Impacto pronóstico de las betalactamasas de espectro extendido

Cercenado, E.

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Las bacterias productoras de BLEE son una causa importante tanto de infecciones comunitarias como de infecciones relacionadas con la atención sanitaria y presentan una diseminación mundial, aunque su incidencia varía en los diferentes lugares del mundo. En España, según los datos de un estudio multicéntrico realizado en 2006 en 44 hospitales, el porcentaje de producción de BLEE entre las cepas de E. coli fue del 4,04% (rango del 0,4 al 20,3%). Esta cifra fue 8 veces superior a la encontrada en un estudio previo realizado en 2000 (0,5%). Si bien el aumento se debió principalmente a cepas aisladas de pacientes no hospitalizados y en su mayoría de origen urinario, en el estudio se destaca que la adquisición se consideró comunitaria en el 32%, relacionada con los cuidados sanitarios en el 37% y nosocomial en el 29%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. En Europa, en el informe del European Antimicrobial Resistance Surveillance System (EARSS) (<a href="http://www.rivm.nl/earss">www.rivm.nl/earss</a>) que analiza cepas de origen invasivo, se observó un aumento significativo en la resistencia a cefalosporinas de tercera generación debido al aumento de las BLEE (del 2,8% en 2006 al 4,3% en 2007), tendencia que continuó en 2008. En el caso de K. pneumoniae, los datos del mismo estudio multicéntrico realizado en 2006, antes mencionado, muestran también un aumento 2 veces superior de cepas productoras de BLEE (5,04%, con un rango del 0 a 30%), respecto al estudio del año 2000 (2,7%). En este caso, la adquisición se consideró comunitaria en el 10%, relacionada con los cuidados sanitarios en el 18% y nosocomial en el 68%, con predominio de la adquisición en las unidades de cuidados intensivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005">1</a>. En Europa, los datos del EARSS de 2008 indican un 8,6% de cepas bacteriémicas de K. pneumoniae productoras de BLEE. Todos estos datos demuestran que la incidencia de las BLEE parece estar en un imparable aumento.Las infecciones producidas por microorganismos productores de BLEE plantean importantes retos terapéuticos. El hecho de que las bacterias productoras de BLEE sean resistentes a todas las penicilinas y cefalosporinas, incluidas las de tercera y cuarta generación, hace que las infecciones nosocomiales causadas por estos microorganismos tengan limitadas las opciones terapéuticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010">2</a>. Además, las infecciones por bacterias productoras de BLEE pueden ocasionar una mayor mortalidad, aumentar la duración del tiempo de hospitalización e incrementar los costes hospitalarios en comparación con las infecciones causadas por bacterias no productoras de BLEE de las mismas especies<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015">3,4</a>. 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Cuando se realiza un análisis de la literatura científica para determinar si los pacientes infectados por cepas productoras de BLEE tienen un peor pronóstico que los infectados por cepas no productoras de BLEE, los datos que se encuentran son divergentes. Mientras que algunos estudios demuestran una ausencia de asociación significativa entre la producción de BLEE y el fracaso terapéutico o la mortalidad cruda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7–9</a>, en otros se observa que los pacientes con infecciones producidas por microorganismos productores de BLEE tienden a tener un peor pronóstico y presentan una media de estancia hospitalaria postinfección superior que pacientes comparables con infecciones causadas por patógenos que no producen BLEE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020">4,10–12</a>. Sin embargo, la mayor mortalidad demostrada en algunos estudios no está relacionada con la producción de BLEE, sino con el hecho de que el tratamiento empírico es más frecuentemente inadecuado en los pacientes con infecciones por bacterias productoras de BLEE, lo que en consecuencia aumenta el riesgo de fracaso terapéutico o muerte. Por tanto, parece evidente que la evolución de los pacientes con infecciones por cepas productoras de BLEE mejora si se administra un tratamiento empírico adecuado y precoz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7,12,13</a>. Actualmente, las carbapenemas, incluido el ertapenem, son los agentes más recomendables frente a microorganismos productores de BLEE. Otra posible justificación de las discrepancias encontradas en los diferentes estudios podría atribuirse al pequeño tamaño muestral, que no compensa una variable de confusión tan importante como es la mayor comorbilidad de los pacientes con infecciones por cepas productoras de BLEE. De hecho, en estudios en los que la mayoría de los pacientes incluidos no presentan enfermedades crónicas o tienen enfermedades crónicas no fatales, la mortalidad es inferior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a>. Estos datos sustentan el hecho de que la comorbilidad de los pacientes parece ser un factor pronóstico mucho más importante que la producción de la BLEE.En este número de Revista Clínica Española se presentan dos artículos relacionados con estos aspectos. El estudio realizado por Fernández et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a> analiza las variables asociadas a la mortalidad en una serie de pacientes con bacteriemia por enterobacterias productoras de BLEE e identifica como factores de riesgo de mortalidad el ingreso en la UCI y una puntuación de gravedad elevada. 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Por el contrario, los pacientes con bacteriemia de foco urinario por cepas productoras de BLEE presentan en este estudio una menor mortalidad, debido probablemente a que están menos graves, independientemente también de que el tratamiento sea adecuado o inadecuado.En el trabajo de Del Arco et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a> se presenta un caso de endocarditis por K. pneumoniae productora de BLEE y revisa la literatura al respecto. A diferencia del estudio anterior, en este caso el tratamiento precoz y adecuado con carbapenemas sí que resultó eficaz, produciéndose la curación del paciente sin necesidad de recambio valvular. La endocarditis por K. pneumoniae productora de BLEE es excepcional, de hecho, los autores solamente encuentran dos casos más en la literatura. No obstante, se debe tener presente que el aumento actual en la incidencia de infecciones causadas por bacterias productoras de BLEE podría derivar también en el futuro en un aumento de la incidencia de endocarditis producidas por estos microorganismos.La rápida diseminación de bacterias productoras de BLEE en todo el mundo y la dificultad para su control, parecen indicar que su frecuencia seguirá aumentando. La implementación de las medidas de control de la infección, junto con la implantación de programas de uso adecuado de antimicrobianos, tendrá un papel muy importante para limitar la diseminación de estos microorganismos. Por otra parte, dadas las discrepancias existentes en los diferentes estudios en cuanto al impacto del tratamiento empírico adecuado y precoz sobre la mortalidad, se deberían realizar estudios con un tamaño muestral adecuado y dirigidos a analizar estos aspectos. 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    "textoCompleto" => "<span class="elsevierStyleSections"><p id="par0005" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las betalactamasas de espectro extendido &#40;BLEE&#41; son enzimas producidas por bacilos gramnegativos que inactivan los antibi&#243;ticos oximino-betalact&#225;micos &#40;cefalosporinas y aztreonam&#41; pero no las cefamicinas &#40;cefoxitina&#41; ni las carbapenemas&#46; El &#225;cido clavul&#225;nico&#44; es un inhibidor de betalactamasas capaz de bloquear este mecanismo de resistencia&#46; Muchas especies de bacilos gramnegativos pueden producir BLEE&#59; sin embargo&#44; las especies que con mayor frecuencia las producen son <span class="elsevierStyleItalic">Escherichia coli</span> y <span class="elsevierStyleItalic">Klebsiella pneumoniae</span>&#46; Las bacterias productoras de BLEE son una causa importante tanto de infecciones comunitarias como de infecciones relacionadas con la atenci&#243;n sanitaria y presentan una diseminaci&#243;n mundial&#44; aunque su incidencia var&#237;a en los diferentes lugares del mundo&#46; En Espa&#241;a&#44; seg&#250;n los datos de un estudio multic&#233;ntrico realizado en 2006 en 44 hospitales&#44; el porcentaje de producci&#243;n de BLEE entre las cepas de <span class="elsevierStyleItalic">E&#46; coli</span> fue del 4&#44;04&#37; &#40;rango del 0&#44;4 al 20&#44;3&#37;&#41;&#46; Esta cifra fue 8 veces superior a la encontrada en un estudio previo realizado en 2000 &#40;0&#44;5&#37;&#41;&#46; Si bien el aumento se debi&#243; principalmente a cepas aisladas de pacientes no hospitalizados y en su mayor&#237;a de origen urinario&#44; en el estudio se destaca que la adquisici&#243;n se consider&#243; comunitaria en el 32&#37;&#44; relacionada con los cuidados sanitarios en el 37&#37; y nosocomial en el 29&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En Europa&#44; en el informe del European Antimicrobial Resistance Surveillance System &#40;EARSS&#41; &#40;<a href="http://www.rivm.nl/earss">www&#46;rivm&#46;nl&#47;earss</a>&#41; que analiza cepas de origen invasivo&#44; se observ&#243; un aumento significativo en la resistencia a cefalosporinas de tercera generaci&#243;n debido al aumento de las BLEE &#40;del 2&#44;8&#37; en 2006 al 4&#44;3&#37; en 2007&#41;&#44; tendencia que continu&#243; en 2008&#46; En el caso de <span class="elsevierStyleItalic">K&#46; pneumoniae</span>&#44; los datos del mismo estudio multic&#233;ntrico realizado en 2006&#44; antes mencionado&#44; muestran tambi&#233;n un aumento 2 veces superior de cepas productoras de BLEE &#40;5&#44;04&#37;&#44; con un rango del 0 a 30&#37;&#41;&#44; respecto al estudio del a&#241;o 2000 &#40;2&#44;7&#37;&#41;&#46; En este caso&#44; la adquisici&#243;n se consider&#243; comunitaria en el 10&#37;&#44; relacionada con los cuidados sanitarios en el 18&#37; y nosocomial en el 68&#37;&#44; con predominio de la adquisici&#243;n en las unidades de cuidados intensivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; En Europa&#44; los datos del EARSS de 2008 indican un 8&#44;6&#37; de cepas bacteri&#233;micas de <span class="elsevierStyleItalic">K&#46; pneumoniae</span> productoras de BLEE&#46; Todos estos datos demuestran que la incidencia de las BLEE parece estar en un imparable aumento&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las infecciones producidas por microorganismos productores de BLEE plantean importantes retos terap&#233;uticos&#46; El hecho de que las bacterias productoras de BLEE sean resistentes a todas las penicilinas y cefalosporinas&#44; incluidas las de tercera y cuarta generaci&#243;n&#44; hace que las infecciones nosocomiales causadas por estos microorganismos tengan limitadas las opciones terap&#233;uticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; las infecciones por bacterias productoras de BLEE pueden ocasionar una mayor mortalidad&#44; aumentar la duraci&#243;n del tiempo de hospitalizaci&#243;n e incrementar los costes hospitalarios en comparaci&#243;n con las infecciones causadas por bacterias no productoras de BLEE de las mismas especies<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46; A pesar de ello&#44; no est&#225; claro el significado cl&#237;nico de las infecciones causadas por bacterias productoras de BLEE&#44; debido principalmente a que se han realizado pocos estudios prospectivos dise&#241;ados espec&#237;ficamente para evaluar el pron&#243;stico de estas infecciones con un n&#250;mero significativo de pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Es conocido que los pacientes infectados por cepas productoras de BLEE tienen generalmente mayor comorbilidad&#44; est&#225;n con mayor frecuencia hospitalizados&#44; principalmente en unidades de cuidados intensivos&#44; han recibido m&#225;s antimicrobianos y han requerido mayores cuidados sanitarios que los pacientes infectados por cepas no productoras de BLEE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46; Cuando se realiza un an&#225;lisis de la literatura cient&#237;fica para determinar si los pacientes infectados por cepas productoras de BLEE tienen un peor pron&#243;stico que los infectados por cepas no productoras de BLEE&#44; los datos que se encuentran son divergentes&#46; Mientras que algunos estudios demuestran una ausencia de asociaci&#243;n significativa entre la producci&#243;n de BLEE y el fracaso terap&#233;utico o la mortalidad cruda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#8211;9</span></a>&#44; en otros se observa que los pacientes con infecciones producidas por microorganismos productores de BLEE tienden a tener un peor pron&#243;stico y presentan una media de estancia hospitalaria postinfecci&#243;n superior que pacientes comparables con infecciones causadas por pat&#243;genos que no producen BLEE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0020"><span class="elsevierStyleSup">4&#44;10&#8211;12</span></a>&#46; Sin embargo&#44; la mayor mortalidad demostrada en algunos estudios no est&#225; relacionada con la producci&#243;n de BLEE&#44; sino con el hecho de que el tratamiento emp&#237;rico es m&#225;s frecuentemente inadecuado en los pacientes con infecciones por bacterias productoras de BLEE&#44; lo que en consecuencia aumenta el riesgo de fracaso terap&#233;utico o muerte&#46; Por tanto&#44; parece evidente que la evoluci&#243;n de los pacientes con infecciones por cepas productoras de BLEE mejora si se administra un tratamiento emp&#237;rico adecuado y precoz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;12&#44;13</span></a>&#46; Actualmente&#44; las carbapenemas&#44; incluido el ertapenem&#44; son los agentes m&#225;s recomendables frente a microorganismos productores de BLEE&#46; Otra posible justificaci&#243;n de las discrepancias encontradas en los diferentes estudios podr&#237;a atribuirse al peque&#241;o tama&#241;o muestral&#44; que no compensa una variable de confusi&#243;n tan importante como es la mayor comorbilidad de los pacientes con infecciones por cepas productoras de BLEE&#46; De hecho&#44; en estudios en los que la mayor&#237;a de los pacientes incluidos no presentan enfermedades cr&#243;nicas o tienen enfermedades cr&#243;nicas no fatales&#44; la mortalidad es inferior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Estos datos sustentan el hecho de que la comorbilidad de los pacientes parece ser un factor pron&#243;stico mucho m&#225;s importante que la producci&#243;n de la BLEE&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este n&#250;mero de Revista Cl&#237;nica Espa&#241;ola se presentan dos art&#237;culos relacionados con estos aspectos&#46; El estudio realizado por Fern&#225;ndez et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> analiza las variables asociadas a la mortalidad en una serie de pacientes con bacteriemia por enterobacterias productoras de BLEE e identifica como factores de riesgo de mortalidad el ingreso en la UCI y una puntuaci&#243;n de gravedad elevada&#46; Los autores indican que los pacientes con estos factores deber&#237;an ser candidatos a recibir tratamiento emp&#237;rico precoz al presentar un mayor riesgo de mortalidad que&#44; por otra parte&#44; es muy elevada en este estudio&#46; Sin embargo&#44; no encuentran una asociaci&#243;n entre tratamiento precoz adecuado y menor mortalidad&#44; lo que podr&#237;a deberse al peque&#241;o tama&#241;o muestral del estudio y a la gravedad basal de los pacientes en los que el tratamiento antimicrobiano poco puede aportar&#44; independientemente de que las cepas sean o no productoras de BLEE&#46; De hecho&#44; se incluyen muchos pacientes con neutropenia grave&#46; Es conocido que entre los factores de mal pron&#243;stico asociados a mayor mortalidad en los pacientes con bacteriemia por cepas productoras de BLEE est&#225;n la neutropenia y una puntuaci&#243;n en la escala APACHE II elevada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;8</span></a>&#46; Por el contrario&#44; los pacientes con bacteriemia de foco urinario por cepas productoras de BLEE presentan en este estudio una menor mortalidad&#44; debido probablemente a que est&#225;n menos graves&#44; independientemente tambi&#233;n de que el tratamiento sea adecuado o inadecuado&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el trabajo de Del Arco et al<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> se presenta un caso de endocarditis por <span class="elsevierStyleItalic">K&#46; pneumoniae</span> productora de BLEE y revisa la literatura al respecto&#46; A diferencia del estudio anterior&#44; en este caso el tratamiento precoz y adecuado con carbapenemas s&#237; que result&#243; eficaz&#44; produci&#233;ndose la curaci&#243;n del paciente sin necesidad de recambio valvular&#46; La endocarditis por <span class="elsevierStyleItalic">K&#46; pneumoniae</span> productora de BLEE es excepcional&#44; de hecho&#44; los autores solamente encuentran dos casos m&#225;s en la literatura&#46; No obstante&#44; se debe tener presente que el aumento actual en la incidencia de infecciones causadas por bacterias productoras de BLEE podr&#237;a derivar tambi&#233;n en el futuro en un aumento de la incidencia de endocarditis producidas por estos microorganismos&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La r&#225;pida diseminaci&#243;n de bacterias productoras de BLEE en todo el mundo y la dificultad para su control&#44; parecen indicar que su frecuencia seguir&#225; aumentando&#46; La implementaci&#243;n de las medidas de control de la infecci&#243;n&#44; junto con la implantaci&#243;n de programas de uso adecuado de antimicrobianos&#44; tendr&#225; un papel muy importante para limitar la diseminaci&#243;n de estos microorganismos&#46; Por otra parte&#44; dadas las discrepancias existentes en los diferentes estudios en cuanto al impacto del tratamiento emp&#237;rico adecuado y precoz sobre la mortalidad&#44; se deber&#237;an realizar estudios con un tama&#241;o muestral adecuado y dirigidos a analizar estos aspectos&#46; Mientras tanto&#44; ante la sospecha de infecci&#243;n por una bacteria productora de BLEE se deber&#237;an utilizar emp&#237;ricamente carbapenemas cuando existan factores de riesgo como los indicados en estos estudios y en aquellos pacientes que se presenten con sepsis grave o shock s&#233;ptico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;13</span></a>&#46;</p></span>"
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