Introducción

La diabetes mellitus tipo 2 (DM2) representa hoy día un problema sociosanitario de enorme magnitud por su alta prevalencia y morbimortalidad asociada. Su tratamiento farmacológico no debe desplazar al régimen de vida, sino que fracasado éste, debe complementarlo. Este tratamiento debe iniciarse lo antes posible, pero siguiendo las pautas dictadas por los organismos oficiales. Por otra parte, la DM2 suele estar enmarcada dentro de un síndrome metabólico con insulinresistencia, y éste a su vez enmarcado en un concepto aún más amplio, el de «riesgo cardiometabólico». Esto último justifica que el tratamiento antidiabético deba formar parte de un plan terapéutico integral o global de todos estos factores tal como se demostró en el Steno2 1.

Desde un punto de vista práctico debemos preguntarnos por qué, cuándo y cómo tratar a un sujeto diabético tipo 2. En primer lugar, debemos reducir la HbA1c (DCCT-estandarizada o DCCT-based assay)* porque diferentes estudios (Steno2, UKPDS) 1,2 han demostrado que la mejora del control metabólico previene las complicaciones crónicas. En este sentido, debe buscarse como objetivo de control metabólico una HbA1c < 6,5% según los objetivos de la International Diabetes Federation (IDF) 2005 3. En los Estándares de la American Diabetes Association (ADA) sobre el cuidado diabético, publicados recientemente (enero 2007) 4, la HbA1c objetivo debe ser individualizada de forma que sea < 7% para la población general diabética, un control más estricto (< 6%) en pacientes individualizados, y un control menos estricto que el 7%, sin precisar cifra, para sujetos con expectativas limitadas de vida, ancianos o presencia de comorbilidades.

En el enfermo ambulante, al que haremos referencia de forma preferente en la presente revisión, el tratamiento farmacológico puede iniciarse al tiempo del diagnóstico si hay pérdida significativa de peso o enfermedad intercurrente, o después de 3 meses en el resto, una vez fracase el régimen de vida. Si la reducción de la HbA1c es > 1 punto, debe mantenerse otros 3 meses aunque la HbA1c no esté dentro de los objetivos de control, salvo que la situación clínica aconseje lo contrario. En cuanto al tipo de terapia farmacológica de la DM2, está cambiando de forma vertiginosa en los últimos años, pero sólo recogemos en la tabla 1 aquellos grupos farmacológicos comercializados en nuestro país. Las expectativas de cambio serán aún mayores en los próximos años.

Insulinas y análogos

Hoy día, además de la molécula íntegra de insulina humana, disponemos de análogos de insulina (INS) (tabla 2) o insulinas modificadas, que por ser la novedad dentro de este grupo, haremos especial referencia a ellas en este artículo.

Estrategia terapéutica según los organismos oficiales

Aunque existen diferentes estrategias terapéuticas, expondremos a continuación por su actualidad las propuestas por la IDF en 2005 3 y la ADA, publicada en agosto de 2006 y ratificadas en enero de 2007 4 dentro de los Estándares anuales del cuidado diabético. En ambas se resalta el importante papel de la terapia combinada o terapia combo (de la expresión anglosajona combo therapy) tanto de 2 o más antidiabéticos orales (ADO) como de ADO con INS.

En el esquema terapéutico de la IDF-2005 3 se recomienda iniciar el tratamiento con ADO cuando las intervenciones en el modo de vida por sí solas no consigan mantener el control de la glucemia en los valores deseados (Gpre < 110 mg/dl y < 145 mg/dl 2 horas postpandriales las comidas). En la guía se recomienda determinar la respuesta a los 2-6 meses cada vez que se cambia de dosis de un ADO. Diferencia entre obesos (metformina [MET]) y no obesos (sulfonilurea [SU]), tal como se hace en el Steno2 1 y en el algoritmo terapéutico de la Sociedad Española de Diabetes (SED) de 2006 5. Si no se tolera la MET, la IDF aconseja sustituir por SU. Las glinidas pueden ser útiles como alternativa a las SU en las personas que conservan la funcionalidad de la célula β y no guardan horarios fijos de comida. Propone utilizar una glitazona (GT) como fármaco de segundo paso, tras la MET o la SU. Contempla la asociación previa de MET y SU como una opción, pero no como un requisito para la introducción de la GT, que puede combinarse con MET, SU o ambos. Deja a los inhibidores de la glucosidasa como última opción terapéutica. La guía de la IDF 3 recomienda iniciar el tratamiento con INS cuando el tratamiento con ADO y las intervenciones sobre el régimen de vida no consigan mantener el control de la glucemia y la HbA1c en los valores deseados. La INS debería iniciarse cuando la HbA1c sea ≥ 7,5% con las dosis máximas de fármacos orales. De la lectura de la guía se desprende que este paso, salvo excepciones, no debe hacerse antes de los 6 meses. Asimismo, recomienda usar cuando se indica la insulinoterapia en combinación con ADO, una insulina basal una vez al día, considerando como tal a las insulinas de acción prolongada (detemir, glargina) y sorprendentemente también a la NPH. Considera el empleo de INS premezclada o premix dos veces al día o el empleo de la pauta bolo-basal (multidosis) si el control de la glucemia es subóptimo con la pauta previa.

En el esquema terapéutico propuesto por Nathan et al 6, de la ADA (fig. 1), publicado en agosto de 2006 y ratificado en enero de 2007, se establece un punto de corte de la HbA1c en el 7% para las decisiones terapéuticas y no especifica cómo actuar para los casos individualizados en los que se persigue una HbA1c < 6%. Se recomienda el uso de MET como terapia inicial, en ausencia de contraindicaciones, siendo titulada hasta la máxima dosis tolerada en 1-2 meses. En contra de lo que se pensaba, la HbA1c no mide el control de 3-4 meses sino de 4-8 semanas, y se pueden observar ya cambios incluso a los 15 días de modificado el tratamiento 7. Hasta ahora la MET era la base del tratamiento del sujeto obeso (UKPDS, Steno2) 2,3, pero según la ADA también debe ser la primera opción en el no-obeso. Si persiste HbA1c ≥ 7% a los 2-3 meses, debería añadirse un segundo fármaco para el cual no hay consenso (insulina, SU o GT). Como insulinoterapia aconseja una basal, metiendo en el mismo bloque la de acción intermedia (neutral protamine hagedorn- NPH-) y las de acción prolongada (detemir, glargina). La dosis de comienzo de INS basal en terapia combinada sería la de 0,2 UI/kg en administración una vez al día. Según la guía, debe incrementarse la dosis de INS 2 UI cada 3 días hasta conseguir una glucemia basal (GB) de 70-130 mg/dl. Si la GB es > 180, los incrementos pueden hacerse de 4 en 4 UI. Si aparece una hipoglucemia o la GB < 70, se reduce la dosis en 4 UI o en un 10% si la dosis es > 60 UI. La ubicación de la MET como primer escalón y la terapia combinada de ésta con la INS (insulinización precoz) como alternativas a la SU y la GT son las principales novedades de las directrices de la ADA-2006/2007 4.

Fig. 1. Esquema terapéutico de la diabetes mellitus tipo 2 según Estándares de la ADA 2007. *Revisar HbA1c cada 3 meses hasta que se consiga el objetivo y entonces cada 6 meses. ** Aunque se puede usar triterapia, es preferible el inicio e intensificación de la insulinoterapia. INS: insulina; MET: metformina; SU: sulfonilurea. Adaptada de Nathan et al, 2006.

En el tercer escalón, si hemos optado por la terapia combinada de dos ADO y persiste la HbA1c > 7% a los 3 meses, debería iniciarse entonces la INS, si bien para pacientes con valores < 8% podría considerarse como alternativa un tercer ADO (triterapia). En este mismo escalón, cuando se ha optado por INS + MET en el paso previo, si la HbA1c es > 7%, debería intensificarse la insulinoterapia. Llama la atención la no inclusión en las guías de los inhibidores de la alfa-glucosidasa y de las glinidas.

El lugar de los análogos de insulina

Los análogos de INS o INS modificadas son INS «a la carta» que están desplazando a las INS humanas clásicas de molécula íntegra. Sus perfiles de actividad, ultrarrápida, intermedia y prolongada, se ajustan mejor a las necesidades del paciente.

La insulinoterapia actual de la DM2 está indicada en las siguientes situaciones:

1. Los ADO mejoran el control pero no se alcanzan los objetivos.

2. Los ADO no mejoran el control. En estos casos habría una respuesta «inadecuada» o «inadecuación» del tratamiento oral, del término inglés inadecuation, acuñado por Lebovitz en 1999 8 en referencia a las SU.

3. Los ADO están contraindicados: hepatopatía crónica severa, insuficiencia renal avanzada, gestación.

4. Otras situaciones: a) al tiempo del diagnóstico, si coincide con enfermedad intercurrente o el sujeto está muy sintomático (especialmente si ha perdido mucho peso); b) enfermedad intercurrente sintomática durante el seguimiento, siempre y cuando se acompañe de una descompensación hiperglucémica importante; c) preparación a la cirugía, y d) manejo de las complicaciones metabólicas agudas.

En el primer caso la INS puede combinarse con ADO, como paso intermedio a la INS en monoterapia. En los casos 2 (inadecuación) y 3 (contraindicación) la insulinoterapia se emplea en monoterapia. En el caso 4, una mayoría de estos enfermos, una vez ajustada la glucemia, se pasa a un régimen de terapia combinada de INS con ADO o de forma directa a una monoterapia con ADO. Este paso inverso desde la INS en monoterapia hacia otras formas de terapia antidiabética es de uso habitual pero no está incluido en las nuevas guías.

Antes de acudir a la INS suele agotarse al menos una biterapia (SU + MET), pero en muchas unidades se recurre a la triterapia SU + MET + GT o SU + MET + inhibidor de la α-glucosidasa (IAG), con más adeptos a favor de la primera 9, ya que la combinación de MET con IAG puede ser mal tolerada desde el punto de vista digestivo. Esta triterapia es muy usada por los diabetólogos prácticos pero no se recogen con entusiasmo por las guías. Las glinidas pueden sustituir a las SU tanto en la biterapia como en la triterapia, aunque existe menos experiencia con esta combinación.

Los análogos de insulina en terapia combinada

Todos los ADO pueden combinarse desde el punto de vista fisiopatológico, pero la legislación farmacéutica en España es muy restrictiva y sólo permite la combinación de SU, glinidas (repaglinida), MET e IAG. Este último grupo es muy poco usado en este contexto. Cuando se comienza la INS, y ciñéndonos a la situación previa más frecuente, la de un sujeto en tratamiento con SU + MET, tanto la IDF 3 como la ADA 4 mantienen ambos fármacos a las dosis máximas toleradas, pero existen alternativas a este procedimiento como la del Steno2 1 y la de la SED-2006 5.

En cuanto al tipo y dosis de análogo usado en la combinación, se recomiendan hoy día los análogos de acción prolongada, comenzando por una dosis baja, de 10-14 UI (0,2 UI/kg) para el caso de la glargina, por debajo de la dosis recomendable cuando la INS se pauta en monoterapia (0,3 UI/kg). Ésta puede administrarse a cualquier hora del día, pero según una mayoría de expertos es mejor por la mañana, a la hora del desayuno, con objeto de reducir la hipoglucemia nocturna 10. En cuanto a la detemir, la dosis de inicio no está bien establecida, oscilando entre 0,2 y 0,3 UI/kg. Al ser su acción más corta, su administración se recomienda por la noche, al acostarse, tal como se venía haciendo con la NPH. Para el ajuste recomendamos los algoritmos de Riddle y Rosenstock 11 para la glargina y de Hermansen et al 12 para la detemir. La glargina tiene como ventaja frente a la detemir la de cubrir las 24 horas, pero tiene como desventaja la de ganar peso 13. Esta desventaja se pierde cuando la detemir hay que administrarla en dos dosis.

Los análogos de INS en monoterapia admiten diferentes modalidades, pero su análisis excedería las pretensiones de este artículo, recomendando para su aplicación las guías de la SED-2006.

Con las nuevas insulinas el control metabólico del paciente con DM2 es algo más fácil, pero no debemos olvidar que lo más importante para conseguir los objetivos no es el tipo de INS, sino el cumplimiento de las medidas generales por parte del enfermo, el buen hacer del educador y el interés, la pericia y la constancia del médico.

Correspondencia: J. Sabán Ruiz.

Servicio de Medicina Interna.

Hospital Ramón y Cajal.

Carretera de Colmenar, km 9,1.

28034 Madrid. España.

Correo electrónico: jsaban.hrc@salud.madrid.org

Aceptado para su publicación el 9 de febrero de 2007.