Sintomatología muscular asociada a estatinas: ¿mito o realidad?

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This could cause vacuolization of muscle fibers, degeneration of organelles, and an increase in susceptibility to mechanical stress.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a> B) The use of statins decreases the serum concentration of the coenzyme Q10, a molecule that forms part of important physiological processes such as the production of energy in muscle fibers or the decrease of oxidative stress.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">33</a> C) The decrease in squalene synthesis in turn reduces cholesterol synthesis and its concentration in the cellular membranes of myocytes, making them susceptible to lysis.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">34</a> D) Statins favor the increase of atrogin-1 synthesis, a molecule which has been linked to an increase in protein catabolism in muscle fibers in situations of muscle mass loss. Its possible role as an effector in statin-associated muscle toxicity is still not fully described.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">35</a> E) Statins alter the physiological homeostasis of calcium, increasing its intracellular concentration in muscle fibers by means of the activation of ryanodine receptors.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">32</a>" ] ] ] "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "autoresLista" => "A. Muñoz-Blanco, R. Gómez-Huelgas, J.F. Gómez-Cerezo" "autores" => array:3 [ 0 => array:2 [ "nombre" => "A." "apellidos" => "Muñoz-Blanco" ] 1 => array:2 [ "nombre" => "R." "apellidos" => "Gómez-Huelgas" ] 2 => array:2 [ "nombre" => "J.F." 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Se muestran los principales mecanismos fisiopatológicos que podrían explicar la toxicidad muscular de las estatinas. A) La disminución en la síntesis de los principales isoprenoides, el farnesil pirofosfato y el geranilgeranil pirofosfato, reduce la prenilación proteica favoreciendo la desprenilación de pequeñas GTPasas y lamininas, lo que podría provocar vacuolización de fibras musculares, degeneración de organelas y aumento de la susceptibilidad al estrés mecánico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">32</a>. B) El uso de estatinas disminuye la concentración sérica de coenzima Q10, molécula que forma parte de importantes procesos fisiológicos como la producción de energía en las fibras musculares o la disminución del estrés oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">33</a>. C) La disminución en la síntesis de escualeno reduce a su vez la síntesis de colesterol y su concentración en las membranas celulares de los miocitos, haciéndolas más susceptibles a la lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">34</a>. D) Las estatinas favorecen el aumento de síntesis de atrogina-1, molécula que se ha relacionado con un aumento del catabolismo proteico en las fibras musculares en situaciones con pérdida de masa muscular. Su posible papel como efector en la toxicidad muscular por estatinas todavía no es del todo conocido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">35</a>. E) Las estatinas alteran la homeostasis fisiológica del calcio aumentando su concentración intracelular en las fibras musculares por medio de la activación de receptores de rianodina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">32</a>. Fuente: elaboración propia." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónDesde la introducción de las primeras estatinas a finales de los años 80 se han publicado numerosos estudios relacionando su uso con la aparición de síntomas de perfil muscular. Inicialmente la aparición de estos síntomas fue denominada miopatía por estatinas; en los últimos años se ha impuesto el uso de «sintomatología muscular asociada a las estatinas» (SAMS, por su acrónimo en inglés), para resaltar la ausencia en muchos casos de auténtico daño muscular bioquímico o clínico.A pesar de que esta relación ha sido objeto de estudio durante los últimos 30 años, lo cierto es que, a día de hoy, sigue siendo controvertida. Esta revisión pretende clarificar los motivos que todavía hacen de ella objeto de debate.EpidemiologíaA pesar de la existencia de un número progresivamente creciente de publicaciones sobre el uso de estatinas en la población y acerca de su seguridad y sus posibles efectos secundarios, todavía no disponemos de datos definitivos sobre su incidencia e impacto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">1</a>.La experiencia clínica apunta a que la sintomatología muscular derivada del uso de estatinas es frecuente, causando el abandono precoz del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">2</a>. Es llamativa la diferencia en la incidencia de SAMS en los estudios observacionales, de un 5 a un 10% de los casos, respecto a los ensayos clínicos, que oscilan entre el 1 y el 5%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">3</a>.Un metaanálisis que incluyó 42 ensayos clínicos en los que se analizó la sintomatología muscular producida por distintas estatinas no encontró diferencias en la frecuencia de estos síntomas respecto a la del placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">4</a>. A este respecto cabe destacar una revisión sistemática reciente que incluyó 62 ensayos aleatorizados sobre el uso de estatinas en prevención primaria, en la que, a pesar de que la tasa de aparición de sintomatología muscular fue superior respecto a la del placebo, no se encontraron diferencias en la aparición de enfermedad muscular clínicamente significativa. Los autores de esta revisión concluyeron que el beneficio potencial en la reducción del riesgo cardiovascular (RCV) con el uso de estatinas es superior en la mayoría de las ocasiones a los posibles efectos secundarios derivados de su uso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">5</a>.Estas diferencias y las encontradas en otras publicaciones, con estudios fundamentalmente observacionales, podrían explicarse por la variabilidad en la definición de la sintomatología muscular empleada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">6</a>. En un ensayo clínico del grupo ASCOT se comparó la tasa de efectos adversos de atorvastatina frente a la del placebo; tras 2 o 3 años de seguimiento no se encontraron diferencias durante la fase ciega del estudio, pero, en la posterior fase abierta, la tasa de efectos secundarios musculares con atorvastatina fue significativamente superior a la del placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">7</a>.Se ha planteado que los resultados aparentemente contradictorios entre estos estudios se podrían explicar por los estrictos criterios de inclusión de los ensayos clínicos, que podrían limitar la extrapolación de los resultados a la población general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">8</a>.Sin embargo, los estudios observacionales se encuentran sujetos a un mayor número de sesgos que podrían limitar la validez de sus resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">9</a>. En cualquier caso, este es un tema de gran importancia para la salud de los pacientes, ya que se ha demostrado una disminución del RCV con niveles menores de colesterol-LDL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">10</a> y que la falta de adherencia al tratamiento con estatinas actúa como un factor pronóstico independiente de mortalidad cardiovascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">11</a>.En los últimos años ha cobrado importancia la posible implicación del efecto nocebo en la tasa de aparición de efectos secundarios con el uso de las estatinas. Este efecto, conocido en el ámbito de la medicina como la experimentación por parte de los pacientes de fenómenos negativos derivados de un tratamiento debido a que el paciente es consciente de que pueden ocurrir, se ha analizado en un estudio reciente que incluyó a 60 pacientes que recibieron durante un año 12 envases con medicación mensual; 4 de estos envases contenían comprimidos de atorvastatina de 40mg, 4 contenían placebo y 4 estaban vacías.La ratio de efecto nocebo (definido como el cociente de las diferencias entre la intensidad de los síntomas con placebo y estatinas menos la intensidad de los síntomas sin tratamiento) fue de 0,90, indicando que la mayoría de los síntomas causados por estatinas eran secundarios a este efecto. Además, no se encontraron diferencias en la intensidad de los síntomas al inicio del tratamiento o en el alivio de los mismos tras el cese entre la atorvastatina y el placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">12</a>.Cuando se limita la definición a necrosis muscular entendida como elevación marcada de creatina-cinasa (CK), la relación es aún más controvertida. Un estudio retrospectivo, publicado en 2003 con datos obtenidos tras un año con estatinas, no encontró diferencias en la frecuencia de aparición de incrementos de CK respecto a la población general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">13</a>.Con respecto a la aparición de rabdomiolisis con fracaso renal agudo, un estudio retrospectivo de 252.460 pacientes en tratamiento con estatinas durante al menos 6 meses demostró una incidencia media por 10.000 personas-año de 0,44 para la monoterapia con atorvastatina, pravastatina o simvastatina, lo que supone un número necesario de pacientes a tratar de 22.727 para encontrar un caso de rabdomiolisis. Esta incidencia aumentaba hasta 5,98 si se asociaban fibratos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">14</a>.Bases genéticasLos polimorfismos en los genes SLCO1B1, RYR2, LILRB5, CLCN1 y GATM, genes relacionados con el citocromo CYP450, el receptor de vitamina D o de la familia de transportadores ABC se han relacionado con un aumento del riesgo de efectos secundarios derivados del uso de distintas estatinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510">15–18</a>.Los polimorfismos de los genes SLCO1B1 y LILRB5 aportan la mayor evidencia. El SLCO1B1 y su posterior producto de síntesis son los encargados de la captación hepática de las estatinas. La presencia de la mutación rs4149056 supone un menor aclaramiento de estatinas, aumentando el riesgo de toxicidad muscular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0530">19,20</a>. Este aumento del riesgo es más evidente en los casos con manifestaciones musculares más severas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">21</a> y oscila según el tipo de estatina, siendo la simvastatina la que asocia mayor toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0545">22,23</a>. La mutación rs12975366 del gen LILRB5, cuyo producto de síntesis es un receptor relacionado con la inmunidad innata expresado por distintas células<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">24</a>, se ha relacionado con niveles más elevados de CK incluso en pacientes sin toma de estatinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560">25,26</a>, lo que parece indicar que su efecto podría ser independiente de su uso.También el haplotipo DRB1**11:01 se ha relacionado con un aumento del riesgo de miopatía autoinmune relacionada con estatinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570">27,28</a>, mediada por anticuerpos anti-HMGCoA reductasa, sobre todo en población afroamericana; sin embargo, estos estudios se deben interpretar con cautela, fundamentalmente por su reducido tamaño muestral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">29</a>.Un estudio reciente demostró distinta expresión génica en pacientes con dolor muscular atribuido al uso de estatinas sometidos nuevamente a tratamiento con estos agentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">30</a>; distintas vías, como las relacionadas con el estrés mitocondrial, la senescencia celular y la apoptosis, se encontraban alteradas, lo que podría significar que los pacientes con SAMS podrían estar genéticamente dispuestos a presentar intolerancia a las estatinas.En cuanto a los mecanismos fisiopatológicos, se han descrito diversos mecanismos de daño muscular; sin embargo, los procesos concretos y sus posibles relaciones no se han establecido completamente y no son capaces de explicar por sí solos los distintos grados de afectación clínica en los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">31</a>. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">figura 1</a> se puede ver un resumen de los principales mecanismos descritos hasta la fecha<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0595">32–35</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Factores de riesgoA pesar de compartir mecanismo de acción, las características bioquímicas de las estatinas son distintas y el riesgo de desarrollar sintomatología muscular depende de la estatina usada y de su dosificación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">36</a>. Parece que las estatinas metabolizadas por el citocromo P450 3A4 (lovastatina, simvastatina, atorvastatina) tendrían mayor riesgo de interacciones con otros fármacos y potenciarían su efecto tóxico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">37</a>. Entre estas, la simvastatina es la que mayor incidencia de toxicidad muscular ha demostrado en los ensayos clínicos, encontrándose, además, mayor incidencia de miositis con dosis elevadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">38</a>.El riesgo estimado de toxicidad muscular es menor cuando se usan pravastatina, fluvastatina y pitavastatina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">39</a>. En un estudio con más de 100.000 pacientes en tratamiento durante al menos 5 años con 40mg de pravastatina no se notificaron casos con rabdomiolisis o elevaciones superiores a 10 veces la normalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">40</a>. Respecto a la fluvastatina, cabe destacar el estudio PRIMO, publicado en 2006, en el que se analizaron los datos de 7.924 pacientes en tratamiento con estatinas de alta potencia (fluvastatina 80mg, pravastatina 40mg, atorvastatina 40 a 80mg), siendo el grupo de fluvastatina el que menor incidencia de sintomatología muscular presentó (5,1% de los pacientes)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">41</a>. Merece una mención especial el uso de rosuvastatina, ya que, a pesar de haberse realizado un estudio que no mostró un aumento en la incidencia de miopatía respecto a la del placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">42</a>, se han publicado casos de rabdomiolisis con dosis superiores a 20mg/día<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">43</a>.Existe evidencia de un empeoramiento o desenmascaramiento de diversas miopatías subyacentes tras el inicio del tratamiento con estatinas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0655">44–47</a>; sin embargo, la relación causal no está completamente establecida y es difícil conocer si la sintomatología muscular es secundaria al inicio del tratamiento o si se trata de la evolución natural de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">48</a>.Existen datos acerca del posible aumento del riesgo de miopatía en pacientes con hipotiroidismo subyacente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">49</a>; sin embargo, un estudio demostró que la retirada de la estatina no tuvo efectos beneficiosos en la sintomatología muscular del paciente y la miopatía no se resolvió hasta que se normalizaron los niveles de hormonas tiroideas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685">50</a>. Otras posibles asociaciones que incrementan el riesgo de miopatía son la hipovitaminosis D<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">51</a> y la insuficiencia hepática o renal, siendo esta última a su vez un factor independiente de riesgo para la rabdomiolisis.En cuanto a la edad, no tenemos datos concluyentes, aunque se han publicado estudios que han relacionado un mayor riesgo de toxicidad muscular y de caídas con el uso de estatinas en pacientes ancianos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">52</a>.Se han publicado estudios que asocian el exceso de ejercicio físico con un aumento del riesgo de presentar toxicidad muscular por estatinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">53</a>. Sin embargo, todavía no se conoce exactamente el mecanismo causal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">54</a> y los resultados de dichos estudios no se han corroborado en otras publicaciones. Se ha demostrado que la realización de ejercicio físico gradual podría proteger las fibras musculares de los potenciales efectos oxidantes de las estatinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">55</a>. En cualquier caso, las elevaciones de CK asociadas al ejercicio físico suelen ser leves o moderadas y no suelen provocar el cese del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715">56</a>.InteraccionesLos estudios han demostrado que el riesgo de presentar daño muscular es mayor cuando se asocian determinados fármacos. Las estatinas son metabolizadas principalmente por los citocromos CYP3A4 (lovastatina, atorvastatina y simvastatina) y CYP2C9 (fluvastatina, pitavastatina), con una menor contribución de los citocromos CYP2C19 (rosuvastaina) o CYP3A4 (fluvastatina)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720">57–59</a>. La utilización de otros agentes que son metabolizados por estos citocromos puede resultar en una disminución del aclaramiento con estatinas y potenciación de su toxicidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735">60</a>. Otros mecanismos son relativos a la utilización de los mismos transportadores, como los polipéptidos transportadores de aniones orgánicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">61</a>, o a la potenciación de toxicidad muscular producida por diferentes vías, como es el caso de los fibratos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745">62</a>.Asimismo, se ha comprobado que las estatinas pueden interaccionar con ciertos alimentos, como el zumo de pomelo o el de arándanos. Estos zumos contienen determinados compuestos (como la bergamotina en el caso del zumo de pomelo) que podrían desactivar el citocromo CYP3A4 y, de esta forma, disminuir la degradación de las estatinas metabolizadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750">63</a>.En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a> se presenta un resumen de los principales fármacos que interaccionan con las estatinas.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>ClínicaEl término SAMS es muy amplio, ya que incluye desde debilidad muscular o mialgias, que pueden acompañarse de distintos grados de necrosis de fibras musculares, hasta casos potencialmente letales como las rabdomiolisis acompañadas de fracaso renal agudo.La sintomatología más frecuente es el dolor muscular y, además, es el principal motivo de la interrupción del tratamiento con estatinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755">64</a>. El dolor suele ser de predominio proximal y simétrico y puede acompañarse de distintos grados de debilidad que limitan la funcionalidad de los pacientes. No es frecuente que se acompañe de elevación de CK, siendo este un marcador poco sensible para el diagnóstico de SAMS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760">65</a>.A este respecto, destacan los resultados de 2 ensayos clínicos. El primero comparó la incidencia de aparición de efectos adversos hepáticos y musculares en más de 20.000 pacientes con 40mg diarios de simvastatina y placebo. Solo 11 (0,1%) de los pacientes en el brazo de simvastatina presentaron elevación de CK; 4 de ellos con valores por encima de 10 veces el límite superior de la normalidad. En todos los pacientes los valores de CK se normalizaron tras la suspensión del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765">66</a>. El segundo ensayo comparó la toxicidad de 20mg diarios de lovastatina frente a la del placebo y no encontró diferencias en la frecuencia de elevaciones de CK por encima de 10 veces la normalidad entre ambos, con una frecuencia del 0,6% para cada grupo. Es llamativo que ninguno de los pacientes con dicha elevación presentase sintomatología muscular asociada. Sin embargo, los pacientes del brazo de lovastatina presentaron una mayor incidencia de elevaciones de CK menores a 5 veces la normalidad que se normalizaron durante el seguimiento sin necesidad de suspender el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770">67</a>. No constan los datos sobre la frecuencia de dicha elevación en los pacientes de este ensayo.El intervalo desde el inicio del tratamiento con estatinas hasta la aparición de los síntomas suele ser precoz, ente 4 y 6 semanas, aunque se ha publicado un estudio que encontró una media aproximada de 6 meses desde la introducción del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775">68</a>. Tras el cese de las estatinas, la desaparición de los síntomas también suele producirse en los primeros 2 meses. Otros síntomas son los calambres musculares y el dolor articular u óseo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780">69</a>. La rabdomiolisis secundaria al uso de estatinas no es un escenario clínico frecuente y su presentación no difiere de las secundarias a otras etiologías, pudiendo ser asintomática en algunos casos.El uso de estatinas se ha relacionado con el desarrollo o empeoramiento de miopatías de diversa índole. Merece una mención especial la asociación del uso de estatinas con el desarrollo de miopatía necrosante inmunomediada que sucede aproximadamente en 2-3 casos por cada 100.000 habitantes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785">70</a>. Esta entidad, caracterizada por la presencia de autoanticuerpos anti-HMG-CoA reductasa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790">71</a>, infiltración muscular por macrófagos, linfocitos y necrosis extensa de fibras musculares, no se resuelve tras el cese del tratamiento con estatinas y requiere en la mayoría de los casos de tratamiento inmunosupresor a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795">72</a>. Se presenta precozmente tras el inicio del tratamiento con mialgias y distinto grado de debilidad muscular proximal, asociando además en algunos casos artralgias o la presencia de un exantema maculopapuloso de localización variable<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800">73</a>. Su clínica persiste o incluso empeora tras la suspensión de las estatinas. En más del 90% de los casos esta entidad cursa con elevación de CK superior a 10 veces el rango de la normalidad que no se normaliza tras suspender el tratamiento.DiagnósticoEl diagnóstico de esta entidad es clínico. Se establece cuando hay una asociación temporal, generalmente de semanas, entre la aparición de síntomas musculares y el inicio de las estatinas, con o sin elevación asociada de CK. Dada la poca especificidad de la clínica y la ausencia de marcadores sensibles para el diagnóstico, este puede ser complejo. La principal herramienta de la que disponemos es la evaluación clínica tras la suspensión del tratamiento y su posterior reintroducción<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805">74</a>.No se ha establecido el número de intentos que se deben realizar para poder diagnosticar a un paciente de SAMS, aunque en la mayoría de los estudios se ha utilizado como criterio la aparición de la sintomatología tras 2 o más intentos con distintas estatinas, por lo que actualmente este número es el más aceptado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810">75</a>.Para facilitar el diagnóstico se ha propuesto una escala (SAMS Clinical Index o SAMS-CI) basada en las características clínicas de los pacientes tras 2 o más intentos de tratamiento con estatinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715">56</a>. Esta escala, revisada en 2017<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815">76</a>, cuyo sistema de puntuación divide los casos como poco probables, posibles y probables (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>), ha obtenido buen rendimiento principalmente para descartar los casos poco probables (valor predictivo negativo del 91% para casos con puntuación menor de 5)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0820">77</a>. Sin embargo, se debe tener en cuenta que esta escala por el momento no ha sido validada para ser aplicada en la práctica clínica.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Apenas se realizan biopsias, por lo que la información sobre los hallazgos histológicos es escasa. En los casos de rabdomiolisis se encuentran hallazgos indistinguibles de los producidos por otras etiologías<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0825">78</a>.Un caso particular es el de la miopatía necrosante inmunomediada. En esta entidad puede ser útil la realización de un electromiograma, en el que se observan cambios miopáticos, como son la presencia de actividad en reposo y bajos potenciales de unidades motoras. También, la realización de pruebas de imagen como la resonancia magnética muscular, que podría identificar el edema muscular presente en esta afección<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780">69</a>. En estos pacientes es obligada la biopsia muscular, en cuyos resultados se aprecia característicamente la presencia de necrosis y fibras musculares regenerativas, así como de infiltración predominante por macrófagos y en menor medida por linfocitos CD4+ y CD8+, así como CD123+ y células dendríticas plasmocitoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0830">79</a>. Siempre se debe realizar el test de detección de anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa en las biopsias de estos pacientes, puesto que su presencia apoya firmemente el diagnóstico y su ausencia debería hacernos considerar otras opciones etiológicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785">70</a>.ManejoEl primer paso en pacientes con clínica compatible con SAMS pasa por descartar las posibles interacciones con medicación concomitante y excluir otras causas potenciales para la sintomatología del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0835">80</a>. Si tras este paso concluimos que el paciente podría presentar toxicidad por estatinas, las principales guías de manejo de SAMS se muestran de acuerdo en que para la posterior toma de decisiones se deben poner en conjunto los niveles séricos de CK y la indicación del tratamiento según el RCV del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0840">81</a>.En general, si la elevación de CK es leve o moderada (menor de 6 veces el límite superior de la normalidad) y el RCV es bajo, se deben promover estilos de vida saludables, asegurar un buen control del resto de los factores de RCV y valorar los potenciales beneficios del uso de estatinas frente a la severidad de los síntomas. En casos con valores de CK superiores a 10 veces la normalidad se recomienda suspender el tratamiento por el riesgo de rabdomiolisis y monitorizar de forma estrecha hasta comprobar la normalización de dichos niveles<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715">56</a>. Una vez normalizados, se podría valorar la reinstauración del tratamiento con una estatina distinta a la inicial u otros fármacos hipolipidemiantes. En los casos de rabdomiolisis establecida no se recomienda la reinstauración del tratamiento con estatinas por el posible riesgo de recurrencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845">82</a>, aunque actualmente no disponemos de datos a este respecto.En los casos en los que el beneficio del tratamiento con estatinas supere los riesgos (por ejemplo, en los pacientes de alto y muy alto RCV) las recomendaciones actuales son de llevar a cabo un período de lavado sin tratamiento, que puede variar entre 2 y 6 semanas según el grado de elevación de CK, y, posteriormente, hacer una valoración individualizada y conjunta con el paciente respecto a las opciones de tratamiento. En cuanto a estas opciones, actualmente disponemos de varias: mantener el mismo tratamiento a menor dosis, cambiar por otra estatina, administrar intermitentemente el tratamiento o la asociación de otros hipolipidemiantes ajenos a las estatinas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845">82</a> (ezetimibe, anti-PCSK9 o ácido bempedoico).Respecto a la administración intermitente, tenemos estudios que han obtenido resultados favorables en términos de tolerancia y efectividad, incluso en administraciones de forma semanal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0850">83</a>; sin embargo, el pronóstico a largo plazo de los pacientes todavía no está establecido. En estos casos sería recomendable la utilización de estatinas de mayor vida media, como la rosuvastatina o la atorvastatina.Actualmente no tenemos evidencia de que la medición periódica de marcadores de daño muscular sea beneficiosa para los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">3</a>. Las principales guías recalcan la importancia de explicar a los pacientes los posibles efectos secundarios derivados del uso de estatinas para que los notifiquen en caso de presentarlos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0855">84</a> y, únicamente en caso de presentar sintomatología severa atribuible al uso de estatinas, proceder a la determinación de los marcadores.Con respecto a la aparición de rabdomiolisis, el tratamiento no es distinto al de la producida por otras causas y se basa principalmente en la administración de fluidos, siendo todavía controvertida la administración de bicarbonato con el fin de alcalinizar el pH urinario.La presencia de miopatía necrosante inmunomediada requiere el cese inmediato del tratamiento con estatinas en el momento del diagnóstico. La principal guía de actuación que tenemos actualmente pertenece al Centro Neuromuscular Europeo y consiste principalmente en la asociación de glucocorticoides sistémicos, metotrexato, inmunoglobulinas intravenosas o rituximab<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0860">85</a>.Actualmente no existe evidencia de beneficio con la suplementación dietética con coenzima Q10 o con levadura roja del arroz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0845">82</a>.Nuevas terapiasA día de hoy el efecto hipolipidemiante de ezetimibe y los anticuerpos anti-PCSK9 es bien conocido, así como su perfil de seguridad en pacientes de alto RCV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">3</a>. En los últimos 10 años se han demostrado los efectos hipolipidemiantes del ácido bempedoico, así como su seguridad en pacientes de alto RCV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0865">86</a>. Este es un profármaco que, tras ser activado gracias a la enzima ACSVL1, inhibe la enzima ATP citrato-liasa, necesaria para la transformación del citrato en acetil-CoA, que es el precursor directo de la HMG-CoA reductasa. Un estudio demostró que es eficaz para la reducción de niveles de colesterol-LDL en pacientes con intolerancia previa al tratamiento con estatinas, sin presentar diferencias respecto a placebo en la incidencia de sintomatología muscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0870">87</a>. A diferencia de las estatinas, el ácido bempedoico es un profármaco que no se activa en el músculo esquelético, lo que podría explicar la ausencia de toxicidad muscular respecto a estas.La futura introducción al mercado de este tratamiento de agentes hipolipidemiantes ajenos a las estatinas puede ser de gran utilidad para el manejo de las dislipidemias en pacientes con estas intolerancias.ConclusiónLa SAMS es una entidad clínica de incidencia variable que puede suponer un auténtico reto tanto diagnóstico como terapéutico en pacientes con indicación de tratamiento hipolipidemiante. Hasta la fecha se han propuesto múltiples elementos para intentar explicar su base fisiopatológica; sin embargo, todavía no tenemos una teoría unificada que sea capaz de explicar su gran variabilidad de presentación entre los pacientes y que nos permita identificar aquellos con mayor riesgo de presentar toxicidad muscular con el tratamiento. Esta variabilidad se demuestra en el amplio abanico de manifestaciones clínicas que pueden experimentar los pacientes y que, aunque en la gran mayoría son de carácter leve y cesan con la suspensión del tratamiento, pueden ser graves y potencialmente letales.A pesar de la introducción de escalas con el fin de facilitar el diagnóstico, actualmente la principal herramienta de la que disponemos para clasificar a estos pacientes sigue siendo la evaluación clínica con la suspensión y reintroducción del tratamiento con estatinas. La elevación de marcadores de daño muscular solo se da en una minoría de los pacientes y no es lo suficientemente sensible o específica para llegar al diagnóstico de SAMS por sí sola.El manejo de estos pacientes se basa fundamentalmente en sustituciones entre estatinas con distintas propiedades farmacocinéticas o cambios en la formulación, aunque la introducción de nuevos tratamientos hipolipidemiantes ajenos a las estatinas, como el ácido bempedoico, puede ampliar nuestras opciones de tratamiento.Un caso especial y poco frecuente es el de la miopatía necrosante inmunomediada asociada a estatinas. Se debe sospechar en pacientes cuya sintomatología no cesa a pesar de la suspensión del tratamiento con estatinas y que, además, presentan elevaciones marcadas de CK. A diferencia del resto de las manifestaciones del SAMS, en esta entidad sí puede ser de utilidad la realización de pruebas complementarias orientadas a detectar daño muscular directo, como el electromiograma, la resonancia magnética o la biopsia muscular. Su base fisiopatológica parece de origen autoinmunitario, definido por la presencia de anticuerpos anti-HMG-CoA reductasa, y para su manejo se requiere de tratamiento con inmunosupresores clásicos, rituximab o inmunoglobulinas intravenosas.FinanciaciónNo se ha recibido financiación de ningún tipo para la elaboración de esta revisión.Conflicto de interesesLos autores no tienen ningún conflicto de interés en la elaboración de esta revisión." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:17 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1808066" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1579868" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1808065" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1579867" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Epidemiología" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Bases genéticas" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Factores de riesgo" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Interacciones" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Clínica" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Diagnóstico" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Manejo" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Nuevas terapias" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "sec0050" "titulo" => "Conclusión" ] 14 => array:2 [ "identificador" => "sec0060" "titulo" => "Financiación" ] 15 => array:2 [ "identificador" => "sec0055" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 16 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2022-02-01" "fechaAceptado" => "2022-03-29" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1579868" "palabras" => array:4 [ 0 => "Estatinas" 1 => "Síntomas musculares asociados a estatinas" 2 => "Miopatía" 3 => "HMG-CoA reductasa" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1579867" "palabras" => array:4 [ 0 => "Statins" 1 => "Statin-associated muscle symptoms" 2 => "Miopathy" 3 => "HMG-CoA reductase" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "La sintomatología muscular asociada con estatinas es una entidad que engloba una constelación de diversas manifestaciones clínicas de distinta gravedad. Desde la introducción de las primeras estatinas se han publicado numerosos estudios acerca de su incidencia, fisiopatología, diagnóstico y tratamiento; sin embargo, a día de hoy estos aspectos siguen generando controversia. Con el aumento progresivo del uso de estatinas en la población general se han multiplicado las notificaciones de reacciones adversas relacionadas con su uso, particularmente las relacionadas con la toxicidad muscular. No obstante, las diferencias existentes entre los estudios publicados tanto en metodología como en resultados obtenidos hacen de esta relación un tema complejo y de gran interés para el clínico y los pacientes. 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D) Las estatinas favorecen el aumento de síntesis de atrogina-1, molécula que se ha relacionado con un aumento del catabolismo proteico en las fibras musculares en situaciones con pérdida de masa muscular. Su posible papel como efector en la toxicidad muscular por estatinas todavía no es del todo conocido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">35</a>. E) Las estatinas alteran la homeostasis fisiológica del calcio aumentando su concentración intracelular en las fibras musculares por medio de la activación de receptores de rianodina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">32</a>. Fuente: elaboración propia." ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "Fuente: elaboración propia." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fármaco \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Mecanismo de interacción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Estatinas con mayor riesgo de interacción \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidores de la proteasa \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidores de CYP3A4 y transportador OATP1B1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Todas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Macrólidos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidores de CYP3A4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AtorvastatinaSimvastatinaLovastatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Azoles \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidores de CYP3A4 y CYP2C9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AtorvastatinaSimvastatinaFluvastatinaPitavastatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Calcioantagonistas no dihidropiridínicos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidores de CYP3A4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AtorvastatinaSimvastatinaLovastatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Antidepresivos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidores de CYP3A4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AtorvastatinaSimvastatinaLovastatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ciclosporina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidor de CYP3A4 y transportador OATP1B1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Todas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Amiodarona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidor de CYP3A4 y CYP2C9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AtorvastatinaSimvastatinaFluvastatinaPitavastatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Zumo de arándanos o pomelo (al menos 250mL diarios) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidores de CYP3A4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">AtorvastatinaSimvastatinaLovastatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fenofibrato \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidor de CYP2C9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">FluvastatinaPitavastatina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Gemfibrozilo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidor de la glucuronización \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Todas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Fármacos asociados a un mayor riesgo de toxicidad muscular en combinación con estatinas según los mecanismos de interacción" ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "InterpretaciónPuntuación total: probabilidad de que la sintomatología del paciente sea secundaria al uso de estatinas2-6: poco probable7-8: posible9-11: probableFuente: modificada de Rosenson et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0815">76</a>." "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Puntuación \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">A. Localización y patrón de la sintomatología muscular(en caso de presentar más de una categoría, incluir aquella de mayor puntuación) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Simétrica, flexores de la cadera o muslos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Simétrica, gemelos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Simétrica, extremidad superior proximal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Asimétrica, intermitente o no específica a ningún área \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">B. Tiempo desde la introducción de la estatina hasta el inicio de la sintomatología \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Menos de 4 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">De 4 a 12 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Más de 12 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">C. Tiempo desde la suspensión de la estatina hasta la mejoría sintomática \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Menos de 2 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">De 2 a 4 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sin mejoría a partir de 4 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">D. Tiempo hasta la reaparición de la sintomatología muscular tras el inicio de la nueva terapia con estatinas(este nuevo régimen puede ser con la misma estatina y dosificación previa) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Menos de 4 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Entre 4 y 12 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Los síntomas no reaparecen tras más de 12 semanas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Statin-associated Muscular Symptoms Clinical Index (SAMS-CI)" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:87 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0440" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Statin toxicity" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "N.C. 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