contexto de una AI con deficiencia de hierro, no es fácil de definir en la práctica clínica, pero es importante tenerlo presente, porque el tratamiento con hierro intravenoso suele ser efectivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>.</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Tratamiento de la anemia de la inflamación</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del tratamiento es mejorar el estado clínico del paciente, pero no necesariamente normalizar el nivel de hemoglobina, ya que se ha observado una mayor morbimortalidad en los pacientes con ERC terminal cuando se normalizan los niveles de hemoglobina, por lo que se recomienda no sobrepasar los niveles de 11-12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl de hemoglobina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Los síntomas están relacionados con la enfermedad subyacente, por lo que el objetivo terapéutico debe ir dirigido a curar o mejorar la enfermedad de base<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, pero la corrección de la anemia mejoraría la calidad de vida del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a que la anemia es moderada, no suelen ser necesarias las trasfusiones de glóbulos rojos, y únicamente deberán considerarse como un tratamiento de emergencia si la anemia es grave (Hb<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/l) y no da tiempo a esperar una respuesta con otros tratamientos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento con suplementos de hierro, oral o intravenoso, solo debería plantearse en aquellos pacientes con deficiencia de hierro concomitante (ferritina <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng/ml, saturación de tranferrina <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20% y receptor soluble de la transferrina elevado); en estos casos es preferible el hierro intravenoso, porque suele ser más eficaz y actúa de manera más rápida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Sin embargo, si no hay una evidencia de deficiencia asociada de hierro, el tratamiento férrico no está indicado, porque el paciente tiene un exceso de hierro en los depósitos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los agentes estimulantes de la eritropoyetina (AEE), como la EPO, deben administrarse en los pacientes con anemia sintomática que no responden al tratamiento de la enfermedad subyacente o si hay una deficiencia verdadera de hierro asociada que no responde al tratamiento con suplementos de hierro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Para que los AEE estimulen la producción de glóbulos rojos se requiere que haya suficiente hierro sérico. Por lo tanto, la restricción de hierro mediada por la hepcidina puede contribuir a la hiporrespuesta de los AEE que se observa con frecuencia en la ERC y que ha llevado al uso de dosis altas de EPO administradas conjuntamente con hierro por vía intravenosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>.</p><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Tratamientos emergentes</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo terapéutico de la AI es aumentar los niveles plasmáticos de hierro favoreciendo la movilización del hierro secuestrado en las células del SMF, con lo que evitaremos la hiposideremia y facilitaremos la llegada de hierro a los progenitores eritroides favoreciendo la eritropoyesis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. La diana terapéutica es la hepcidina, y se han llevado a cabo distintas estrategias dirigidas, por un lado, a corregir la hipoxia con los inhibidores de la prolil-hidroxilasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>, y por otro, a modificar el eje hepcidina-ferroportina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">43,44</span></a>.</p><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Inhibidores de la prolil hidroxilasa</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las situaciones de hipoxia disminuye la actividad de la enzima prolil-hidroxilasa (PHI), dando lugar al aumento del factor inducible de hipoxia (HIF) que induce la producción de EPO endógena<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>. Los inhibidores farmacológicos de la PHI estimulan la producción renal de EPO, activan la eritropoyesis, aumentan la ERFE y reducen los niveles de hepcidina favoreciendo la movilización de hierro, superando, incluso, la hiporrespuesta que, a veces, se observa con los AEE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">45,46</span></a>. Son muchos los medicamentos utilizados por vía oral en los pacientes con ERC y anemia (roxadustat, daprodustat, vadadustat, molidustat, enarodustat y otros). El roxadustat se ha evaluado en 16 estudios fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>III, y en todos se ha demostrado que aumenta el nivel de EPO, reduce los niveles de hepcidina, aumenta el hierro sérico, la eritropoyesis y a los niveles de hemoglobina, pero puede producir hipertensión y trombosis, por lo que se recomienda cambiarlo por el molidustat en los pacientes con riesgo de hipertensión o trombosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">46,47</span></a>. El tratamiento con HIF-PHI debe realizarse conjuntamente con hierro intravenoso si el índice de saturación de la transferrina está bajo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>.</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Eje hepcidina-ferroportina</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los actuales enfoques terapéuticos tienen como objetivo neutralizar la función de la hepcidina para facilitar la movilización del hierro atrapado en los macrófagos y corregir la hiposideremia. Se han investigado numerosos agentes que son eficaces en modelos animales y en humanos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">43,44</span></a>. Las principales estrategias terapéuticas dirigidas a impedir la acción de la hepcidina consisten en bloquear su síntesis, neutralizar la hepcidina circulante o bloquear el eje hepcidina-ferroportina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>.</p><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Inhibidores de la síntesis de hepcidina</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay dos caminos para impedir la síntesis de hepcidina: uno está relacionado con el nivel del hierro plasmático a través de la vía BMP6-HJV-SMAD, y el otro está conectado con los procesos inflamatorios por la ruta IL6-JAK-ATAT3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>.</p><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Inhibición por la vía del hierro plasmático</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La síntesis de hepcidina se evita bloqueando la vía BMP-HJV-SMAD, la diana más importante es la HJV contra la que se han diseñado varios anticuerpos monoclonales (ABT-207, h5F9-AM8 y h5F9-23) que impiden la fosforilación de SMAD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">50,51</span></a>. Otra opción para inhibir la vía BMP es la eritroferrona recombinante, que suprime la hepcidina al inhibir la señalización hepática de BMP/SMAD<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">52,53</span></a>. La actividad inhibidora de la hepcidina atribuida al FGL1 representa otro enfoque terapéutico que deberá ser explorado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Inhibición por la vía inflamatoria</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por esta vía se inhibe la hepcidina con anticuerpos anti-IL6 (siltuximab) y anticuerpos anti-receptor de IL-6 (tociluzumab), ya aprobados para el tratamiento de la artritis reumatoide y de la enfermedad de Castelman<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">54-56</span></a>. Unos resultados parecidos se han obtenido en pacientes con artritis reumatoide tratados con anticuerpos contra el TNF-α (golimumab, adalimumab, infliximab), por supresión indirecta de IL-6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>. Estos tratamientos producen una inmunosupresión y un aumento del riesgo de infecciones que limitan su uso fuera del tratamiento de las indicaciones ya aprobadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p></span></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Neutralizantes de la hepcidina circulante</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Son sustancias que neutralizan la hepcidina favoreciendo la movilización del hierro atrapado en las células del SMF, con lo que se corrige la hiposideremia y se facilita la eritropoyesis. Los más utilizados son anticuerpos monoclonales humanizados (12B9m y LY2787106)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">58,59</span></a>, las anticalinas, proteínas de diseño que se unen a la hepcidina y bloquean su acción (PRS-080)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>, y los aptámeros de L-ARN, denominados <span class="elsevierStyleItalic">spiegelmer</span>, que son L-oligorribonucleótidos de estructura tridimensional contra la imagen especular de la diana (NOX-H94)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">61,62</span></a>.</p></span><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Bloqueo del eje hepcidina-ferroportina</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El bloqueo de la unión hepcidina-ferroportina facilita la salida del hierro atrapado en las células del SMF y corrige la anemia. Se ha conseguido con un anticuerpo monoclonal (LY2928057)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a> y con la fursultiamina, un derivado de la tiamina que bloquea el residuo tiol C326, que es el punto de unión de la hepcidina con la ferroportina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>.</p></span></span></span></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Conclusiones</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La anemia de la inflamación es frecuente en los pacientes con enfermedades crónicas, en los ancianos y en los hospitalizados, y puede influir negativamente en su calidad de vida. Como la anemia suele ser leve/moderada y coincide con otra enfermedad más relevante, se suele prestar poca atención al diagnóstico y al tratamiento de la anemia, pero en este trabajo damos unas pautas claras para establecer un diagnóstico correcto y ofrecer una orientación terapéutica que mejorará la calidad de vida del paciente. El conocimiento del metabolismo del hierro y el papel de la hepcidina en la hiposideremia y en la parada de la eritropoyesis es la base de las nuevas opciones terapéuticas con el fin de liberar el hierro secuestrado en las células del SMF y aumentar el hierro circulante para facilitar una eritropoyesis eficaz y un aumento de los niveles de hemoglobina. La investigación preclínica nos ha demostrado que esto es posible, y son muchos los ensayos clínicos que nos han permitido disponer de los primeros agentes eficaces para abordar el tratamiento de la anemia en estos pacientes.</p></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0175">Financiación</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hemos recibido ningún tipo de financiación.</p></span><span id="sec0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0180">Consideraciones éticas</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un trabajo de revisión en el que no hay pacientes ni animales.</p></span><span id="sec0160" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0185">Contribución de los autores</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">SCD, RCA y ECG han contribuido, de igual forma, en la revisión bibliográfica, en la escritura del trabajo y en la discusión del contenido del mismo.</p></span><span id="sec0165" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0190">Conflicto de intereses</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:17 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres2235100" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1870824" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1870825" "titulo" => "Abreviaturas" ] 3 => array:3 [ "identificador" => "xres2235101" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 4 => array:2 [ "identificador" => 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"resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La anemia de la inflamación comienza con la activación del sistema inmune y la posterior liberación de citocinas que dan lugar a una elevación de la hepcidina, responsable de la hiposideremia y de la supresión de la eritropoyesis por falta de hierro. La anemia suele ser leve/moderada, normocítica/normocrómica, es la más prevalente después de la anemia ferropénica y es la más frecuente en los pacientes con enfermedades crónicas, en los ancianos y en los pacientes hospitalizados. La anemia puede influir en la calidad de vida del paciente y tener un impacto negativo en la supervivencia. El tratamiento debe dirigirse a mejorar la enfermedad de base y a corregir la anemia. 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Treatment should be aimed at improving the underlying disease and correcting the anemia. Intravenous iron, erythropoietin and prolyl hydroxylase inhibitors are the current basis of treatment, but future therapy is directed against hepcidin, which is ultimately responsible for anemia.</p></span>" ] ] "NotaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "etiqueta" => "1" "nota" => "<p class="elsevierStyleNotepara" id="npar0005">Primer autor.</p>" "identificador" => "fn0005" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2321 "Ancho" => 2508 "Tamanyo" => 651729 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Metabolismo del hierro.</p> <p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Enterocito.</span></span> El hierro de la dieta es absorbido a nivel de los enterocitos duodenales, se presenta en estado férrico (Fe 3+) y es reducido a hierro ferroso (Fe 2+) por la acción de la ferrirreductasas DCYTB <span class="elsevierStyleItalic">(duodenal cytochrome B reductase)</span>. El hierro ferroso pasa a través de los enterocitos por mediación del transportador DMT1 <span class="elsevierStyleItalic">(divalent metal transporter</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1</span>). En el enterocito, el hierro ferroso puede ser almacenado en forma de ferritina por la chaperona de hierro PCBP1/2 <span class="elsevierStyleItalic">(poly(rC)-binding protein</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1/2)</span> o es liberado por acción de NCOA4 <span class="elsevierStyleItalic">(nuclear receptor coactivator</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">4)</span> para exportarlo a la circulación sanguínea a través de la ferroportina (FPN). El hierro ferroso es oxidado por la ferrioxidasa hefaestina, pasado a hierro férrico, que se une a la transferrina (Tf) y así se transporta por la sangre circulante (SC). <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Médula ósea (MO).</span></span> En la MO los eritroblastos captan el hierro transportado por la Tf a través de los receptores de la transferrina (R-Tf) y por endocitosis pasan al interior del eritroblasto, donde el hierro se transporta a las mitocondrias (MC) por la mitoferrina-1 (Mfr1) y se incorpora a la protoporfirina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>IX (Ppf-IX) para formar el hem que se une a la globina y comienza el proceso de hemoglobinización que da lugar a los eritrocitos que son liberados a la SC para el transporte de oxígeno. <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Macrófago.</span></span> Los eritrocitos senescentes son fagocitados por los macrófagos esplénicos y hepático que degradan la hemoglobina para liberar el hemo que es procesado por HMOX1 <span class="elsevierStyleItalic">(heme oxygenase</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1)</span> y, así, se libera el hierro que se exporta a través de la FPN. El hierro sobrante se almacena en forma de ferritina en los macrófagos del bazo, del hígado y de la MO. <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Hígado.</span></span> La expresión de hepcidina en el hígado es inducida por las reservas corporales de hierro y las señales inflamatorias a través de las vías BMP/SMAD y IL6/JAK/STAT3, respectivamente, y juega un papel fundamental en la liberación del hierro de los depósitos a través de la FPN, en función de los requerimientos.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 2016 "Ancho" => 2258 "Tamanyo" => 438747 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Síntesis de la hepcidina.</p> <p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Activación férrica.</span></span> El eje principal que controla la síntesis de hepcidina es el BMP-HJV-SMAD <span class="elsevierStyleItalic">(bone morphogenetic protein-hemojuvelina-sons of mothers against decapentaplegic)</span>. El hierro plasmático unido a la transferrina (Tf-Fe2) (holotransferrina) es un sensor de los hepatocitos para regular la transcripción de hepcidina porque activa la ruta BMP-HJV-SMAD. En las situaciones de hiposideremia, la holotransferrina se une al receptor de la transferrina-1 (TfR1), no se activa la vía BMP-SMAD y no se sintetiza hepcidina, lo que facilita la llegada de hierro al plasma. Cuando el déficit de hierro se ha subsanado, el exceso de hierro no unido a la transferrina (NTBI) es absorbido por las células endoteliales sinusoidales del hígado (LSEC: <span class="elsevierStyleItalic">liver sinusoidal endothelial cells</span>) y aumenta la expresión de BMP6; simultáneamente, la holotransferrina se desplaza hacia el receptor de la transferrina-2 (TfR2) y forma un complejo con HFE (proteína de la hemocromatosis humana) que activa la vía BMP2,5,6, en presencia de sus receptores (BMPR1 y BMPR2), HJV y neoginina (NEO) y promueve la fosforilación de SMAD1/5/8, la transcripción de HAMP y la síntesis de hepcidina. <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Activación por la inflamación</span>.</span> La otra ruta para la síntesis de hepcidina es la inflamación a través de diversas citocinas, especialmente la IL-6 y la activina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>B (Act-B), que activa la vía JAK-STAT3 <span class="elsevierStyleItalic">(janus kinasa-signal transducer and activator of transcription)</span> y BMP. <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">Inhibición por la hipoxia</span>.</span> En condiciones de hipoxia hay tres vías de inhibición de la hepcidina. Una es a través de la EPO renal, que origina una eritropoyesis expansiva con aumento de los eritroblastos que producen eritroferrona (ERFE), GDF15 <span class="elsevierStyleItalic">(growth differentiation factor)</span> y TWSG1 <span class="elsevierStyleItalic">(twisted gastrulation BMP signaling modulator)</span> e inhiben la síntesis de hepcidina porque bloquean la vía SMAD y así se facilita el aumento del hierro sérico. Otra es el aumento de FGL1 <span class="elsevierStyleItalic">(fibrinogen-like</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1)</span> a nivel hepático, que bloquea BMP6 y suprime la expresión de hepcidina. La tercera es la mediada por la matriptasa-2 (MT-2), codificada por el gen TMPRSS6 a nivel hepático, que produce una proteólisis de la HJV impidiendo la activación del complejo BMP2,5,6 y la síntesis de hepcidina</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 2108 "Ancho" => 1341 "Tamanyo" => 248913 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Mecanismos fisiopatológicos que contribuyen a la hiposideremia y a la anemia de la inflamación (AI).</p> <p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">EPO: eritropoyetina; IL: interleucina; INF: interferón; SMF: sistema mononuclear fagocítico; TNF: factor de necrosis tumoral.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 2764 "Ancho" => 2675 "Tamanyo" => 789691 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fisiopatología de la anemia de la inflamación.</p> <p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">A. Activación del sistema inmune.</span></span> En los procesos inflamatorios las células del sistema inmune se activan a través de los receptores TLR4, que detectan el peligro ocasionado por diversas sustancias como PAMP <span class="elsevierStyleItalic">(pathogen-associated molecular patterns)</span>, DAMP <span class="elsevierStyleItalic">(damage-associated molecular patterns)</span>, LPS (lipopolisacáridos), autoantígenos o antígenos tumorales, dando lugar a una respuesta inflamatoria aguda con la liberación de citocinas (IL-6, IL-1, IL-22, interferón-γ [IFN-γ] y factor de necrosis tumoral alfa [TNF-α]), responsables del aumento de la hepcidina, y también activan a los macrófagos facilitando la eritrofagocitosis. Por otra parte, disminuyen la producción de EPO renal e impiden la hemoglobinización de los eritroblastos. <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">B. Alteración del metabolismo del hierro.</span></span> La hepcidina bloquea la ferroportina (FPN) de los enterocitos, macrófagos y hepatocitos, dando lugar a la hiposideremia y al secuestro de hierro en los macrófagos, en forma de ferritina. La hiposideremia juega un papel central en la anemia, ya que hay una parada de la eritropoyesis porque no hay transferencia de hierro a los eritroblastos a través del receptor de la transferrina (R-Tf). También se produce un freno de la eritropoyesis por la disminución de la EPO renal y la menor expresión del receptor de la EPO (R-EPO), por acción de las citocinas y por la falta de hierro que impide la síntesis de un regulador denominado <span class="elsevierStyleItalic">scribble</span> (SCB). A su vez, la parada de la eritropoyesis tiene un impacto negativo en los bloqueadores de la hepcidina, eritroferrona (ERFE), el <span class="elsevierStyleItalic">growth differentiation factor</span> (GDF15) y el TWSG1. También se muestran las principales vías para suprimir la hepcidina en las situaciones de hipoxia, una mediada por la EPO renal y la ERFE, y la otra por el aumento del FGL1 <span class="elsevierStyleItalic">(fibrinogen-like</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">1)</span> hepático que bloquean la ruta BMP/SMAD. <span class="elsevierStyleBold"><span class="elsevierStyleItalic">C. Diferentes enfermedades crónicas que cursan con AI.</span></span> La AI se asocia con una serie de enfermedades, como las enfermedades infecciosas ocasionadas por cualquier patógeno, la enfermedad renal crónica, los pacientes hospitalizados durante largos periodos de tiempo especialmente en las UCI, los pacientes con neoplasias, los pacientes con enfermedad pulmonar crónica y con fallo cardíaco y los pacientes con enfermedades autoinmunes. En todas estas situaciones clínicas hay un proceso inflamatorio de base con elevación de la hepcidina y otras alteraciones específicas de cada una de las enfermedades descritas.</p> <p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">AI: anemia de la inflamación; DAMP: <span class="elsevierStyleItalic">damage-associated molecular patterns</span>; EPO: eritropoyetina; Fe: hierro; FGF23: factor de crecimiento de los fibroblastos<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>23 <span class="elsevierStyleItalic">(fibroblast growth factor</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">23)</span>; LPS: lipopolisacáridos; PAMP: <span class="elsevierStyleItalic">pathogen-associated molecular patterns</span>; TLR4: <span class="elsevierStyleItalic">toll-like receptor</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">4</span>.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:64 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0325" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Anemia of inflammation" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:1 [ 0 => "T. 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