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Se produce la acumulación de un glicoesfingolípido neutro, la globotriaosilceramida (Gb3 o GL3) en los lisosomas de las células fundamentalmente del epitelio renal, miocardio, neuronas de los ganglios raquídeos, sistema nervioso autónomo y endotelio. La enzima α-galactosidasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A en condiciones normales degrada la Gb3 para dar galactosa y lactosilceramida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su incidencia oscila entre uno por cada 117.000 y uno por cada 476.000 recién nacidos vivos. Es posible que esta cifra sea mayor, ya sea por diagnósticos tardíos o erróneos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">2,3</span></a>. En trabajos más recientes, se estima que aproximadamente una de cada 64.000 personas podría presentar la EF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a las manifestaciones clínicas, la amplia distribución de Gb3 involucra a múltiples órganos y sistemas. Por tanto, existe una afectación multisistémica. Sus manifestaciones clínicas habituales cambian según la edad (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una revisión reciente de expertos en EF, los autores establecen un patrón clínico clásico de la enfermedad consistente en la presencia de angioqueratomas, dolor neuropático (agudo o crónico) y afectación ocular (córnea verticillata) (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), con otras manifestaciones acompañantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe considerar EF como sospecha diagnóstica en las siguientes situaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Historia familiar de EF.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Córnea verticillata.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anhidrosis o hipohidrosis.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Angioqueratomas.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Acroparestesias. Polineuropatía periférica.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Miocardiopatía hipertrófica no explicada.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Historia personal o familiar de insuficiencia renal sin factores de riesgo cardiovascular.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ictus en pacientes <<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>50 años sin factores de riesgo cardiovascular.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Historia personal o familiar de intolerancia al ejercicio, al calor o al frío.</p></li></ul></p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El diagnóstico de confirmación se realiza con la demostración bioquímica de la deficiencia de α-galactosidasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A, cuya actividad se puede medir en leucocitos, suero o fibroblastos mediante radioinmunoanálisis.</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es característica una actividad enzimática inferior a 0,06<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U/g en leucocitos (6,0-13,9), 0,06<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U/l en suero (1,7-7,9) y 0,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U/g en fibroblastos (20,9-39,7). En mujeres heterocigotas es necesario el estudio genético-molecular, ya que los valores enzimáticos pueden ser normales. Los niveles de Gb3 en plasma y orina se encuentran habitualmente aumentados, pero su utilidad en el diagnóstico y seguimiento de la enfermedad es limitada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. La liso-Gb3 parece ser un biomarcador más útil<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">8,9</span></a> para el diagnóstico de enfermedad, no tanto para el seguimiento y pronóstico.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para el cribado, se debe ofrecer la realización de un estudio clínico, bioquímico y genético a los familiares de todo caso nuevo diagnosticado, así como la posibilidad de efectuar un diagnóstico prenatal, si procediese<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Este diagnóstico prenatal se realiza mediante la medición de la actividad de α-galactosidasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A en células fetales.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Tratamiento no específico</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las crisis de dolor neuropático y las acroparestesias se tratan con fármacos estabilizadores de membrana (carbamacepina, fenitoína). Los angioqueratomas pueden beneficiarse de la terapia láser. Respecto a las manifestaciones cardíacas, las recomendaciones para la EF son las habituales en la práctica clínica general. La enfermedad cardíaca sigue representando la mayoría de las muertes en pacientes con EF de ambos sexos y fenotipos. Así, se aconseja anticoagular a los pacientes con EF y fibrilación auricular (FA) de acuerdo con las recomendaciones actuales de las guías AHA/ACC sobre FA en pacientes con miocardiopatía hipertrófica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">11,12</span></a>. En cuanto a las arritmias, algunos trabajos aconsejan la implantación de desfibrilador automático implantable (DAI) como prevención primaria en pacientes con arritmias ventriculares y presencia de fibrosis miocárdica significativa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>. En cuanto a las indicaciones de marcapasos, estas se rigen por las guías actuales de práctica clínica. En la afectación renal, su similitud con la nefropatía diabética se traslada también al manejo terapéutico; así, es necesario un control estricto de la presión arterial con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o ARA-II, que parecen ser más eficaces en el enlentecimiento de la progresión de insuficiencia renal cuanto antes se empleen; aunque es difícil definir su eficacia de manera aislada, puesto que la mayoría de trabajos publicados lo evalúan como tratamiento coadyuvante a la terapia de sustitución enzimática (TSE)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. Si la enfermedad progresa a insuficiencia renal terminal se recurrirá a diálisis o trasplante renal. Para la prevención de accidentes cerebrovasculares, no hay indicación de anticoagulación (salvo en presencia de FA), aunque sí parece aceptado el uso de antiagregantes.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Terapia de sustitución enzimática (TSE)</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A comienzos de los años setenta, Brady et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> demostraron que se podían obtener formas activas de α-galactosidasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A. Pero el problema durante casi 20 años fue cómo disponer de cantidades de enzima suficientes para asegurar una continuidad en el tratamiento sustitutivo.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se dispone en la actualidad de dos formas (α y β) de la enzima sustitutiva. Ambas tienen estructura y eficacia parecidas, con algunas diferencias en farmacocinética y posología. Su precio es elevado.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los trabajos publicados en tratamiento a largo plazo con α y β, ambas moléculas se han mostrado eficaces en la estabilización de la EF, sobre todo si se inician en fases precoces<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">16,17</span></a>; si bien algunos aspectos de la TSE están aún por resolver, principalmente porque se necesitarían trabajos bien diseñados y con mayor tamaño muestral que comparasen ambas moléculas entre sí.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relación con las dosis de ambos fármacos, en pacientes tratados con agalsidasa-β se recomienda utilizar la dosis de 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg cada 2 semanas y se sugiere que dosis de agalsidasa-β menores pueden ser insuficientes para reducir la hipertrofia ventricular izquierda y para prevenir la progresión de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. En cuanto a agalsidasa-α, hay un estudio que valora la farmacocinética de esta molécula, con distintos patrones de dosis; y encuentran que la dosis estándar de 0,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg cada 2 semanas es igual de eficaz que dosis más altas o de frecuencia semanal para reducir la Gb3, efecto de eliminación que se mantiene por 4 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es complejo hablar de eficacia de la TSE por muchos factores; entre ellos, la escasez de ensayos clínicos controlados, cuya duración es corta y cuyos tamaños muestrales son muy reducidos. Además, los pacientes incluidos en estos ensayos clínicos tienen gran heterogeneidad clínica.</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta ahora, no existe ningún trabajo bien diseñado que compare ambas TSE (α y β). De hecho, la comparación directa entre las dos presentaciones de agalsidasa es escasa o indirecta. Un grupo de investigación clínica canadiense ha diseñado un estudio aleatorizado prospectivo de comparación directa entre la dosis estándar de agalsidasa-α (0,2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg) y agalsidasa-β (1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg) en adultos. En 117 pacientes analizados, el seguimiento a 5 y 8 años concluye que no hay diferencias significativas entre los dos fármacos en el intervalo libre de eventos graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. Una reciente revisión publicada en Cochrane ha evaluado 9 ensayos clínicos, con un total de 351 pacientes tratados con agalsidasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. Los autores concluyen que los ensayos que comparan ambas TSE frente a placebo muestran mejoría con TSE en los depósitos en el endotelio microvascular de Gb3 y en la calidad de vida relacionada con el dolor. Sin embargo, no encuentran evidencia en si la forma α o β es superior, o la dosis óptima de una u otra. Con respecto a la seguridad, los eventos adversos fueron más significativos con agalsidasa-β comparada con placebo. Los autores afirman que la influencia de la TSE en el riesgo de morbimortalidad en la EF aún está por definirse.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra cuestión relevante en la TSE es cuándo es el momento óptimo para iniciar este tratamiento. A este respecto, se recomienda iniciar la TSE ante los primeros síntomas de EF o signos incipientes de afectación visceral (fundamentalmente albuminuria patológica), según las circunstancias individuales de cada paciente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">10,22</span></a>.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evaluación de la respuesta al tratamiento enzimático es clínica; se analiza la respuesta en los síntomas más debilitantes para la calidad de vida de estos pacientes (dolor neuropático), en la progresión de la insuficiencia renal (tanto más lenta cuanto más precoz es la instauración del tratamiento) y en la estabilización de la afectación renal, incluso con la regresión de la hipertrofia ventricular izquierda. Esta respuesta no se puede medir por parámetros objetivos, ya que tanto la Gb3 como la liso-Gb3 no han mostrado utilidad en el seguimiento ni en la respuesta al tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">7,9,23</span></a>.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios de interrupción de la TSE serían: dificultades o incumplimiento en la administración, reacciones persistentes o graves a la infusión —incluso a pesar de profilaxis específica— y en situaciones con esperanza de vida menor de un año (ya sea por la propia EF u otras enfermedades intercurrentes)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Migalastat: nueva era terapéutica</span><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras más de una década desde la primera autorización de los TSE (2001), la Agencia Europea del Medicamento autorizó la comercialización de un nuevo tratamiento para la EF: migalastat, una chaperona farmacológica que se une a ciertas formas mutantes de α-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A, cuyos genotipos se denominan «mutaciones susceptibles»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. La mayoría de estas mutaciones son de tipo <span class="elsevierStyleItalic">missense</span> en el gen GLA, y provocan un plegamiento anómalo de la proteína α-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A que impide su desplazamiento desde el retículo endoplásmico hasta el lisosoma<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Migalastat está indicado para el tratamiento a largo plazo en pacientes ≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>16 años con manifestaciones clínicas de EF, con mutación susceptible. La dosis recomendada es de una cápsula (123<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de migalastat) en días alternos, a la misma hora del día<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Migalastat supone un nuevo paradigma en el tratamiento de la EF.</p><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Mecanismo de acción y datos preclínicos</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La chaperona migalastat es un iminoazúcar de bajo peso molecular (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>), análogo estructural del grupo galactosa terminal de Gb-3, que normalmente es escindido por la α-galactosidasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">27,28</span></a>. Migalastat se fija de forma selectiva, reversible y con gran afinidad al foco activo de determinadas formas mutantes de α-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A (mutaciones susceptibles). La fijación de migalastat estabiliza α-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A mutante, lo que facilita su transporte desde el retículo endoplásmico hasta el lisosoma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">29,30</span></a>. La fijación depende del pH: migalastat presenta mayor fijación en condiciones menos ácidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. Dado que el pH en el retículo endoplásmico es menos ácido que en el lisosoma, migalastat se fija a α-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A en el retículo endoplásmico y libera α-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A en el lisosoma, para que realice su función enzimática libremente. Además, la fijación de migalastat a α-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A es competitiva, es decir, una vez que el complejo migalastat/α-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A llega al lisosoma, los sustratos normales (Gb3) de α-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A compiten con migalastat. Esto favorece que migalastat libere α-Gal.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La investigación preclínica se realizó en un modelo murino transgénico (Tg) con ratón <span class="elsevierStyleItalic">knock-out</span> (Tg/KO) para la EF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Tras 24 semanas de tratamiento con migalastat, se observó un aumento dosis-dependiente significativo de la actividad de α-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A con reducciones de Gb3 en piel, corazón, riñón, cerebro y plasma.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es particularmente interesante el análisis de los resultados obtenidos en cerebro por Khanna et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>, que indican que migalastat es capaz de atravesar la barrera hematoencefálica y reducir el sustrato de la enfermedad (Gb3) en el sistema nervioso central en ratones; esto nunca se había observado en estudios similares con TSE, por su elevado peso molecular (∼110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>KDa). Estos datos sugieren que migalastat podría ofrecer una ventaja sobre los TSE para el tratamiento de las manifestaciones del sistema nervioso central en la EF.</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Migalastat se absorbe mejor en ayunas (al menos 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h entre comidas) y su eliminación es más lenta en pacientes con enfermedad renal crónica grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Eficacia en ensayos clínicos controlados</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay varios ensayos clínicos en fase 2 en los que migalastat fue evaluado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>. Se combinaron 2 ensayos clínicos en 9 varones con EF. Migalastat, a dosis de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en días alternos, aumentó la actividad de α-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A en al menos un 50% en sangre, piel y riñón en 6/9 pacientes. Los 3 pacientes que no mostraron respuesta tenían mutaciones en α-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A consideradas como «no respondedoras». En 9 mujeres con EF, migalastat disminuyó los niveles de Gb3 en orina. Los niveles de Gb3 eran elevados en 7/9 pacientes a nivel basal y disminuyeron entre un 28 y un 66% en pacientes con mutaciones susceptibles (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5) después del tratamiento con migalastat durante 48 semanas. Las inclusiones de Gb3 en células endoteliales de los capilares peri-tubulares disminuyeron en 4 pacientes con mutaciones susceptibles y en 2 con mutaciones no susceptibles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Germain et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> publicaron los resultados del primer ensayo clínico fase 3 de migalastat, el estudio FACETS. Un total de 67 pacientes con EF (36% hombres; 94% con afectación multiorgánica), no tratados previamente con TSE o no tratados con TSE durante al menos 6 meses antes del estudio, fueron aleatorizados a 6 meses de tratamiento doble ciego con migalastat o placebo (etapa 1), seguido de una extensión abierta de migalastat desde el mes 6 hasta el mes 12 (etapa 2) más un año adicional hasta el mes 24 (etapa 3); en ese momento, los pacientes podían optar seguir el tratamiento en un estudio de extensión abierta aparte. El test inicial utilizado para determinar las formas mutantes de α-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A susceptibles a migalastat («HEK-<span class="elsevierStyleItalic">assay</span>») fue mejorado antes del desenmascaramiento de la etapa 1 por el test de susceptibilidad a migalastat validado según BPL (buenas prácticas de laboratorio) o «(GLP)-<span class="elsevierStyleItalic">validated</span> HEK <span class="elsevierStyleItalic">assay</span>», que mostró que 50 de los 67 participantes inicialmente aleatorizados presentaban mutaciones en α-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A susceptibles a migalastat. El análisis de la variable principal no mostró un efecto terapéutico significativo, probablemente debido a que se incluyeron mutaciones de α-Gal<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A susceptibles y no susceptibles. Cuando se consideraron exclusivamente los pacientes con mutaciones susceptibles a migalastat a los 6 meses (n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>45), sí se alcanzó una reducción significativa en el número de inclusiones de Gb3 por capilar intersticial de riñón en el grupo migalastat vs. placebo (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,008), y se mantuvo estable a los 12 meses de tratamiento con migalastat. Los pacientes que cambiaron de placebo a migalastat también presentaron una reducción significativa de inclusiones Gb-3 a los 6 meses de tratamiento (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,01). También se observó una reducción significativa de los niveles plasmáticos de liso-Gb3 tras los 6 primeros meses de migalastat vs. placebo (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,003). Los pacientes que cambiaron de placebo a migalastat a los 6 meses también experimentaron una reducción significativa de los niveles plasmáticos de liso-Gb3 entre el mes 6 y el mes 12 (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,001). En los pacientes con mutaciones susceptibles que recibieron migalastat la función renal se mantuvo estable durante los 24 meses del estudio. El índice de masa ventricular izquierda (IMVI) disminuyó significativamente desde el inicio hasta los 18-24 meses de tratamiento (–7,7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>; IC95%: –15,4 a –0,01; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>27).</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En relación con los síntomas gastrointestinales, a los 6 meses de doble ciego en el estudio FACETS, migalastat mejoró de forma significativa la diarrea y el reflujo. En cuanto a calidad de vida, medida con el cuestionario <span class="elsevierStyleItalic">Short-Form 36-item</span> (SF-36) y el componente de severidad <span class="elsevierStyleItalic">(pain at its worst)</span> del <span class="elsevierStyleItalic">Brief Pain Inventory</span> (BPI), no se observó empeoramiento en los 24 meses de estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mauer et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> publicaron que migalastat demostró, en solo 6 meses, reducir el contenido de Gb3 de los podocitos, un tipo de células glomerulares relativamente resistentes a los TSE, en biopsias renales de 8 varones procedentes del ensayo clínico FACETS.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hughes et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> publicaron los resultados del segundo ensayo clínico fase 3 de migalastat (ATTRACT), para evaluar los efectos de migalastat en la función renal en pacientes con EF previamente tratados con TSE durante más de 12 meses. Se aleatorizaron 60 pacientes con EF (44% hombres; 88% con afectación multiorgánica) a recibir migalastat 18 meses o a permanecer con TSE. Migalastat y TSE tuvieron efectos similares en la función renal. Los niveles de liso-Gb3 plasmáticos se mantuvieron bajos y estables en ambas cohortes. Un 29% de los pacientes que recibieron migalastat y un 44% de los que recibieron TSE presentaron eventos renales, cardíacos o cerebrovasculares predefinidos. El IMVI se vio significativamente reducido en migalastat a los 18 meses (–6,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>; IC 95%: –11,0 a –2,2) con respecto a la situación basal, mientras que no hubo ningún cambio significativo con TSE. Los resultados de calidad de vida se mantuvieron estables y similares entre ambos grupos.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Seguridad</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Migalastat fue generalmente seguro y bien tolerado. Los acontecimientos adversos emergentes tras el inicio del tratamiento (AAET) fueron comparables en pacientes tratados con migalastat vs. TSE. En los tratados con TSE, las reacciones asociadas con la perfusión fueron las más frecuentes (13,7% con agalsidasa-α y 67% con agalsidasa-β). La mayoría de AAET fue de severidad leve o moderada, sin ninguna muerte. La reacción adversa notificada más frecuentemente con migalastat fue la cefalea (10%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Necesidades no cubiertas</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La TSE presenta diversas limitaciones: la administración cada 2 semanas expone a los pacientes a niveles progresivamente más bajos de la enzima entre una infusión y otra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>; la administración intravenosa supone unos costes sanitarios directos (desecho de viales parcialmente utilizados debido al reducido número de pacientes/hospital, medicación previa a la infusión y manejo de reacciones asociadas a la infusión y de posibles infecciones), indirectos (transporte al hospital y tiempo de productividad perdido) e intangibles (pérdida de bienestar de pacientes y familiares); el elevado peso molecular de las enzimas recombinantes limita su capacidad de penetración en tejidos clave, como miocitos o tejido cerebral, y genera anticuerpos neutralizantes/reacciones de inmunogenicidad.</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Terapia génica</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se están ensayando diversos métodos, como el uso de vectores (lentivirus, retrovirus, adenovirus) e incluso el trasplante de médula ósea. Sin embargo, en la EF aún queda mucho camino por recorrer, ya que la mayoría de los estudios se encuentran en fase de experimentación animal.</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Consejo genético</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como en cualquier enfermedad genética, cuando se detecta un caso de EF es obligado el estudio familiar, la información acerca del tipo de herencia y ofrecer la posibilidad de diagnóstico prenatal.</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Conclusiones</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La EF es el paradigma de enfermedad multisistémica compleja, cuyos órganos diana predominantes son: sistema nervioso periférico, riñón, corazón, aparato digestivo, ojo, oído, piel y sistema nervioso central.</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las dos últimas décadas, hemos asistido a un cambio en su manejo con los TSE, lo que parece haber modificado el curso de la enfermedad.</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Migalastat es la primera y única terapia oral y personalizada (centrada en el perfil genético del paciente), con un nuevo mecanismo de acción, que ha demostrado ser eficaz, segura y bien tolerada en el tratamiento de pacientes con EF con mutaciones susceptibles independientemente del fenotipo de la enfermedad o de la severidad de los síntomas. Se abren, pues, apasionantes líneas de investigación con migalastat, como la relevancia clínica que se presume al atravesar la barrera hematoencefálica. Además, ya hay algunos trabajos que apuntan el efecto potenciador de migalastat en su uso concomitante con TSE.</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Y de una manera más general, para los médicos internistas y de otras especialidades médicas, migalastat permite conocer el mecanismo de acción novedoso y eficaz de las moléculas chaperonas, que se están investigando en otras enfermedades.</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Financiación</span><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M. López ha recibido financiación por parte de Amicus Therapeutics para la realización de este trabajo.</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">M. López ha participado en actividades de asesoría, como ponente en reuniones y ha asistido a congresos con la financiación de Shire, Sanofi-Genzyme y Amicus.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:14 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1117701" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1054002" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1117702" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1054001" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Tratamiento no específico" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Terapia de sustitución enzimática (TSE)" ] 7 => array:3 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Migalastat: nueva era terapéutica" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Mecanismo de acción y datos preclínicos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Eficacia en ensayos clínicos controlados" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Seguridad" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Necesidades no cubiertas" ] ] ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Terapia génica" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Consejo genético" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conclusiones" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Financiación" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0065" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 13 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2018-02-19" "fechaAceptado" => "2018-03-20" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1054002" "palabras" => array:4 [ 0 => "Enfermedad de Fabry" 1 => "Multisistémica" 2 => "Migalastat" 3 => "Chaperona" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1054001" "palabras" => array:4 [ 0 => "Fabry disease" 1 => "Multisystemic" 2 => "Migalastat" 3 => "Chaperone" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La enfermedad de Fabry es una enfermedad ligada al cromosoma<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>X causada por un déficit de alfa-galactosidasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A. Esto da como resultado la acumulación de glicoesfingolípidos en todas las células y tejidos. Todos los varones deben tratarse con reemplazo enzimático en caso de presentar niveles muy bajos o indetectables de alfa-galactosidasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A. Las mujeres portadoras y los varones con niveles mínimos de alfa-galactosidasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A deben tratarse si existe afectación renal, neurológica o cardíaca. Para terapia de reemplazo enzimático existen dos formulaciones intravenosas, agalsidasa alfa y agalsidasa beta, que muestran una eficacia y seguridad similares. Los pacientes con mutaciones susceptibles del gen alfa-galactosidasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A pueden tratarse con migalastat oral. El migalastat es una molécula que facilita el paso de alfa-galactosidasa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A a los lisosomas, produciendo aumento de actividad del enzima. 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There are two intravenous formulations of human recombinant enzyme, agalsidase alpha and agalsidase beta, showing similar efficacy and safety. Patients with amenable mutations of alpha-galactosidase can be treated with oral migalastat hydrochloride. Migalastat hydrochloride is a pharmacological chaperone that facilitates trafficking of alpha-galactosidase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>A to lysosomes increasing enzyme activity. 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