La enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19) está causada por el coronavirus del síndrome respiratorio agudo grave de tipo 2 (SARS-CoV-2). Aunque esta enfermedad se caracteriza principalmente por síntomas respiratorios, también se han descrito diversas manifestaciones extrapulmonares, incluida la coagulopatía asociada al SARS-CoV-21–3. La COVID-19 se ha asociado a liberación de citocinas, hiperinflamación, disfunción plaquetaria, disfunción endotelial, trombosis in situ y microtrombosis4, lo que entraña un riesgo elevado de sufrir episodios trombóticos, principalmente tromboembolia venosa (TEV) (trombosis venosa profunda [TVP] o embolia pulmonar [EP]), pero también trombosis arterial. Este riesgo es mayor en los pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos (UCI)5–7. En varios estudios unicéntricos realizados durante la primera ola de la pandemia se comunicaron incidencias muy altas de TEV en los pacientes hospitalizados por COVID-19. Diferentes metaanálisis confirmaron que los pacientes con COVID-19 corrían un alto riesgo de sufrir TEV, de entre 12 y 26%, aunque en todos se indicó heterogeneidad de los estudios y un elevado riesgo de sesgos5,8–10. La incidencia de EP en los pacientes con COVID-19 ha disminuido durante el curso de la pandemia, algo que se ha atribuido al efecto de la vacunación y a las nuevas cepas del virus11,12. Sin embargo, se desconoce el riesgo de recurrencia en los pacientes con TEV asociada a COVID-19 y solo se dispone de pequeños estudios prospectivos13.

Por otro lado, los episodios de TEV pueden considerarse provocados o no provocados en función de la presencia de factores de riesgo, que pueden clasificarse como factores de riesgo transitorios mayores (p. ej., cirugía reciente, inmovilización y otros), factores de riesgo transitorios de menores (p. ej., anticonceptivos) y factores de riesgo persistentes (p. ej., cáncer activo)14. La importancia de esta clasificación reside en ayudar a determinar la duración del tratamiento anticoagulante en la mayoría de los pacientes15.

Debido a la evolución temporal de la COVID-19, esta podría considerarse un factor de riesgo transitorio de TEV. El objetivo de este estudio consistió en comparar el riesgo de recurrencia de la TEV entre pacientes con TEV asociada a COVID-19 y a cirugía.

Se llevó a cabo un estudio observacional, prospectivo y unicéntrico en el que participaron pacientes consecutivos diagnosticados de TEV (EP, TVP de extremidades o ambas) en la unidad de enfermedad tromboembólica venosa de un hospital terciario entre enero de 2020 y mayo de 2022. Todos los pacientes otorgaron su consentimiento informado para participar en el estudio, que se realizó de conformidad con los requisitos del comité de ética local.

Se incluyó a pacientes mayores de 18 años que hubieran tenido un episodio de TEV asociado a COVID-19 o a cirugía reciente, otorgado su consentimiento informado y accedido a ser objeto de seguimiento. Entre los criterios de exclusión figuraron la incapacidad para llevar a cabo un seguimiento, la asociación de COVID-19 y cirugía y la negativa del paciente a participar en el estudio. El diagnóstico de EP se estableció mediante angio-TC pulmonar o gammagrafía de ventilación-perfusión, mientras que el de TVP se realizó mediante ecografía con compresión de las extremidades. La TEV asociada a COVID-19 se definió como un episodio de TEV precedido de una infección por COVID-19 (confirmada mediante reacción en cadena de la polimerasa [PCR]) en los 30 días previos. Este plazo fue elegido arbitrariamente por los investigadores porque aún no se ha normalizado la definición de TEV asociada a COVID-19. La TEV asociada a cirugía se definió como un episodio de TEV precedido de una intervención quirúrgica en los tres meses previos al diagnóstico, siguiendo las recomendaciones recogidas en directrices anteriores15. Todos los pacientes fueron objeto de seguimiento en la Unidad de enfermedad tromboembólica venosa durante un mínimo de 90 días o hasta su muerte, en caso de producirse antes. La recurrencia de la TEV se definió como un nuevo episodio sintomático de EP o TVP, diagnosticado mediante las pruebas de imagen descritas anteriormente. Se evaluaron las características iniciales, el cuadro clínico y los resultados clínicos. Se determinaron las incidencias de recurrencia de la TEV, hemorragias y muertes durante el seguimiento.

Las variables cualitativas se presentaron mediante distribuciones de frecuencias. Las variables cuantitativas se presentaron en forma de media y desviación estándar en caso de distribución normal o por medio de mediana y percentiles 25 (P25) y 75 (P75) o amplitud intercuartílica (AIC) en caso de distribución no normal. El análisis de las variables cualitativas se efectuó con las pruebas de la χ2 y de Mann-Whitney. Los episodios (recurrencia, hemorragia y muerte) se representaron gráficamente mediante el método de Kaplan-Meier con la prueba del orden logarítmico y se compararon con las pruebas de Breslow y Tarone-Ware. También se realizó un análisis multifactorial mediante una regresión de Cox, así como un análisis de riesgos competitivos mediante una regresión uni y multifactorial de Fine y Gray. El análisis estadístico se llevó a cabo con el programa SPSS, versión 25 (IBM Corp.). Para realizar el análisis de regresión de riesgos competitivos se utilizó el R Core Team (2021).

La base de datos constó de 1.178 pacientes con TEV durante el periodo del estudio. En el estudio se incluyó a un total de 344 pacientes: 111 con TEV asociada a cirugía y 233 con TEV asociada a COVID-19. Once pacientes quedaron excluidos por la presencia de ambos factores de riesgo.

En la tabla 1 se presentan las características iniciales. Entre los pacientes con TEV asociada a COVID-19 hubo una mayor frecuencia de varones (65,7 vs. 48,6%, p = 0,003) y de pacientes hospitalizados en el momento del diagnóstico (54,5 vs. 40%, p = 0,012). La insuficiencia cardiaca (12,6 vs. 4,7%, p = 0,008), el cáncer activo (29,7 vs. 135%, p = 0,001) y el tabaquismo (13,5 vs. 3,9%, p = 0,001) fueron más frecuentes en los pacientes con TEV asociada a cirugía, sin diferencias entre ambos grupos en el resto de los factores de riesgo cardiovascular.

En la tabla 1 se resumen las manifestaciones clínicas y el diagnóstico. Los pacientes con COVID-19 presentaron EP con más frecuencia (76,8 vs. 66,7%, p = 0,046), mientras que los del grupo de cirugía tuvieron más TVP (46,8 vs. 33,5%, p = 0,017). No hubo diferencias significativas en cuanto a localización de la EP ni hipocinesia del ventrículo derecho. Tampoco se apreciaron diferencias en las concentraciones de troponinas ni de NT-proBNP en el momento del diagnóstico. La mediana de la concentración de dímero D fue mayor en los pacientes con COVID-19 (2.979 vs. 1.947 ng/mL, p < 0,001).

En la tabla 2 se presentan el tratamiento y los resultados clínicos. No hubo diferencias en cuanto a la necesidad de fibrinólisis ni al tratamiento anticoagulante utilizado. La mediana de la duración de la anticoagulación fue de 105 días (AIC, 94-260) en los pacientes quirúrgicos y de 128 días (AIC, 89,5-262) en aquellos con COVID-19, sin diferencias significativas (p = 0,881). La mediana de la duración del seguimiento fue de 154 (AIC, 97-349) y 344 (AIC, 128-572) días en los grupos de cirugía y COVID-19, respectivamente, con diferencias significativas (p < 0,001).

En lo que respecta a los resultados clínicos al cabo de dos años de seguimiento, la recurrencia de la TEV fue de 3% en los pacientes con COVID-19 y de 5,4% en los quirúrgicos, sin diferencias significativas (p = 0,364). La mortalidad fue mayor entre los pacientes con COVID-19 (20,2 vs. 9,9%, p = 0,017). No se observaron diferencias en la incidencia de hemorragias de cualquier causa ni de hemorragias importantes.

Dado que hubo diferencias en el seguimiento, se calcularon razones de tasas de incidencia y se compararon en cuanto a las recurrencias. La tasa de incidencia de recurrencia de la TEV fue de 1,25 y 2,29 por 1.000 personas-meses en los pacientes con COVID-19 y quirúrgicos, respectivamente, sin diferencias significativas (p = 0,29). En el análisis de Kaplan-Meier a los dos años de seguimiento se constataron diferencias de mortalidad (p = 0,018), tal como se recoge en la figura 1. No se observaron diferencias entre ambos grupos en cuanto a recurrencias (p = 0,270) ni hemorragias importantes (p = 0,707) (figs. 2 y 3).

Figura 1.

Mortalidad a los 2 años (730 días). Método de Kaplan-Meier. Azul: COVID-19. Rojo: Cirugía. Valor de p (prueba del orden logarítmico) = 0,018.

(0,21MB).

Figura 2.

Recurrencias a los 2 años (730 días). Método de Kaplan-Meier. Azul: COVID-19. Rojo: Cirugía. Valor de p (prueba del orden logarítmico) = 0,270.

(0,21MB).

Figura 3.

Hemorragias importantes a los 2 años (730 días). Método de Kaplan-Meier. Azul: COVID-19. Rojo: Cirugía. Valor de p (prueba del orden logarítmico) = 0,707.

(0,22MB).

El análisis de regresión de Cox multifactorial de mortalidad, recurrencias y hemorragias importantes a los dos años de seguimiento reveló que la TEV asociada a COVID-19 conllevó un mayor riesgo de mortalidad (HR = 2,34; IC 95%, 1,19-4,58), pero no de recurrencia (HR = 0,52; IC 95%, 0,17-1,61) ni de hemorragia importante (HR = 1,10; IC 95%, 0,59-2,40), que la TEV asociada a cirugía. El análisis se ajustó respecto a edad, sexo, cáncer, tabaquismo, antecedentes personales de TEV y antecedentes familiares de TEV.

En lo que respecta al riesgo de recurrencia, se realizó un análisis de riesgos competitivos con la mortalidad. No se apreciaron diferencias en cuanto a recurrencias en el análisis unifactorial (SHR = 0,95; IC 95%, 0,42–2,13) ni en el multifactorial (SHR = 0,82; IC 95%, 0,40–2,05). El análisis multifactorial se ajustó respecto a edad, cáncer, diabetes, tabaquismo y EP.

La cirugía es un factor de riesgo mayor y conocido de TEV que se asocia a un riesgo bajo de recurrencia de la TEV15. En este estudio se observó que el riesgo de recurrencia de la TEV en pacientes con TEV asociada a cirugía y a COVID-19 fue bajo (3 y 5,4%, respectivamente), sin diferencias significativas entre ambos grupos. Las características iniciales de ambos grupos mostraron ciertas diferencias: Entre los pacientes con COVID-19 hubo varones e ingresos hospitalarios con más frecuencia, mientras que los pacientes quirúrgicos tuvieron más factores de riesgo de TEV concomitantes, como cáncer o tabaquismo. Estas diferencias son coherentes con las descritas en la bibliografía médica entre los pacientes con y sin COVID-196. Las proporciones de EP y concentración elevada de dímero D también fueron mayores en los pacientes con COVID-19; estos hallazgos se han relacionado con la aparición de disfunción endotelial y trombosis pulmonar en los pacientes con COVID-19 grave16–18. Además, la mortalidad fue mayor en los pacientes con COVID-19 que en los pacientes quirúrgicos. Estas diferencias aparecen únicamente al principio de la evolución de la enfermedad y están relacionadas probablemente con la propia infección. Sin embargo, en estudios anteriores se ha descrito una mayor mortalidad en los pacientes con TEV asociada a COVID-19 que en el resto de los pacientes con COVID-1919,20.

El riesgo de recurrencia de la TEV en pacientes con TEV asociada a COVID-19 solo se ha evaluado en unos pocos estudios. En un estudio reciente no se observaron recurrencias de TEV entre 48 pacientes durante 13 meses de seguimiento13. Nuestro grupo de estudio publicó su experiencia con 100 pacientes con TEV asociada a COVID-19 seguidos durante un mínimo 90 días, en los que no se produjeron recurrencias de la TEV21. En un estudio en el que participaron 77 pacientes con EP seguidos durante más de 90 días se observó una incidencia baja de recurrencia de la TEV (1,7%)22. En el presente estudio, la incidencia de recurrencia de la TEV en pacientes con TEV asociada a COVID-19 y a cirugía fue baja y no se apreciaron diferencias entre ambos grupos (3 vs. 5,4%, p = 0,364). Estos resultados fueron uniformes en el análisis multifactorial de la supervivencia realizado al cabo de dos años de seguimiento. Además, no se observaron diferencias en el riesgo de hemorragias, aunque en estudios anteriores se ha comunicado un elevado riesgo de hemorragias en los pacientes con COVID-19 que reciben anticoagulantes23,24. Merece la pena señalar que la mayoría de los episodios de recurrencia de la TEV se produjeron después de interrumpir la anticoagulación. Que nosotros sepamos, este estudio es el más extenso en el que se ha evaluado el riesgo de recurrencia de la TEV en pacientes con COVID-19. Se necesitan más estudios que confirmen esta baja tasa de recurrencias y determinen si la COVID-19 podría considerarse un factor de riesgo transitorio mayor.

El presente estudio tiene ciertas limitaciones. En primer lugar, al tratarse de un estudio unicéntrico, es posible que nuestros resultados no puedan extrapolarse a otros contextos. En segundo lugar, hubo ciertas diferencias entre ambos grupos en cuanto a características iniciales y seguimiento. En tercer lugar, en el análisis no se incluyó la gravedad de la infección por COVID-19 ni el tipo de cirugía.

El riesgo de recurrencia fue bajo en los pacientes con TEV asociada a COVID-19 y a cirugía, sin diferencias entre ambos grupos. Se necesitan más estudios que confirmen esta baja tasa de recurrencias y determinen si la COVID-19 podría considerarse un factor de riesgo transitorio mayor de TEV.

Esta investigación no ha recibido fondos específicos de entidades de financiación pertenecientes al sector público, comerciales ni sin ánimo de lucro.

Los autores declaran carecer de conflicto de intereses.