La COVID-19 muestra diferentes fases clínicas y fisiopatológicas a lo largo del tiempo. El efecto de los días transcurridos desde el comienzo de los síntomas (DTCS) hasta la hospitalización sobre los factores pronósticos de la COVID-19 sigue siendo incierto. Analizamos el impacto en la mortalidad de los DTCS hasta la hospitalización y cómo se comportan otros factores pronósticos independientes al tener en cuenta dicho tiempo transcurrido.
MétodosEn este estudio de cohortes nacional retrospectivo se incluyó a pacientes con COVID-19 confirmada entre el 20 de febrero y el 6 de mayo de 2020. Los datos se recopilaron en un registro normalizado de captura de datos en línea. Se realizó una regresión de Cox uni y multifactorial en la cohorte general y el modelo multifactorial final se sometió a un análisis de sensibilidad en un grupo de presentación precoz (PP) < 5 DTCS y otro de presentación tardía (PT) ≥ 5 DTCS).
ResultadosEn el análisis se incluyó a 7.915 pacientes con COVID-19, 2.324 en el grupo de PP y 5.591 en el de PT. Los DTCS hasta la hospitalización fueron un factor pronóstico independiente de mortalidad intrahospitalaria en el modelo de regresión de Cox multifactorial junto con otras nueve variables. Cada incremento en un DTCS supuso una reducción del riesgo de mortalidad del 4,3% (RRI = 0,957; IC 95%, 0,93-0,98). En cuanto a las variaciones de otros factores predictivos de la mortalidad en el análisis de sensibilidad, únicamente el índice de comorbilidad de Charlson siguió siendo significativo en el grupo de PP, mientras que únicamente el dímero D lo siguió siendo en el grupo de PT.
ConclusionesAl atender a pacientes con COVID-19 hay que tener en cuenta los DTCS hasta la hospitalización porque la necesidad de hospitalización precoz confiere un mayor riesgo de mortalidad. Los diferentes factores pronósticos varían con el tiempo y deberían estudiarse dentro de un marco temporal fijo de la enfermedad.
COVID-19 shows different clinical and pathophysiological stages over time. Theeffect of days elapsed from the onset of symptoms (DEOS) to hospitalization on COVID-19prognostic factors remains uncertain. We analyzed the impact on mortality of DEOS to hospital-ization and how other independent prognostic factors perform when taking this time elapsedinto account.
MethodsThis retrospective, nationwide cohort study, included patients with confirmed COVID-19 from February 20th and May 6th, 2020. The data was collected in a standardized online datacapture registry. Univariate and multivariate COX-regression were performed in the generalcohort and the final multivariate model was subjected to a sensitivity analysis in an earlypresenting (EP; <5 DEOS) and late presenting (LP; ≥5 DEOS) group.
Results7915 COVID-19 patients were included in the analysis, 2324 in the EP and 5591 in theLP group. DEOS to hospitalization was an independent prognostic factor of in-hospital mortalityin the multivariate Cox regression model along with other 9 variables. Each DEOS incrementaccounted for a 4.3% mortality risk reduction (HR 0.957; 95% CI 0.93---0.98). Regarding variationsin other mortality predictors in the sensitivity analysis, the Charlson Comorbidity Index onlyremained significant in the EP group while D-dimer only remained significant in the LP group.
ConclusionWhen caring for COVID-19 patients, DEOS to hospitalization should be consideredas their need for early hospitalization confers a higher risk of mortality. Different prognosticfactors vary over time and should be studied within a fixed timeframe of the disease.
La pandemia de COVID-19 se extendió por todo el mundo a una velocidad sin precedentes tras comunicarse los primeros casos de enfermedad relacionada con el SARS-CoV-2 en Wuhan (China) en diciembre de 2019. España se ha visto gravemente afectada por la pandemia, con 12.549.053 casos de COVID-19, lo que la convierte en el cuarto país más afectado de Europa1. Al principio de la epidemia, Siddiqi y Mehra propusieron un proceso fisiopatológico secuencial para la COVID-192. Una fase viral inicial con neumonía desencadenada por lesiones de las vías respiratorias superiores y pulmonares3,4 va seguida posteriormente, en algunos pacientes, de una respuesta inmunitaria insuficiente debida a hiperinflamación e inmunodepresión de grados variables de intensidad5. De hecho, como base del síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA) observado en la COVID-19 grave se ha propuesto una activación macrofágica y una «tormenta citocínica»6,7. También se ha comprobado que otros mecanismos de lesión pulmonar, como endotelitis y trombosis microvascular, son hallazgos relevantes en la autopsia, los cuales podrían evolucionar durante la hospitalización8.
Se han identificado varias características clínicas, analíticas y radiológicas como factores de riesgo independientes de la enfermedad crítica o la muerte9,10. También se ha observado una relación temporal entre los días transcurridos desde el comienzo de los síntomas (DTCS) y episodios clínicos relevantes, como SDRA e ingreso en la unidad de cuidados intensivos11,12. A pesar de estas observaciones, en estudios multicéntricos anteriores con cohortes amplias de pacientes no se ha abordado la relación entre DTCS hasta el ingreso hospitalario y mortalidad por COVID-19 y no se ha incluido en los modelos pronósticos para adaptarlos en el contexto de un marco temporal13,14.
Los DTCS representan una variable subjetiva del paciente, pero que se determina fácilmente para identificar distintos subgrupos de pacientes en diferentes fases de la enfermedad. En estudios previos no se ha subrayado suficientemente la relevancia del número de DTCS hasta el ingreso hospitalario en relación con otros factores pronósticos de la enfermedad. El objetivo principal de nuestro estudio consistía en investigar el impacto de los DTCS hasta la hospitalización en la mortalidad intrahospitalaria relacionada con la COVID-19 y cómo se comportan factores pronósticos independientes de la mortalidad intrahospitalaria dentro de un modelo de predicción estratificado tras dividir nuestra cohorte en grupos de presentación precoz y tardía según los DTCS.
MétodosDiseño del estudio y participantesEl registro SEMI-COVID-19 es un estudio observacional, retrospectivo, multicéntrico y de ámbito nacional en curso que incluye datos relativos a pacientes adultos ingresados en hospitales españoles por COVID-19 confirmada15. El primer ingreso incluido en este registro tuvo lugar el 20 de febrero de 2020. En este estudio se incluyen todos los pacientes aptos hospitalizados desde esa fecha hasta el 6 de mayo de 2020. El mayor número de nuevas infecciones por SARS-CoV-2 registradas en España durante la primera ola de la pandemia se produjo el 25 de marzo de 202016.
El registro SEMI-COVID-19 se creó durante la pandemia con el objetivo de registrar información clínica detallada de los pacientes con COVID-19. Está coordinado por la Sociedad Española de Medicina Interna y en él participan más de un centenar de hospitales españoles. Los criterios de inclusión en el registro son una edad mayor de 18 años y el ingreso hospitalario por COVID-19 confirmada17. Para nuestro análisis se incluyeron pacientes que fueron ingresados durante los primeros 15 días desde el comienzo de los síntomas, que pudieron indicar por sí mismos la fecha de comienzo de los síntomas (no tenían demencia ni una situación inicial de dependencia grave definida como un índice de Barthel ≤6018,19), que estuvieron ingresados durante más de 24h y que contrajeron la infección por el SARS-CoV-2 fuera del hospital (comienzo de los síntomas de COVID-19 antes del ingreso hospitalario o ≤7 días después del mismo).
El registro fue aprobado por primera vez por el Comité de Ética de la Investigación Provincial de Málaga (España) y, posteriormente, por el comité de ética de la investigación de cada hospital participante. Se obtuvo el consentimiento informado por escrito de todos los pacientes antes de su inclusión en el registro y, cuando esto no fue posible, se solicitó verbalmente el consentimiento informado y se registró en la historia clínica del paciente.
Recogida de datosMédicos cualificados extrajeron todos los datos de historias clínicas electrónicas mediante un sistema normalizado de captura de datos en línea. Un gestor de bases de datos verificó la coherencia de los datos registrados. Se recopiló información demográfica y la comorbilidad (conforme a la Clasificación estadística internacional de enfermedades y problemas de salud relacionados, 10.a revisión20) para su análisis. También se registraron los tratamientos relevantes durante la hospitalización. En todos los pacientes se exigió la confirmación de laboratorio de la infección por el SARS-CoV-2 por medio de una prueba de reacción en cadena de la polimerasa con retrotranscripción (RT-PCR) de muestras respiratorias, principalmente frotis nasofaríngeos o bucofaríngeos y esputo, conforme a los procedimientos del hospital local. Se trató a los pacientes conforme a los criterios locales, aunque las recomendaciones nacionales facilitadas por el Ministerio de Sanidad orientaron los criterios de manejo clínico, tratamiento y alta21.
Entre los datos obtenidos de los análisis de sangre sistemáticos realizados al ingreso figuraron: hemograma completo, pruebas de coagulación y bioquímica sérica (electrólitos, parámetros de función renal y hepática, lactato deshidrogenasa, enzimas miocárdicas, proteína C reactiva, IL-6 y ferritina sérica). Se dispuso de radiografías de tórax de todos los pacientes. La frecuencia de otras pruebas posteriores fue determinada por el médico responsable.
Definiciones y variablesEl criterio de valoración principal fue la mortalidad intrahospitalaria, definida como la muerte por cualquier causa durante la hospitalización. A fin de investigar la influencia del marco temporal de la COVID-19 en el impacto en los factores predictivos de la mortalidad intrahospitalaria se dividió la cohorte en un grupo de presentación precoz (PP) y otro de presentación tardía (PT), dependiendo de si los DTCS hasta el ingreso hospitalario fueron inferiores a 5 días o iguales o superiores a 5 días, respectivamente. Este punto de corte se definió conforme al período de enfermedad viral incipiente definido para el uso de antivirales en ensayos clínicos22,23.
El SDRA se diagnosticó conforme a la definición de Berlín24 y se identificó mediante el cociente entre saturación de oxígeno (SpO2; medida mediante pulsioximetría digital) y fracción de oxígeno inspirado (FiO2) o el cociente entre presión parcial de oxígeno (PaO2) y FiO2 según la correlación establecida de estas dos mediciones: unos cocientes SpO2/FiO2 de 235 y 315 se correlacionan con unos cocientes PaO2/FiO2 de 200 y 300, respectivamente25. La insuficiencia orgánica al ingreso se evaluó mediante la escala qSOFA (Evaluación secuencial de la insuficiencia orgánica rápida)26. La comorbilidad se evaluó mediante el índice de comorbilidad de Charlson (puntuación CCI)27. La enfermedad cardiovascular orgánica se definió como la presencia de cardiopatía coronaria, ictus, accidente isquémico transitorio o arteriopatía periférica, según la definición de enfermedades cardiovasculares de la Organización Mundial de la Salud28. La función renal se calculó mediante la ecuación CKD-EPI29. Se calculó el cociente neutrófilos/linfocitos porque se ha comprobado que predice de forma independiente la enfermedad crítica en los pacientes con COVID-199.
Análisis estadísticoLas variables cuantitativas se presentan en forma de media±desviación estándar (DE) o de mediana y amplitud intercuartílica (AIC). Las variables cualitativas se expresan como frecuencias absolutas y relativas con porcentajes. Los factores pronósticos de mortalidad intrahospitalaria se analizaron mediante modelos de regresión de Cox uni- y multifactoriales. Las variables que se incluyeron finalmente en el modelo de regresión de Cox multifactorial fueron clasificadas por relevancia mediante un método de selección de bosques aleatorios y conforme a criterios clínicos, artículos ya publicados y disponibilidad de datos (en algunas variables, como la IL-6, hubo un porcentaje elevado de valores faltantes). A continuación, se estratificó el modelo de regresión de Cox multifactorial en función de los grupos de PP y PT especificados de antemano. Los análisis estadísticos y los gráficos se realizaron con los programas informáticos R (versión 3.6.2) y Prism GraphPad (versión 7.00).
ResultadosParticipantesHasta el 21 de mayo de 2020, el registro SEMI-COVID-19 contaba con un total de 11.290 pacientes, de los que 7915 fueron incluidos en este estudio (fig. 1). Todos los pacientes analizados habían cumplido un criterio de valoración objetivo en el momento del análisis: habían recibido el alta domiciliaria o habían fallecido. En nuestra población de estudio, 1237 pacientes fallecieron durante la hospitalización y 678 recibieron el alta.
La mediana de edad fue de 66,6 años (AIC, 54,1-76,6) y 2326 pacientes (29,4%) tenían 75 años o más de edad. La mayoría de los pacientes eran varones (4663; 58,9%) y de raza blanca (6836; 87,9%). La mediana del tiempo transcurrido entre el comienzo de los síntomas y el ingreso hospitalario fue de 7 días (AIC, 4-9). Casi la mitad de la cohorte tenía una puntuación CCI≥1(3598; 47,0%) y las enfermedades cardiovasculares concomitantes, como hipertensión arterial (3756; 47,6%), diabetes (1370; 17,4%) y enfermedad cardiovascular específica (1087; 13,8%), fueron la comorbilidad más prevalente. Otras enfermedades relevantes fueron la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (542; 6,9%), la enfermedad renal crónica (389; 5,0%) y la hepatopatía crónica (28; 3,6%). Los procesos inmunodepresores más frecuentes fueron las neoplasias malignas (738; 9,4%) y el uso crónico de corticoesteroides (336; 4,3%). En la tabla 1 se recogen otras características iniciales.
Características iniciales de los pacientes hospitalizados por COVID-19
| Total(N=7915) | Presentación precoz(n=2324) | Presentación tardía(n=5591) | p | |
|---|---|---|---|---|
| Días transcurridos desde el comienzo de los síntomas hasta el ingreso, mediana (AIC) | 7 (4-9) | 3 (2-4) | 7 (6-10) | <0,001 |
| N.° disponible | 7915 | 2324 | 5591 | |
| Edad, mediana (AIC) | 66,6 (54,1-76,6) | 71,7 (57,6-80,8) | 64,7 (53,1-74,9) | <0,001 |
| N.° disponible | 7915 | 2324 | 5591 | |
| ≥65 años, n.°/n.° total (%) | 4223/7915 (53,4) | 1469/2324 (63,2) | 2754/5591 (49,3) | <0,001 |
| ≥80 años, n.°/n.° total (%) | 1383/7915 (17,5) | 632/2324 (27,2) | 751/5591 (13,4) | <0,001 |
| Varones, n.°/n.° total (%) | 4663/7915 (58,9) | 982/2324 (42,3) | 2270/5591 (40,6) | 0,173 |
| Peso | ||||
| IMC, mediana (AIC) | 27,8 (25,3-31,4) | 27,8 (25,0-31,5) | 27,8 (25,4-31,4) | 0,398 |
| N.° disponible | 3598 | 1056 | 2542 | |
| Obesidad (IMC≥30) | 1239/3598 (34,4) | 362/1056 (34,3) | 877/2542 (34,5) | 0,899 |
| Fumadores activos, n.°/n.° total (%) | 417/7541 (5,5) | 163/2207 (7,4) | 254/5334 (4,8) | <0,001 |
| Raza, n.°/n.° total (%) | ||||
| Blanca | 6836/7778 (87,9) | 2025/2287 (88,5) | 4811/5491 (87,6) | 0,253 |
| Hispanoamericanos | 774/7778 (10,0) | 209/2287 (9,1) | 565/5491 (10,3) | 0,122 |
| Puntuación CCI, mediana (AIC) | 0 (0-1) | 1 (0-2) | 0 (0-1) | <0,001 |
| N.° disponible | 7658 | 2235 | 5423 | |
| Puntuación CCI (Índice de comorbilidad de Charlson) ≥1, n.°/n.° total (%) | 3598/7658 (47,0) | 1284/2235 (57,4) | 2314/5423 (42,7) | <0,001 |
| Puntuación CCI ajustada por la edad, mediana (AIC); n.° disponible | 3 (1-4)7658 | 4 (2-5)2235 | 3 (1-4)5423 | <0,001 |
| ≥1 punto, n.°/n.° total (%) | 6562/7658 (85,7) | 1979/2235 (88,5) | 4583/5423 (84,5) | 0,047 |
| ≥4 puntos, n.°/n.° total (%) | 2975/7658 (38,8) | 1181/2235 (52,8) | 1794/5423 (33,1) | <0,001 |
| Estado funcional moderadamente dependiente, n.°/n.° total (%) | 464/7797 (6,0) | 256/2278 (11,2) | 208/5519 (3,8) | <0,001 |
| Comorbilidad cardiovascular, n.°/ n.° total (%) | ||||
| Hipertensión arterial | 3756/7896 (47,6) | 1271/2317 (54,9) | 2485/5579 (44,5) | <0,001 |
| Arteriopatía coronariaa | 590/7899 (7,5) | 223/2317 (9,6) | 367/5582 (6,6) | 0,033 |
| Ictus o accidente isquémico transitorio (AIT) previo | 369/7877 (4,7) | 147/2315 (6,3) | 222/5562 (4,0) | <0,001 |
| Arteriopatía periférica (AP) | 306/7887 (3,9) | 118/2312 (5,1) | 188/5575 (3,4) | <0,001 |
| Enfermedad cardiovascular específica (cardiopatía coronaria, ictus o AIT, o AP) | 1087/7860 (13,8) | 410/2309 (17,8) | 677/5551 (12,2) | <0,001 |
| Insuficiencia cardíaca congestiva | 437/7896 (5,5) | 208/2316 (9,0) | 229/5580 (4,1) | <0,001 |
| Fibrilación auricular | 690/7889 (8,7) | 284/2315 (12,3) | 406/5574 (7,3) | <0,001 |
| Diabetes mellitusb, n.°/n.° total (%) | 1370/7883 (17,4) | 521/2314 (22,5) | 849/5569 (15,2) | 0,004 |
| Presencia de complicaciones relacionadas con la diabetesc | 359/7887 (4,6) | 148/2316 (6,4) | 211/5571 (3,8) | <0,001 |
| Pacientes tratados con insulina | 387/7722 (5,0) | 155/2258 (6,9) | 232/5464 (4,2) | <0,001 |
| Enfermedad respiratoria crónica, n.°/n.° total (%) | ||||
| Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) | 542/7895 (6,9) | 245/2314 (10,6) | 297/5581 (5,3) | <0,001 |
| Asma | 652/7891 (8,3) | 182/2314 (7,9) | 470/5577 (8,4) | 0,409 |
| Apnea obstructiva del sueño | 529/7849 (6,7) | 176/2297 (7,7) | 353/5552 (6,4) | 0,036 |
| Enfermedad renal crónica, n.°/n.° total (%) | 389/7840 (5,0) | 180/2295 (7,8) | 209/5545 (3,8) | <0,001 |
| Enfermedad renal crónica avanzadad | 378/7890 (4,8) | 178/2312 (7,7) | 200/5578 (3,6) | <0,001 |
| Pacientes en diálisis | 69/7857 (0,9) | 38/2302 (1,7) | 31/5555 (0,6) | <0,001 |
| Hepatopatía crónica (cualquier estadio)e, n.°/n.° total (%) | 287/7876 (3,6) | 95/2311 (4,1) | 192/5565 (3,5) | 0,154 |
| Hepatopatía crónica avanzadaf | 75/7893 (1,0) | 28/2317 (1,2) | 47/5576 (0,8) | 0,127 |
| Neoplasias malignas, n.°/n.° total (%) | 738/7871 (9,4) | 303/2311 (13,1) | 435/5560 (7,8) | <0,001 |
| Tumor sólidog | 599/7885 (7,6) | 253/2312 (10,9) | 346/5573 (6,2) | <0,001 |
| Tumor sólido metastásico | 149/7890 (1,9) | 67/2314 (2,9) | 82/5576 (1,5) | <0,001 |
| Cáncer hemáticoh | 160/7887 (2,0) | 59/2316 (2,5) | 101/5571 (1,8) | 0,035 |
| Inmunodepresión, n.°/n.° total (%) | ||||
| Infección por el VIH | 63/7863 (0,8) | 23/2307 (1,0) | 40/5556 (0,7) | 0,210 |
| Enfermedades reumáticas sistémicasi | 179/7884 (2,3) | 63/2308 (2,7) | 116/5576 (2,1) | 0,078 |
| Trasplante de órgano sólido | 94/7741 (1,2) | 32/2266 (1,4) | 62/5475 (1,1) | 0,307 |
| Uso crónico de glucocorticoides | 336/7896 (4,3) | 146/2317 (6,3) | 190/5579 (3,4) | <0,001 |
| Tratamientos crónicos previos, n.°/n.° total (%) | ||||
| Anticoagulantesj | 733/7850 (9,3) | 316/2301 (13,7) | 417/5549 (7,5) | <0,001 |
| Ácido acetilsalicílico en dosis bajas | 1064/7836 (13,6) | 385/2299 (16,7) | 679/5537 (12,3) | <0,001 |
| Estatinas | 2516/7838 (32,1) | 818/2300 (35,6) | 1698/5538 (30,7) | <0,001 |
| IECA | 1280/7842 (16,3) | 428/2299 (18,6) | 852/5543 (15,4) | <0,001 |
| ARA | 1557/7844 (19,8) | 508/2300 (22,1) | 1049/5544 (18,9) | 0,001 |
AIC: amplitud intercuartílica; ARA: antagonista de los receptores de la angiotensina II; IECA: inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina; IMC: índice de masa corporal, calculado como el cociente peso (kg)/estatura2 (m); VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
Infarto de miocardio previo (con elevación enzimática o signos electrocardiográficos de infarto de miocardio previo) o antecedentes de angina de pecho.
Incluye complicaciones microvasculares (retinopatía, nefropatía y neuropatía), macrovasculares (ateroesclerosis) y neuropáticas periféricas.
Incluye cualquier tipo de hepatopatía crónica con signos de hipertensión portal: signos radiológicos, varices en el territorio portal, ascitis o encefalopatía hepática.
Incluye cualquier antecedente de neoplasia de órgano sólido que requiera o haya requerido tratamiento (cirugía, quimioterapia o radioterapia) y no se considere curada (el paciente debe acudir a una consulta específica de oncología para recibir tratamiento activo o ser objeto de vigilancia).
Incluye leucemia, linfoma y mieloma y no se considera curado (el paciente debe acudir a una consulta específica de hematooncología para recibir tratamiento activo o ser objeto de vigilancia).
En el momento del ingreso se observó un SDRA leve (cociente SpO2/FiO2 <315 y ≥235) en 686 pacientes (9,1%) e infiltrados pulmonares en 6996 (89,1%). En la tabla 2 se presentan otros hallazgos en el momento del ingreso hospitalario. Durante la hospitalización, 1817 (23,1%) pacientes manifestaron un SDRA moderado o grave y 732 (9,3%) ingresaron en la unidad de cuidados intensivos. En cuanto al tratamiento, la mayoría de los pacientes recibieron lopinavir/ritonavir (LPVr; 5371; 68,4%), hidroxicloroquina (7019; 89,2%) o corticoesteroides sistémicos (2684; 34,3%) en monoterapia o en combinación (tabla 1 del material adicional [anexo]). La mediana de la duración de la estancia hospitalaria fue de 9 días (AIC, 6-14).
Síntomas, constantes vitales y análisis clínicos en el momento del ingreso
| Total(N=7915) | Presentación precoz(n=2324) | Presentación tardía(n=5591) | p | |
|---|---|---|---|---|
| Síntomas y signos, n.°/n.° total (%) | ||||
| Disnea | 4488/7873 (57,0) | 1226/2313 (53,0) | 3262/5560 (58,7) | <0,001 |
| Tos | 9184/7891 (78,4) | 1586/2315 (68,5) | 4598/182,5 (82,5) | <0,001 |
| Tos productiva | 1282/6184 (20,7) | 384/1586 (24,2) | 898/4598 (19,5) | <0,001 |
| Anosmia o disgeusia | 665/7622 (8,7) | 96/2231 (4,3) | 569/5391 (10,6) | <0,001 |
| Artralgias o mialgias | 2686/7795 (34,5) | 583/2283 (25,5) | 2103/5512 (38,2) | <0,001 |
| Cefalea | 1014/7772 (13,0) | 218/2280 (9,6) | 796/5492 (14,5) | <0,001 |
| Dolor abdominal | 548/7815 (7,0) | 154/2286 (6,7) | 394/5529 (7,1) | 0,540 |
| Diarrea | 1949/7837 (24,9) | 397/2297 (17,3) | 1552/5540 (28,0) | <0,001 |
| Auscultación pulmonar | ||||
| Crepitantes | 4139/7724 (53,6) | 1095/2252 (48,6) | 3044/5472 (55,6) | <0,001 |
| Sibilancias | 455/7719 (5,9) | 149/2248 (6,6) | 306/5471 (5,6) | 0,079 |
| Constantes vitales (n.°/n.° total (%) o mediana (AIC)) | ||||
| Temperatura al ingreso, mediana (AIC); n.° disponible | 37,0 (36,4-37,8)7610 | 37,0 (36,4-37,8)2218 | 37,0 (36,4-37,8)5392 | 0,578 |
| ≥38,0°C | 1680/7610 (22,1) | 487/2218 (22,0) | 1193/5392 (22,1) | 0,872 |
| Presión arterial sistólica, mediana (AIC) | 128 (115-140) | 130 (115-144) | 127 (115-140) | <0,001 |
| N.° disponible | 7519 | 2213 | 5306 | |
| Frecuencia cardíaca, mediana (AIC) | 88 (77-100) | 86 (76-99) | 88 (78-100) | <0,001 |
| N.° disponible | 7619 | 2231 | 5388 | |
| Alteración del estado mental | 490/7815 (6,3) | 251/2289 (11,0) | 239/5526 (4,3) | <0,001 |
| Frecuencia respiratoria ≥20 respiraciones/min | 2260/7694 (29,4) | 617/2266 (27,2) | 1643/5428 (30,3) | 0,008 |
| SpO2/FiO2, mediana (AIC) | 465 (435-480)7551 | 470 (430-480)2201 | 465 (440-480) | 0,680 |
| SpO2/FiO2 ≥315 | 6865/7551 (90,9) | 1971/2201 (89,6) | 4894/5350 (91,5) | 0,008 |
| SpO2/FiO2 <315 | 686/7551 (9,1) | 230/2201 (10,4) | 456/5350 (8,5) | 0,008 |
| SpO2/FiO2 <235 | 267/7551 (3,5) | 96/2201 (4,4) | 3,2/5350 (3,2) | 0,013 |
| Puntuación qSOFA ≥2 | 411/7327 (5,6) | 150/2169 (6,9) | 261/5158 (5,1) | 0,002 |
| Estudios de ingreso (n.°/n.° total (%) o mediana (AIC)) | ||||
| Hemograma completo, mediana (AIC) | ||||
| Recuento de leucocitos, ×109/l | 6,1 (4,7-8,1) | 6,2 (4,60-8,4) | 6,1 (4,7-7,9) | 0,050 |
| N.° disponible | 7880 | 2309 | 5571 | |
| Recuento de linfocitos, ×109/l | 0,94 (0,70-1,30) | 0,91 (0,66-1,30) | 0,95 (0,70-1,30) | 0,086 |
| N.° disponible | 7856 | 2298 | 5558 | |
| Linfocitos, <1000×106/l | 4106/7856 (52,3) | 1227/2298 (53,4) | 2879/5558 (51,8) | 0,198 |
| Recuento de neutrófilos, ×109/l | 4,38 (3,10-6,24) | 4,40 (3,02-6,56) | 4,35 (3,14-6,13) | 0,353 |
| N.° disponible | 7828 | 2295 | 5533 | |
| Cociente neutrófilos/linfocitos | 4,50 (2,83-7,55) | 4,64 (2,81-8,13) | 4,44 (2,84-7,40) | 0,153 |
| N.° disponible | 7822 | 2291 | 5531 | |
| Recuento de plaquetas, ×109/l | 186 (147-240) | 180 (141-233) | 189 (149-244) | <0,001 |
| N.° disponible | 7873 | 2307 | 5566 | |
| Hemoglobina, g/dl | 14,1 (12,9-15,1) | 13,8 (12,5-14,9) | 14,2 (13,1-15,1) | 0,019 |
| N.° disponible | 7881 | 2309 | 5572 | |
| Bioquímica | ||||
| Sodio (mmol/l) | 137 (135-140) | 137 (135-140) | 137 (135-139) | 0,003 |
| N.° disponible | 7823 | 2290 | 5533 | |
| Creatinina (mg/dl) | 0,90 (0,73-1,12) | 0,92 (0,75-1,21) | 0,89 (0,73-1,10) | <0,001 |
| N.° disponible | 7860 | 2304 | 5556 | |
| FGe (CKD-EPI) | 81,9 (61,0-95,6) | 77,2 (52,8-92,7) | 83,7 (65,3-96,6) | <0,001 |
| N.° disponible | 7860 | 2304 | 5556 | |
| LDH (U/l) | 312 (243-411) | 289 (223-395) | 320 (251-417) | <0,001 |
| N.° disponible | 6862 | 1940 | 4922 | |
| LDH >400 (U/l), n.°/n.° total (%) | 1864/6862 (27,2) | 467/1940 (24,1) | 1397/4922 (28,4) | <0,001 |
| AST (U/l) | 36 (26-54) | 32 (23-47) | 38 (27-56) | <0,001 |
| N.° disponible | 6143 | 4661 | 4387 | |
| ALT (U/l) | 30 (20-48) | 26 (18-40) | 32 (21-51) | <0,001 |
| N.° disponible | 7448 | 2129 | 5319 | |
| Cociente AST/ALT | 1,18 (0,91-1,54) | 1,25 (0,95-1,65) | 1,15 (0,9-1,5) | <0,001 |
| N.° disponible | 6009 | 1704 | 4305 | |
| Lactato venoso >2mmol/l | 1,5 (1,1-2,1) | 1,5 (1,1-2,2) | 1,5 (1,0-2,1) | 0,013 |
| N.° disponible | 3664 | 1005 | 2659 | |
| Procalcitonina (ng/ml), mediana (AIC) | 0,10 (0,05-0,20) | 0,11 (0,05-0,24) | 0,10 (0,05-0,19) | <0,001 |
| N.° disponible | 3936 | 1075 | 2861 | |
| Ferritina (ng/ml), mediana (AIC) | 639 (309-1238) | 493 (250-1022) | 694 (331-1328) | <0,001 |
| N.° disponible | 2896 | 772 | 2124 | |
| PCR (mg/dl), mediana (AIC) | 5,69 (1,81-12,2) | 4,6 (1,30-11,14) | 6,20 (2,12-12,62) | <0,001 |
| N.° disponible | 7561 | 2207 | 5354 | |
| PCR ≥10mg/dl | 2424/7561 (32,1) | 635/2207 (28,8) | 1789/5354 (33,4) | <0,001 |
| Interleucina 6 (pg/ml), mediana (AIC) | 31,9 (11,0-64,5) | 34,2 (9,7-66,3) | 30,5 (11,9-64,0) | 0,773 |
| N.° disponible | 1128 | 265 | 863 | |
| Parámetros relacionados con la coagulación, mediana (AIC) | ||||
| Dímero D (ng/ml) | 588 (341-1044) | 620 (342-1218) | 577 (340-989) | 0,001 |
| N.° disponible | 6115 | 1625 | 4490 | |
| Fibrinógeno (mg/dl) | 620 (500-739) | 587 (500-700) | 637 (500-740) | <0,001 |
| N.° disponible | 5073 | 1473 | 3600 | |
| Infiltrados pulmonares en la radiografía de tórax | 6996/7853 (89,1) | 1904/2302 (82,7) | 5092/5551 (91,7) | <0,001 |
AIC: amplitud intercuartílica; ALT: alanina-transaminasa; AST: aspartato-transaminasa; FGe (CKD-EPI): filtración glomerular estimada según la ecuación de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration; LDH: lactato deshidrogenasa; PCR: proteína C reactiva; PCR: reacción en cadena de la polimerasa; qSOFA: evaluación secuencial de la insuficiencia orgánica (relacionada con la sepsis) rápida; SpO2/FiO2: cociente entre saturación de oxígeno y fracción de oxígeno inspirado.
La cohorte se dividió en grupos de PP y PT, con 2324 y 5591 pacientes en cada uno y 508 (21,9%) y 729 (13,0%) muertes intrahospitalarias, respectivamente (p<0,001). Se constataron varias diferencias significativas entre los dos grupos en el momento del ingreso y durante la hospitalización (tablas 1 y 2). Hay que señalar que los pacientes del grupo de PP eran mayores que los del de PT (71,7 frente a 64,7 años; p<0,001), tenían un mayor porcentaje de enfermedades concomitantes (puntuación CCI≥1, 57,4% frente al 42,7%; p<0,001) y se encontraban inmunodeprimidos con más frecuencia por neoplasias malignas (13,1% frente al 7,8%; p<0,001) o uso crónico de corticoesteroides (6,3% frente al 3,4%; p<0,001). En el momento del ingreso hospitalario, los pacientes del grupo de PP tuvieron un menor grado de inflamación sistémica (fig. 2), según lo indicado por unas concentraciones más bajas de PCR (4,6 frente a 6,2mg/dl; p<0,001), ferritina (493 frente a 694ng/ml; p<0,001) y fibrinógeno (587 frente a 637mg/dl; p<0,001). A su llegada al hospital, también mostraron una mayor prevalencia de SDRA leve (cociente SpO2/FiO2 <315 y ≥235; 10,4% frente al 8,5%; p<0,001) y puntuación qSOFA ≥2 (6,9% frente al 5,1%; p<0,001) a pesar de una menor frecuencia de infiltrados pulmonares (82,7% frente al 91,7%; p<0,001). En lo que respecta a los parámetros bioquímicos, la concentración de dímero D fue mayor (620 frente a 577ng/ml; p=0,001) y la de LDH, menor (289 frente a 320U/l; p<0,001) en el grupo de PP. En la figura 1 del material adicional (anexo) se presenta la distribución a lo largo del tiempo de otros datos clínicos y bioquímicos al ingreso según los DTCS hasta el ingreso hospitalario. Los tratamientos recibidos fueron similares, excepto LPVr (62,3% frente al 70,9%; p<0,001), hidroxicloroquina (84,8% frente al 91,0%; p<0,001) y tocilizumab (8,9% frente al 10,7%; p<0,001), todos ellos prescritos con más frecuencia en el grupo de PT (tabla 1 del material adicional [anexo]). En el grupo de PP se observó un SDRA moderado o grave con más frecuencia (26,5% frente al 21,7%; p<0,001) y la mediana de la estancia hospitalaria fue mayor (9 días [AIC, 6-15] frente a 9 días [AIC, 6-13]; p<0,001), pero las tasas de ingreso en la unidad de cuidados intensivos fueron similares (tabla 2 del material adicional [anexo]).
Evolución de los marcadores analíticos de inflamación sistémica en el momento del ingreso hospitalario en función de los días transcurridos desde el comienzo de los síntomas hasta el ingreso hospitalario.
Por cada día transcurrido desde el comienzo de los síntomas hasta el ingreso hospitalario se produce un aumento significativo de los marcadores bioquímicos de inflamación sistémica al ingreso: +0,15mg/dl para la proteína C reactiva (IC del 95%, 0,01-0,2; p<0,001), +21,8μg/l para la ferritina (IC del 95%, 10,6-32,9; p<0,001) y +3,34mg/dl para el fibrinógeno (IC del 95%, 1,34-5,34; p=0,001).
En el modelo de regresión de Cox unifactorial de la cohorte completa se constató que diversas variables al ingreso fueron factores predictivos estadísticamente significativos de la mortalidad intrahospitalaria (tabla 3 del material adicional [anexo]). Dichas variables fueron clasificadas por relevancia para un análisis más detallado, utilizando para ello el método de selección de bosques aleatorios (fig. 2 del material adicional [anexo]), la significación en el modelo unifactorial y criterios clínicos basados en estudios ya publicados. Finalmente, en el modelo de regresión de Cox multifactorial se analizaron 14 variables. Se determinó que los DTCS fueron un factor protector independiente de la muerte intrahospitalaria (RRI=0,962; IC del 95%, 0,938-0,986), de modo que cada día transcurrido supuso una reducción del riesgo de mortalidad del 4,3%. Otras 8 variables (edad, cociente SpO2/FiO2, puntuación CCI, PCR, dímero D, LDH, filtración glomerular estimada, plaquetas y hemoglobina) fueron factores pronósticos independientes de la mortalidad intrahospitalaria (fig. 3).
Factores de riesgo de mortalidad intrahospitalaria analizados mediante un análisis de regresión de Cox multifactorial.
Se muestran los valores de razones de riesgos instantáneos por cada aumento en una unidad (indicado entre paréntesis), según proceda.
AST: aspartato-transaminasa; DTCS: días transcurridos desde el comienzo de los síntomas; FGe: filtración glomerular estimada medida mediante la ecuación de la Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI); LDH: lactato deshidrogenasa; PCR: proteína C reactiva; SpO2/FiO2: cociente entre saturación de oxígeno y fracción de oxígeno inspirado.
Se llevó a cabo un análisis de sensibilidad del modelo de regresión de Cox multifactorial final en los grupos de PP y PT para conocer mejor cómo cambiaron estos factores pronósticos durante la evolución de la enfermedad. En el grupo de PT dejó de ser significativa la puntuación CCI, mientras que lo siguió siendo en el grupo de PP, con una razón de riesgos instantáneos más alta. Por otro lado, en el grupo de PP dejó de ser significativo el dímero D, mientras que lo siguió siendo en el grupo de PT. El resto de las variables siguieron siendo significativas en ambos grupos, con variaciones de la razón de riesgos instantáneos que fueron más llamativas en el caso de la edad y la hemoglobina (fig. 4).
Factores de riesgo de mortalidad intrahospitalaria analizados mediante un análisis de sensibilidad del modelo multifactorial de regresión de Cox en los grupos de presentación precoz y tardía.
Se muestran las razones de riesgos instantáneos por cada aumento en una unidad (indicado entre paréntesis), según proceda.
AST: aspartato-transaminasa; DTCS: días transcurridos desde el comienzo de los síntomas; FGe: filtración glomerular estimada; LDH: lactato deshidrogenasa; PCR: proteína C reactiva; SpO2/FiO2: cociente entre saturación de oxígeno y fracción de oxígeno inspirado.
En este estudio de cohorte nacional se comprobó que los DTCS hasta el ingreso hospitalario son un factor protector independiente de la muerte intrahospitalaria en los pacientes con COVID-19. También se constató que los factores de riesgo de mortalidad intrahospitalaria por COVID-19 cambian durante la evolución de la enfermedad. Este hecho resultó especialmente evidente con la puntuación CCI, que siguió siendo significativa únicamente en el grupo de PP y, por otro lado, con el dímero D, que solamente fue significativo en el grupo de PT.
Hasta donde sabemos, ningún estudio multicéntrico ha señalado los DTCS hasta el ingreso hospitalario como factor predictivo independiente de la mortalidad intrahospitalaria y no hay trabajos previos que se hayan centrado en modelos de predicción en función del marco temporal de la evolución de la COVID-1930,31. Hemos comprobado por primera vez en un estudio multicéntrico extenso con un tamaño de muestra enorme que un menor número de DTCS hasta el ingreso hospitalario es un factor de riesgo independiente de mortalidad hospitalaria. Azoulay et al. fueron los primeros en constatar que un menor número de DTCS hasta la hospitalización era un factor predictivo independiente de mortalidad intrahospitalaria, pero su población se vio limitada a una pequeña cohorte de pacientes en el contexto de cuidados intensivos32. García-Vidal et al. demostraron que un menor número de DTCS se asocia de forma independiente a una mayor mortalidad en los pacientes con COVID-19 ingresados en el hospital, pero este estudio se limitó a un único centro33. Todos coincidimos en que esta observación podría estar relacionada con una mayor carga vírica o una menor capacidad del hospedador para controlar la replicación del virus, ya que en trabajos anteriores se ha comprobado que una mayor carga vírica en el momento del ingreso hospitalario guarda relación con un menor número de DTCS y una mayor mortalidad intrahospitalaria34,35. Sin embargo, los autores han demostrado recientemente que esta asociación fue independiente de la utilidad del umbral de ciclos (Ct) al ingreso36.
Creemos que los trabajos anteriores no han logrado identificar esta asociación por dos razones. En primer lugar, los DTCS son una variable subjetiva. En otros estudios no se excluyó del análisis a los pacientes con deterioro cognitivo (que se limitan a comunicar adecuadamente sus síntomas), los cuales explican una gran proporción de las muertes por COVID-19 y que podrían interferir en los resultados. En segundo lugar, estudiamos una cohorte clínica más homogénea y se excluyó a los pacientes con diseminación vírica tardía, pero con un cuadro clínico no relacionado con la COVID-19. Esto se aplicó en los métodos del estudio estableciendo el criterio de inclusión de una DTCS hasta el ingreso inferior a 15 días. Esta decisión tuvo en cuenta trabajos publicados anteriormente en los que se comunicó una mediana del tiempo transcurrido entre el comienzo de los síntomas y el SDRA y el ingreso en cuidados intensivos de 9 a 12 días y de 10,5 a 12 días, respectivamente11,12 y una diseminación vírica que suele durar más de 15 días, incluso en pacientes sin enfermedad grave37. Por consiguiente, se incluyó a pacientes que fueron hospitalizados en el período en el que se producen las principales complicaciones relacionadas con la COVID-19 (SDRA) y se excluyó a aquellos con un resultado positivo en la prueba de SARS-CoV-2, pero que fueron hospitalizados por otro motivo.
En trabajos anteriores se han identificado varios factores de riesgo independientes de mortalidad intrahospitalaria por COVID-19. Algunos de estos factores, como edad, sexo masculino o comorbilidad, son intrínsecos a las características iniciales de los pacientes y, por tanto, estáticos a lo largo del tiempo11,13,38,39. Sin embargo, pueden tener un impacto diferente en las distintas fases de la COVID-19 y, según hemos constatado, la puntuación CCI solamente fue significativa en el grupo de PP. Otros factores, como los valores de LDH, dímero D, PCR o IL-6 al ingreso11,40,41, son parámetros bioquímicos que varían a lo largo de la evolución de la enfermedad y que, en consecuencia, dependen en gran medida de los DTCS hasta el ingreso hospitalario y su variación a lo largo del tiempo puede ser más valiosa que los valores aislados al ingreso. De este modo, el dímero D en el momento del ingreso, un factor pronóstico reconocido de mortalidad por COVID-1911,42, solamente se asoció de forma independiente a una mayor mortalidad en el grupo de PT.
Entre los puntos fuertes de nuestro estudio destaca el hecho de que se trata de un estudio multicéntrico que representa con exactitud a los pacientes con COVID-19 en la práctica clínica real y su gran tamaño muestral con un número elevado de episodios, lo que lo hace adecuado para analizar el resultado. Sin embargo, nuestro trabajo adolece de ciertas limitaciones. Ante todo, los pacientes incluidos en nuestra cohorte no habían sido vacunados y se ha comprobado que la vacunación contra el SARS-CoV2 es muy eficaz para prevenir las muertes relacionadas con la COVID-1943,44. Por consiguiente, nuestros resultados no pueden extrapolarse a la mayoría de los pacientes ingresados actualmente por COVID-19. Asimismo, no existe consenso respecto a umbrales clínicos o bioquímicos para definir las diferentes fases de la COVID-19. Por tanto, la diferenciación entre los grupos de PP y PT se hizo tomando como base principalmente el mejor criterio clínico. Además, varias variables de interés que muestran un patrón cronodependiente, como la ferritina o la IL-6 (fig. 2 del material adicional [anexo]), contaron con un número elevado de valores faltantes, por lo que su utilidad en el modelo de predicción podría estar infravalorada. Por último, se excluyó a los pacientes con demencia y a aquellos con dependencia importante para garantizar que los pacientes fueran capaces de indicar por sí mismos los días transcurridos desde el comienzo de los síntomas19, un hecho que limita nuestros hallazgos a un subgrupo específico de pacientes con COVID-19 sin estos procesos.
Nuestras observaciones tienen implicaciones importantes. En primer lugar, nuestros resultados confirman que un menor número de DTCS hasta el ingreso hospitalario es un factor de riesgo de mortalidad intrahospitalaria en los pacientes con COVID-19. Se ha comprobado que los médicos tienen en cuenta los DTCS a la hora de decidir el ingreso hospitalario y, aunque nuestro trabajo no estaba diseñado ni fue capaz de demostrar esta decisión clínica, podría explicar las dudas que subyacen a esta práctica45. Aunque, según se ha mencionado ya, nuestros resultados se encuentran limitados a poblaciones no vacunadas, nuestras observaciones aún pueden utilizarse en poblaciones con una baja inmunogenicidad de las vacunas contra la COVID-19 (especialmente en receptores de trasplantes de órganos sólidos y pacientes con neoplasias hematológicas malignas)46. En último término, afirmamos que en los futuros estudios en que se aborden los factores pronósticos de las complicaciones de la COVID-19 deberían estratificarse sus cohortes o seleccionar a pacientes que se encuentren en un marco temporal similar de la enfermedad. La COVID-19 pasa por diferentes fases fisiopatológicas a lo largo del tiempo2,5, por lo que resulta difícil que un único modelo de predicción anticipe la mortalidad por COVID-19 en todas sus fases.
Futuros trabajos podrían aclarar algunas de las cuestiones abordadas en el presente artículo. En primer lugar, se necesita una mejor identificación de los factores predictivos de la mortalidad al principio de la evolución de la COVID-19 para ayudar a determinar qué pacientes podrían beneficiarse en mayor medida de una vigilancia hospitalaria más prolongada. En segundo lugar, las investigaciones futuras perfeccionarán seguramente los marcos temporales de la COVID-19 con parámetros inmunológicos y bioquímicos que reflejen mejor su fisiopatología subyacente. Por último, también sería interesante adaptar mejor los futuros modelos de predicción mediante la inclusión de valores analíticos con su variación en las primeras 24 a 48h después del ingreso en lugar de los valores estáticos, y no siempre fiables, en el momento del ingreso.
ConclusionesLos pacientes con COVID-19 hospitalizados al principio de la evolución de la enfermedad corren un mayor riesgo de mortalidad, con una reducción del riesgo del 4,3% por cada día transcurrido entre el comienzo de los síntomas y la hospitalización, un hecho que debería tenerse en cuenta en la toma de decisiones clínicas. También hemos constatado que la evolución dinámica de la COVID-19 a lo largo del tiempo modifica la importancia de diferentes factores pronósticos de la mortalidad intrahospitalaria; en consecuencia, los futuros estudios deberían abordarse dentro de un marco temporal especificado de antemano de la enfermedad.
FinanciaciónLos autores no recibieron financiación específica para este trabajo. El registro SEMI-COVID-19 está financiado por la Sociedad Española de Medicina Interna, único promotor del registro. La Sociedad Española de Medicina Interna coordinó la recogida de datos a escala nacional, proporcionó ayuda para el análisis estadístico y aprobó el artículo terminado para su publicación. No se recibió ninguna otra financiación para la realización de este estudio.
Conflicto de interesesLos autores declaran que carecen de conflictos de intereses.
Manifestamos nuestro agradecimiento a todos los investigadores que participan en el registro SEMI-COVID-19. También damos las gracias al Centro Coordinador del registro SEMI-COVID-19, S&H Medical Science Service, por sus datos de control de calidad y su apoyo logístico y administrativo.
Coordinador del registro SEMI-COVID-19: José Manuel Casas Rojo.
Miembros del comité científico SEMI-COVID-19: José Manuel Casas Rojo, José Manuel Ramos Rincón, Carlos Lumbreras Bermejo, Jesús Millán Núñez-Cortés, Juan Miguel Antón Santos, Ricardo Gómez Huelgas.
Centro coordinador del registro SEMI-COVID-19: S&H Medical Science Service.
Miembros del grupo SEMI-COVID-19
H. U. 12 de Octubre. Madrid
Paloma Agudo de Blas, Coral Arévalo Cañas, Blanca Ayuso, José Bascuñana Morejón, Samara Campos Escudero, María Carnevali Frías, Santiago Cossio Tejido, Borja de Miguel Campo, Carmen Díaz Pedroche, Raquel Diaz Simon, Ana García Reyne, Lucia Jorge Huerta, Antonio Lalueza Blanco, Jaime Laureiro Gonzalo, Jaime Lora-Tamayo, Carlos Lumbreras Bermejo, Guillermo Maestro de la Calle, Barbara Otero Perpiña, Diana Paredes Ruiz, Marcos Sánchez Fernández, Javier Tejada Montes.
Hospital Universitari de Bellvitge. L’Hospitalet de Llobregat
Xavier Corbella, Narcís Homs, Abelardo Montero, Jose María Mora-Luján, Manuel Rubio-Rivas.
H. U. Gregorio Marañón. Madrid
Laura Abarca Casas, Álvaro Alejandre de Oña, Rubén Alonso Beato, Leyre Alonso Gonzalo, Jaime Alonso Muñoz, Crhistian Mario Amodeo Oblitas, Cristina Ausín García, Marta Bacete Cebrián, Jesús Baltasar Corral, Maria Barrientos Guerrero, Alejandro Bendala Estrada, María Calderón Moreno, Paula Carrascosa Fernández, Raquel Carrillo, Sabela Castañeda Pérez, Eva Cervilla Muñoz, Agustín Diego Chacón Moreno, Maria Carmen Cuenca Carvajal, Sergio de Santos, Andrés Enríquez Gómez, Eduardo Fernández Carracedo, María Mercedes Ferreiro-Mazón Jenaro, Francisco Galeano Valle, Alejandra Garcia, Irene Garcia Fernandez-Bravo, María Eugenia García Leoni, Maria Gomez Antunez, Candela González San Narciso, Anthony Alexander Gurjian, Lorena Jiménez Ibáñez, Cristina Lavilla Olleros, Cristina Llamazares Mendo, Sara Luis García, Víctor Mato Jimeno, Clara Millán Nohales, Jesús Millán Núñez-Cortés, Sergio Moragón Ledesma, Antonio Muiño Miguez, Cecilia Muñoz Delgado, Lucía Ordieres Ortega, Susana Pardo Sánchez, Alejandro Parra Virto, María Teresa Pérez Sanz, Blanca Pinilla Llorente, Sandra Piqueras Ruiz, Guillermo Soria Fernández-Llamazares, María Toledano Macías, Neera Toledo Samaniego, Ana Torres do Rego, Maria Victoria Villalba Garcia, Gracia Villarreal, María Zurita Etayo.
H. U. La Paz-Cantoblanco-Carlos III. Madrid
Jorge Álvarez Troncoso, Francisco Arnalich Fernández, Francisco Blanco Quintana, Carmen Busca Arenzana, Sergio Carrasco Molina, Aranzazu Castellano Candalija, Germán Daroca Bengoa, Alejandro de Gea Grela, Alicia de Lorenzo Hernández, Alejandro Díez Vidal, Carmen Fernández Capitán, Maria Francisca García Iglesias, Borja González Muñoz, Carmen Rosario Herrero Gil, Juan María Herrero Martínez, Víctor Hontañón, Maria Jesús Jaras Hernández, Carlos Lahoz, Cristina Marcelo Calvo, Juan Carlos Martín Gutiérrez, Monica Martinez Prieto, Elena Martínez Robles, Araceli Menéndez Saldaña, Alberto Moreno Fernández, Jose Maria Mostaza Prieto, Ana Noblejas Mozo, Carlos Manuel Oñoro López, Esmeralda Palmier Peláez, Marina Palomar Pampyn, Maria Angustias Quesada Simón, Juan Carlos Ramos Ramos, Luis Ramos Ruperto, Aquilino Sánchez Purificación, Teresa Sancho Bueso, Raquel Sorriguieta Torre, Clara Itziar Soto Abanedes, Yeray Untoria Tabares, Marta Varas Mayoral, Julia Vásquez Manau.
C. H. U. de Albacete. Albacete
Jose Luis Beato Pérez, Maria Lourdes Sáez Méndez.
Hospital Royo Villanova. Zaragoza
Nicolás Alcalá Rivera, Anxela Crestelo Vieitez, Esther del Corral Beamonte, Jesús Díez Manglano, Isabel Fiteni Mera, Maria del Mar Garcia Andreu, Martin Gerico Aseguinolaza, Claudia Josa Laorden, Raul Martínez Murgui, Marta Teresa Matía Sanz.
H. Clínico San Carlos. Madrid
Inés Armenteros Yeguas, Javier Azaña Gómez, Julia Barrado Cuchillo, Irene Burruezo López, Noemí Cabello Clotet, Alberto E. Calvo Elías, Elpidio Calvo Manuel, Verónica Cano, Carmen María Cano de Luque, Cynthia Chocron Benbunan, Laura Dans Vilan, Claudia Dorta Hernández, Ester Emilia Dubon Peralta, Vicente Estrada Pérez, Santiago Fernandez-Castelao, Marcos Oliver Fragiel Saavedra, José Luis García Klepzig, Maria del Rosario Iguarán Bermúdez, Esther Jaén Ferrer, Alejandro Maceín Rodríguez, Alejandro Marcelles de Pedro, Rubén Ángel Martín Sánchez, Manuel Méndez Bailón, Sara Miguel Álvarez, Maria José Nuñez Orantos, Carolina Olmos Mata, Eva Orviz García, David Oteo Mata, Cristina Outon González, Juncal Perez-Somarriba, Pablo Pérez Mateos, Maria Esther Ramos Muñoz, Xabier Rivas Regaira, Laura Mª Rodríguez Gallardo, Iñigo Sagastagoitia Fornie, Alejandro Salinas Botrán, Miguel Suárez Robles, Maddalena Elena Urbano, Andrea María Vellisca González, Miguel Villar Martínez.
H. U. Puerta de Hierro. Majadahonda
María Álvarez Bello, Ane Andrés Eisenhofer, Ana Arias Milla, Isolina Baños Pérez, Laura Benítez Gutiérrez, Javier Bilbao Garay, Silvia Blanco Alonso, Jorge Calderón Parra, Alejandro Callejas Díaz, José María Camino Salvador, Mª Cruz Carreño Hernández, Valentín Cuervas-Mons Martínez, Sara de la Fuente Moral, Miguel del Pino Jimenez, Alberto Díaz de Santiago, Itziar Diego Yagüe, Ignacio Donate Velasco, Ana María Duca, Pedro Durán del Campo, Gabriela Escudero López, Esther Expósito Palomo, Ana Fernández Cruz, Esther Fiz Benito, Andrea Fraile López, Amy Galán Gómez, Sonia García Prieto, Claudia García Rodríguez-Maimón, Miguel Ángel García Viejo, Javier Gómez Irusta, Edith Vanessa Gutiérrez Abreu, Isabel Gutiérrez Martín, Ángela Gutiérrez Rojas, Andrea Gutiérrez Villanueva, Jesús Herráiz Jiménez, Pedro Laguna del Estal, Mª Carmen Máinez Sáiz, Cristina Martín Martín, María Martínez Urbistondo, Fernando Martínez Vera, Susana Mellor Pita, Patricia Mills Sánchez, Esther Montero Hernández, Alberto Mora Vargas, Cristina Moreno López, Alfonso Ángel-Moreno Maroto, Victor Moreno-Torres Concha, Ignacio Morrás De La Torre, Elena Múñez Rubio, Ana Muñoz Gómez, Rosa Muñoz de Benito, Alejandro Muñoz Serrano, Jose María Palau Fayós, Lina Marcela Parra Ramírez, Ilduara Pintos Pascual, Arturo José Ramos Martín-Vegue, Antonio Ramos Martínez, Isabel Redondo Cánovas del Castillo, Alberto Roldán Montaud, Lucía Romero Imaz, Yolanda Romero Pizarro, Mónica Sánchez Santiuste, David Sánchez Órtiz, Enrique Sánchez Chica, Patricia Serrano de la Fuente, Pablo Tutor de Ureta, Ángela Valencia Alijo, Mercedes Valentín-Pastrana Aguilar, Juan Antonio Vargas Núñez, Jose Manuel Vázquez Comendador, Gema Vázquez Contreras, Carmen Vizoso Gálvez.
H. Miguel Servet. Zaragoza
Gonzalo Acebes Repiso, Uxua Asín Samper, María Aranzazu Caudevilla Martínez, José Miguel García Bruñén, Rosa García Fenoll, Jesús Javier González Igual, Laura Letona Giménez, Mónica Llorente Barrio.
H. U. La Princesa. Madrid
María Aguilera García, Ester Alonso Monge, Jesús Álvarez Rodríguez, Claudia Alvarez Varela, Miquel Berniz Gòdia, Marta Briega Molina, Marta Bustamante Vega, Jose Curbelo, Alicia de las Heras Moreno, Ignacio Descalzo Godoy, Alexia Constanza Espiño Alvarez, Ignacio Fernández Martín-Caro, Alejandra Franquet López-Mosteiro, Gonzalo Galvez Marquez, María J. García Blanco, Yaiza García del Álamo Hernández, Clara García-Rayo Encina, Noemí Gilabert González, Carolina Guillamo Rodríguez, Nicolás Labrador San Martín, Manuel Molina Báez, Carmen Muñoz Delgado, Pedro Parra Caballero, Javier Pérez Serrano, Laura Rabes Rodríguez, Pablo Rodríguez Cortés, Carlos Rodriguez Franco, Emilia Roy-Vallejo, Monica Rueda Vega, Aresio Sancha Lloret, Beatriz Sánchez Moreno, Marta Sanz Alba, Jorge Serrano Ballester, Alba Somovilla, Carmen Suarez Fernández, Macarena Vargas Tirado, Almudena Villa Marti.
H. U. de A Coruña. A Coruña
Alicia Alonso Álvarez, Olaya Alonso Juarros, Ariadna Arévalo López, Carmen Casariego Castiñeira, Ana Cerezales Calviño, Marta Contreras Sánchez, Ramón Fernández Varela, Santiago J. Freire Castro, Ana Padín Trigo, Rafael Prieto Jarel, Fátima Raad Varea, Ignacio Ramil Freán, Laura Ramos Alonso, Francisco Javier Sanmartín Pensado, David Vieito Porto.
Hospital Clínico de Santiago. Santiago de Compostela
Maria del Carmen Beceiro Abad, Maria Aurora Freire Romero, Sonia Molinos Castro, Emilio Manuel Paez Guillan, María Pazo Nuñez, Paula Maria Pesqueira Fontan.
H. Moisès Broggi. Sant Joan Despí
Judit Aranda Lobo, Jose Loureiro Amigo, Isabel Oriol Bermúdez, Melani Pestaña Fernández, Nicolas Rhyman, Nuria Vázquez Piqueras.
H. de Cabueñes. Gijón
Ana María Álvarez Suárez, Carlos Delgado Vergés, Rosa Fernandez-Madera Martínez, Eva Fonseca Aizpuru, Alejandro Gómez Carrasco, Cristina Helguera Amezua, Juan Francisco López Caleya, María del Mar Martínez López, Aleida Martínez Zapico, Carmen Olabuenaga Iscar, María Luisa Taboada Martínez, Lara María Tamargo Chamorro.
Hospital Universitario Dr. Peset. Valencia
Juan Alberto Aguilera Ayllón, Arturo Artero, María del Mar Carmona Martín, María José Fabiá Valls, Maria de Mar Fernández Garcés, Ana Belén Gómez Belda, Ian López Cruz, Manuel Madrazo López, Elisabeth Mateo Sanchis, Jaume Micó Gandia, Laura Piles Roger, Adela Maria Pina Belmonte, Alba Viana García.
H. U. Ramón y Cajal. Madrid
Luis Fernando Abrego Vaca, Ana Andréu Arnanz, Octavio Arce García, Marta Bajo González, Pablo Borque Sanz, Alberto Cozar Llisto, Sonia de Pedro Baena, Beatriz Del Hoyo Cuenda, María Alejandra Gamboa Osorio, Isabel García Sánchez, Andrés González García, Oscar Alberto López Cisneros, Luis Manzano, Miguel Martínez Lacalzada, Borja Merino Ortiz, Jimena Rey-García, Elisa Riera González, Cristina Sánchez Díaz, Grisell Starita Fajardo, Cecilia Suárez Carantoña, Adrian Viteri Noel, Svetlana Zhilina Zhilina.
H. Nuestra Señora del Prado. Talavera de la Reina
Sonia Casallo Blanco, Jeffrey Oskar Magallanes Gamboa, Cristina Salazar Mosteiro.
C. Asistencial de Zamora. Zamora
Carlos Aldasoro Frias, Luis Arribas Perez, María Esther Fraile Villarejo, Beatriz Garcia Lopez, Victor Madrid Romero, Emilia Martínez Velado, Victoria Palomar Calvo, Sara Pintos Otero, Carlota Tuñón de Almeida
H. Virgen de la Salud. Toledo
Ana Maria Alguacil Muñoz, Marta Blanco Fernández, Veronica Cano, Ricardo Crespo Moreno, Fernando Cuadra Garcia-Tenorio, Blanca Díaz-Tendero Nájera, Raquel Estévez González, María Paz García Butenegro, Alberto Gato Díez, Verónica Gómez Caverzaschi, Piedad María Gómez Pedraza, Julio González Moraleja, Raúl Hidalgo Carvajal, Patricia Jiménez Aranda, Raquel Labra González, Áxel Legua Caparachini, Pilar Lopez Castañeyra, Agustín Lozano Ancin, Jose Domingo Martin Garcia, Cristina Morata Romero, María Jesús Moya Saiz, Helena Moza Moríñigo, Gemma Muñiz Nicolás, Enriqueta Muñoz Platon, Filomena Oliveri, Elena Ortiz Ortiz, Raúl Perea Rafael, Pilar Redondo Galán, María Antonia Sepulveda Berrocal, Vicente Serrano Romero de Ávila, Pilar Toledano Sierra, Yamilex Urbano Aranda, Jesús Vázquez Clemente, Carmen Yera Bergua.
Hospital Costa del Sol. Marbella
Javier García Alegría, Nicolás Jiménez-García, Jairo Luque del Pino, María Dolores Martín Escalante.
H. U. Infanta Cristina. Parla
Juan Miguel Antón Santos, Ana Belén Barbero Barrera, Coralia Bueno Muiño, Ruth Calderón Hernaiz, Irene Casado Lopez, José Manuel Casas Rojo, Andrés Cortés Troncoso, Mayte de Guzmán García-Monge, Francesco Deodati, Gonzalo García Casasola Sánchez, Elena Garcia Guijarro, Davide Luordo, María Mateos González, Jose A Melero Bermejo, Lorea Roteta García, Elena Sierra Gonzalo, Javier Villanueva Martínez.
Hospital Regional Universitario de Málaga. Málaga
M. Mar Ayala Gutiérrez, Rosa Bernal López, José Bueno Fonseca, Verónica Andrea Buonaiuto, Luis Francisco Caballero Martínez, Lidia Cobos Palacios, Clara Costo Muriel, Francis de Windt, Ana Teresa Fernandez-Truchaud Christophel, Paula García Ocaña, Ricardo Gómez Huelgas, Javier Gorospe García, Maria Dolores López Carmona, Pablo López Quirantes, Almudena López Sampalo, Elizabeth Lorenzo Hernández, Juan José Mancebo Sevilla, Jesica Martin Carmona, Luis Miguel Pérez-Belmonte, Araceli Pineda Cantero, Carlos Romero Gómez, Michele Ricci, Jaime Sanz Cánovas
H. U. San Juan de Alicante. San Juan de Alicante
Marisa Asensio Tomás, David Balaz, David Bonet Tur, Ruth Cañizares Navarro, Paloma Chazarra Pérez, Jesús Corbacho Redondo, Eliana Damonte White, Leticia Espinosa Del Barrio, Pedro Jesús Esteve Atiénzar, Carles García Cervera, David Francisco García Núñez, Vicente Giner Galvañ, Angie Gómez Uranga, Javier Guzmán Martínez, Isidro Hernández Isasi, Lourdes Lajara Villar, Verónica Martínez Sempere, Juan Manuel Núñez Cruz, Sergio Palacios Fernández, Juan Jorge Peris García, Andrea Riaño Pérez, José Miguel Seguí Ripoll, Azucena Sempere Mira, Philip Wikman-Jorgensen.
H. del Henares. Coslada
Jesús Ballano Rodríguez-Solís, Luis Cabeza Osorio, María del Pilar Fidalgo Montero, Mª Isabel Fuentes Soriano, Erika Esperanza Lozano Rincon, Ana Martín Hermida, Jesus Martinez Carrilero, Jose Angel Pestaña Santiago, Manuel Sánchez Robledo, Patricia Sanz Rojas, Nahum Jacobo Torres Yebes, Vanessa Vento.
H. U. La Fe. Valencia
Dafne Cabañero, María Calabuig Ballester, Pascual Císcar Fernández, Ricardo Gil Sánchez, Marta Jiménez Escrig, Cristina Marín Amela, Laura Parra Gómez, Carlos Puig Navarro, José Antonio Todolí Parra.
H. de Mataró. Mataró
Raquel Aranega González, Ramon Boixeda, Javier Fernández Fernández, Carlos Lopera Mármol, Marta Parra Navarro, Ainhoa Rex Guzmán, Aleix Serrallonga Fustier.
H. San Pedro. Logroño
Diana Alegre González, Irene Ariño Pérez de Zabalza, Sergio Arnedo Hernández, Jorge Collado Sáenz, Beatriz Dendariena, Marta Gómez del Mazo, Iratxe Martínez de Narvajas Urra, Sara Martínez Hernández, Estela Menendez Fernández, Jose Luís Peña Somovilla, Elisa Rabadán Pejenaute.
Complejo Hospitalario Universitario Ourense. Ourense
Raquel Fernández González, Amara Gonzalez Noya, Carlos Hernández Ceron, Isabel Izuzquiza Avanzini, Ana Latorre Diez, Pablo López Mato, Ana María Lorenzo Vizcaya, Daniel Peña Benítez, Milagros María Peña Zemsch, Lucía Pérez Expósito, Marta Pose Bar, Lara Rey González, Laura Rodrigo Lara.
H. Juan Ramón Jiménez. Huelva
Francisco Javier Bejarano Luque, Francisco Javier Carrasco-Sánchez, Mercedes de Sousa Baena, Jaime Díaz Leal, Aurora Espinar Rubio, Maria Franco Huertas, Juan Antonio García Bravo, Andrés Gonzalez Macías, Encarnación Gutiérrez Jiménez, Alicia Hidalgo Jiménez, Constantino Lozano Quintero, Carmen Mancilla Reguera, Francisco Javier Martínez Marcos, Francisco Muñoz Beamud, Maria Perez Aguilera, Alícia Perez Jiménez, Virginia Rodríguez Castaño, Alvaro Sánchez de Alcazar del Río, Leire Toscano Ruiz.
H. U. Reina Sofía. Córdoba
Antonio Pablo Arenas de Larriva, Pilar Calero Espinal, Javier Delgado Lista, Francisco Fuentes-Jiménez, María Jesús Gómez Vázquez, Jose Jiménez Torres, José López-Miranda, Laura Martín Piedra, Javier Pascual Vinagre, Pablo Pérez-Martinez, María Elena Revelles Vílchez, Juan Luis Romero Cabrera, José David Torres Peña.
Hospital Infanta Margarita. Cabra
María Esther Guisado Espartero, Lorena Montero Rivas, Maria de la Sierra Navas Alcántara, Raimundo Tirado-Miranda.
Hospital Alto Guadalquivir. Andújar
Begoña Cortés Rodríguez.
C. H. U. de Ferrol. Ferrol
Hortensia Alvarez Diaz, Tamara Dalama Lopez, Estefania Martul Pego, Carmen Mella Pérez, Ana Pazos Ferro, Sabela Sánchez Trigo, Dolores Suarez Sambade, Maria Trigas Ferrin, Maria del Carmen Vázquez Friol, Laura Vilariño Maneiro.
C. H. U. de Badajoz. Badajoz
Rafael Aragon Lara, Inmaculada Cimadevilla Fernandez, Juan Carlos Cira García, Gema Maria García García, Julia Gonzalez Granados, Beatriz Guerrero Sánchez, Francisco Javier Monreal Periáñez, Maria Josefa Pascual Perez.
Complejo Asistencial Universitario de León. León
Rosario Maria García Diez, Manuel Martin Regidor, Angel Luis Martínez Gonzalez, Alberto Muela Molinero, Raquel Rodríguez Díez, Beatriz Vicente Montes.
Hospital Marina Baixa. Villajoyosa
Javier Ena, Jose Enrique Gómez Segado.
Hospital del Tajo. Aranjuez
Ruth Gonzalez Ferrer, Raquel Monsalvo Arroyo.
H. de Pozoblanco. Pozoblanco
José Nicolás Alcalá Pedrajas, Antonia Márquez García, Inés Vargas.
H. U. Severo Ochoa. Leganés
Yolanda Casillas Viera, Lucía Cayuela Rodríguez, Carmen de Juan Alvarez, Gema Flox Benitez, Laura García Escudero, Juan Martin Torres, Patricia Moreira Escriche, Susana Plaza Canteli, M Carmen Romero Pérez.
H. U. Marqués de Valdecilla. Santander
Marta Fernández-Ayala Novo, José Javier Napal Lecumberri, Nuria Puente Ruiz, Jose Riancho, Isabel Sampedro Garcia.
Hospital Platón. Barcelona
Ana Suarez Lombraña
Hospital Valle del Nalón. Riaño (Langreo)
Sara Fuente Cosío, César Manuel Gallo Álvaro, Julia Lobo García, Antía Pérez Piñeiro.
H. General Defensa
Anyuli Gracia Gutiérrez, Leticia Esther Royo Trallero
H. U. del Vinalopó. Elche
Francisco Amorós Martínez, Erika Ascuña Vásquez, José Carlos Escribano Stablé, Adriana Hernández Belmonte, Ana Maestre Peiró, Raquel Martínez Goñi, M.Carmen Pacheco Castellanos, Bernardino Soldan Belda, David Vicente Navarro.
H. Francesc de Borja. Gandia
Alba Camarena Molina, Simona Cioaia, Anna Ferrer Santolalia, José María Frutos Pérez, Eva Gil Tomás, Leyre Jorquer Vidal, Marina Llopis Sanchis, M Ángeles Martínez Pascual, Alvaro Navarro Batet, Mari Amparo Perea Ribis, Ricardo Peris Sanchez, José Manuel Querol Ribelles, Silvia Rodriguez Mercadal, Ana Ventura Esteve.
H. G. U. de Castellón. Castellón de la Plana
Jorge Andrés Soler, Marián Bennasar Remolar, Alejandro Cardenal Álvarez, Daniela Díaz Carlotti, María José Esteve Gimeno, Sergio Fabra Juana, Paula García López, María Teresa Guinot Soler, Daniela Palomo de la Sota, Guillem Pascual Castellanos, Ignacio Pérez Catalán, Celia Roig Martí, Paula Rubert Monzó, Javier Ruiz Padilla, Nuria Tornador Gaya, Jorge Usó Blasco.
C. A. U. de Salamanca. Salamanca
Gloria María Alonso Claudio, Víctor Barreales Rodríguez, Cristina Carbonell Muñoz, Adela Carpio Pérez, María Victoria Coral Orbes, Daniel Encinas Sánchez, Sandra Inés Revuelta, Miguel Marcos Martín, José Ignacio Martín González, José Ángel Martín Oterino, Leticia Moralejo Alonso, Sonia Peña Balbuena, María Luisa Pérez García, Ana Ramon Prados, Beatriz Rodríguez-Alonso, Ángela Romero Alegría, Maria Sanchez Ledesma, Rosa Juana Tejera Pérez.
H. U. del Sureste. Arganda del Rey
Jon Cabrejas Ugartondo, Ana Belén Mancebo Plaza, Arturo Noguerado Asensio, Bethania Pérez Alves, Natalia Vicente López.
Hospital Doctor José Molina Orosa. Arrecife (Lanzarote)
Virginia Herrero García, Berta Román Bernal.
Hospital de Palamós. Palamós
Ana Alberich Conesa, Mari Cruz Almendros Rivas, Miquel Hortos Alsina, José Marchena Romero, Anabel Martin-Urda Diez-Canseco.
H. U. Quironsalud Madrid. Pozuelo de Alarcón (Madrid)
Pablo Guisado Vasco, Ana Roda Santacruz, Ana Valverde Muñoz.
H. Parc Taulí. Sabadell
Francisco Epelde, Isabel Torrente
H. Virgen de los Lirios. Alcoy (Alicante)
M. José Esteban Giner.
Hospital Clínico Universitario de Valladolid. Valladolid
Xjoylin Teresita Egües Torres, Sara Gutiérrez González, Cristina Novoa Fernández, Pablo Tellería Gómez.
H. G. U. de Elda. Elda
Carmen Cortés Saavedra, Jennifer Fernández Gómez, Borja González López, María Soledad Hernández Garrido Ana Isabel López Amorós, Santiago López Gil, Maria de los Reyes Pascual Pérez, Nuria Ramírez Perea, Andrea Torregrosa García
Hospital Público de Monforte de Lemos. Monforte de Lemos
José López Castro, Manuel Lorenzo López Reboiro
H. Virgen del Mar. Madrid
Thamar Capel Astrua, Paola Tatiana Garcia Giraldo, Maria Jesús González Juárez, Victoria Marquez Fernandez, Ada Viviana Romero Echevarry.
Hospital do Salnes. Vilagarcía de Arousa
Vanesa Alende Castro, Ana María Baz Lomba, Ruth Brea Aparicio, Marta Fernandez Morales, Jesús Manuel Fernández Villar, María Teresa López Monteagudo, Cristina Pérez García, Lorena Rodríguez Ferreira, Diana Sande Llovo, Maria Begoña Valle Feijoo.
Hospital Quironsalud A Coruña. A Coruña
Hector Meijide Miguez
