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Susceptibilidad genética del síndrome de Gilbert en población valenciana; eficiencia del test de ayuno
Genetic susceptibility to Gilbert's syndrome in a valencian population; efficacy of the fasting test
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La concentración plasmática de la fracción no conjugada o bilirrubina indirecta (BI) está determinada por la velocidad con que pasa al plasma en el momento de su producción y la velocidad de su captación por el hígado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El síndrome de Gilbert (SG, OMIM #143500), descrito por primera vez en 1901 por Augustine Gilbert y Pierre Lereboullet<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>, es un trastorno benigno de herencia variable y penetrancia incompleta. Se caracteriza por una hiperbilirrubinemia no conjugada o indirecta en concentraciones moderadas (inferiores a 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl), pruebas de funcionamiento hepático normales, ausencia de hemólisis e histología hepática normal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">1,3,4</span></a>. Su prevalencia en la población general oscila entre el 4 y el 16%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0110"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>, con una relación hombre: mujer de 4:1<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal alteración genética causal del SG es un defecto en la región promotora del gen que codifica la enzima uridin-difosfato glucuroniltransferasa 1A1 <span class="elsevierStyleItalic">(UGT1A1 OMIM #191740</span>), localizada en el cromosoma 2q37. Esta enzima es responsable de la conjugación de bilirrubina con ácido glucurónico, haciéndola más soluble en agua y facilitando su excreción<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">2,5,6</span></a>. La base molecular que se ha relacionado con la elevación bioquímica característica de los pacientes con SG, es la inserción de un dinucleótido más timina/adenina (TA adicional) en la caja TATA del promotor del gen <span class="elsevierStyleItalic">UGT1A1</span>, que se conoce como alelo UGT1A1*28 (rs8175347), capaz de disminuir la función enzimática de la UGT hasta en un 30%. El genotipo de un individuo normal es el que incluye los alelos (TA)<span class="elsevierStyleInf">6/6</span> o [A(TA)6TAA]; un individuo heterocigoto es (TA)<span class="elsevierStyleInf">6/7</span> y un homocigoto es portador de la combinación (TA)<span class="elsevierStyleInf">7/7</span> o [A(TA)7TAA]<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0105"><span class="elsevierStyleSup">4,7</span></a>. La frecuencia documentada de estos genotipos en población española coincide con la calculada en población europea, que oscila entre el 38 y 47% para el genotipo (TA)<span class="elsevierStyleInf">6/6</span>; del 8,5 al 13,6% para (TA)<span class="elsevierStyleInf">7/7</span> y entre 44,6 y 51% para (TA)<span class="elsevierStyleInf">6/7</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">7–9</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito diferencias destacables en las frecuencias de los alelos (TA)<span class="elsevierStyleInf">6</span> y (TA)<span class="elsevierStyleInf">7</span> en la población general de diferentes regiones españolas. Las variantes (TA)<span class="elsevierStyleInf">5</span> y (TA)<span class="elsevierStyleInf">8</span>, poco frecuentes en las poblaciones analizadas, tienen una frecuencia desconocida en nuestro medio. La frecuencia del alelo deletéreo (TA)<span class="elsevierStyleInf">7</span> se ha calculado en un 25%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a> en población control del noroeste de España, 30% en el centro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> y 35% en regiones del noreste del país<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">7,12–15</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">También se han identificado otras variantes causales del SG en el gen <span class="elsevierStyleItalic">UGT1A1</span>, como las variantes UGT1A1*6, UGT1A1*27 y UGT1A1*28, que son mutaciones con alta prevalencia en poblaciones asiáticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayoría de los pacientes con SG se diagnostican entre la segunda y tercera década de la vida, generalmente se encuentran asintomáticos y con frecuencia se detecta una hiperbilirrubinemia no conjugada en una determinación analítica rutinaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Debido a la penetrancia incompleta del SG, el fenotipo clínico no siempre se manifiesta en pacientes con las alteraciones genéticas. Factores ambientales como la glucoronización de la bilirrubina hepática inducida por alcohol, entre otros, facilita la reducción de niveles de bilirrubina en suero impidiendo así el desarrollo del fenotipo patológico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>. El principal criterio diagnóstico es la detección de bilirrubina total (BT) aumentada a expensas de la BI, con bilirrubina directa (BD) en concentraciones normales. La ictericia es de aparición intermitente y se incrementa principalmente ante situaciones de ayuno prolongado, ingesta de alcohol, estrés, fiebre, infecciones, deshidratación, ejercicio y menstruación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con independencia de las pruebas genéticas, la prueba del ayuno aún se considera diagnóstica de SG. Se determina la variación de bilirrubina tras una dieta<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≤<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>400 calorías, durante 48 h y se considera positiva cuando la BI se eleva un 100% respecto de la basal. Otras pruebas diagnósticas, como la de provocación con ácido nicotínico o la prueba de estímulo con rifampicina, ya están en desuso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0100"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo del presente trabajo fue establecer, en población valenciana, la distribución del alelo UGT1A1*28 en un grupo de individuos no seleccionados y en otro con sospecha de SG. A pesar de que la técnica de elección (por su menor coste/eficiencia) para el análisis de las variantes (TA)<span class="elsevierStyleInf">6</span> y (TA)<span class="elsevierStyleInf">7</span> es el genotipado mediante sondas de discriminación alélica, utilizamos el método de secuenciación Sanger ya que permite la detección de las variantes alélicas descritas además de la (TA)<span class="elsevierStyleInf">5</span> y (TA)<span class="elsevierStyleInf">8</span>, cuya prevalencia es desconocida en nuestro medio. Adicionalmente se estudió la asociación de estas variantes alélicas con la prueba de ayuno y el diagnóstico de SG.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Pacientes y métodos</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluyeron 144 pacientes diagnosticados previamente de SG de acuerdo a los siguientes criterios clínicos: valores de BT ≥ 1,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl a expensas de la BI (valores normales de BI<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,2–0,9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl) y con BD dentro de la normalidad (BD<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>=<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,1–0,4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl), mantenidos en periodos de tiempo prolongados e iniciados clásicamente en la adolescencia. Para el diagnóstico de SG se debe haber descartado la hemólisis (lactato deshidrogenasa elevada o esquistocitos), transfusión sanguínea, reabsorción de hematomas y eritropoyesis ineficaz. La anamnesis, la exploración clínica y la analítica del paciente deben descartar descensos de hemoglobina (< 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g/dl), recuento reticulocitario aumentado, disminución o ausencia de haptoglobina, y aumento de lactato deshidrogenasa. También deben descartarse enfermedades hepatobiliares adquiridas, con pruebas bioquímicas de función hepática normales (fosfatasa alcalina, transaminasas). Pertenecer a una familia en la que se han referido casos de hiperbilirrubinemia o SG es un criterio de alto riesgo para el diagnóstico. En nuestra serie se descartó el estudio de personas emparentadas.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 38 de los 144 pacientes se había realizado previamente una prueba de ayuno por sospecha de SG. Los posibles resultados de la prueba se clasificaron como: resultado «compatible», cuando el incremento de la BI era<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>≥<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75% de la basal; «no concluyente», cuando el incremento de la BI era <74% de la basal; «incompatible», cuando el incremento de la BI respecto a la basal era menor del 50% o no existía.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Establecimos la frecuencia de la variante causal en nuestra población control a partir de los resultados de 150 individuos remitidos del servicio de Oncología; que se analizaron debido a que esta misma variante rs8175347 predice la susceptibilidad a padecer toxicidad farmacológica con irinotecán. A efectos de comparación del perfil genético, se consideró este grupo de personas como representativo de la población control valenciana, ya que en ninguno de ellos había sospecha de SG.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las determinaciones bioquímicas se realizaron mediante métodos fotométricos estándar utilizando un inmunoanalizador automatizado de química clínica AU5400 (Beckman Coulter). Previo consentimiento informado, se extrajo una muestra de sangre de cada individuo con anticoagulante ácido etilendiaminotetraacético y se obtuvo el ácido desoxirribonucleico mediante el extractor semiautomático QIAcube (QIAGEN). Se amplificó mediante reacción en cadena de la polimerasa el fragmento que contiene la región promotora de la caja TATA del gen <span class="elsevierStyleItalic">UGT1A1</span>, utilizando el cebador sentido 5’AATGGATCCTGAGGTTCTGG3’ y el cebador antisentido 5’ATTTCATGTCCCCTCTGCTG3’; posteriormente se realizó secuenciación Sanger del fragmento amplificado utilizando el secuenciador de 3130 de Applied Biosystems. Para el análisis de resultados se utilizaron los softwares específicos: Sequencing analysis (Applied Biosystems) y SeqScape V3.0 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Análisis estadístico</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se aplicó la ley de Hardy–Weinberg comparando las frecuencias alélicas y genotípicas en ambos grupos poblacionales con el software SNPStats, y calculando las <span class="elsevierStyleItalic">odss ratio</span> (OR) mediante el test de la X<span class="elsevierStyleSup">2</span>. Corroboramos la estadística descriptiva y estudios de asociación del alelo analizado en <span class="elsevierStyleItalic">UGT1A1</span> con variables fenotípicas, mediante el análisis de varianza y el test de comparación múltiple de Bonferroni.</p></span></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Resultados</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se analizaron 294 individuos (144 pacientes y 150 controles representativos de población general valenciana) con una edad media de 43,6 años (rango de 3 a 86 años); el 68% eran varones. La frecuencia del alelo UGT1A1*28 (TA)<span class="elsevierStyleInf">7</span> en población general valenciana fue del 32%. La prevalencia del alelo alcanzó el 87,6% entre los pacientes remitidos con sospecha de SG, cuyos valores medios de BT fueron de 2,41<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl (1,31–14,22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl) a expensas de cifras de BI de 2,61<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl (0,96–13,54<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl).</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se detectaron los alelos (TA)<span class="elsevierStyleInf">5</span> ni (TA)<span class="elsevierStyleInf">8</span> en la serie, ni otras variantes genéticas en el fragmento secuenciado de 200 pares de bases flanqueantes a la caja TATA del promotor. La distribución del alelo en la población control se ajustó a la esperada según la ley de Hardy–Weinberg (p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0,01), cuyo desequilibrio en el grupo de pacientes mostró diferencias con un significado estadístico paralelo al del riesgo atribuido a los genotipos de susceptibilidad a hiperbilirrubinemia (OR: 2,58 [1,05–6,34] para el genotipo (TA)<span class="elsevierStyleInf">6/7</span>, y de 61,60 [25,29–150,07] para el (TA)<span class="elsevierStyleInf">7/7</span>).</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las medias de BT y BI entre los individuos homocigotos (TA)<span class="elsevierStyleInf">7/7</span> fueron de 2,36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl (1,31–14,22<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl) y 2,51<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl (0,99–13,54<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl), respectivamente; y entre los portadores heterocigotos la BT media fue de 2,33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl (1,48–7,6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl) y la BI de 2,99<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl (1,21–7,25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl).</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los pacientes con genotipo (TA)<span class="elsevierStyleInf">6/6</span> se encontraron concentraciones de BT de 2,13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl (1,18–3,47<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl), a expensas de BI de 2,04<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl (0,96–2,93<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl). Dos individuos con genotipo (TA)<span class="elsevierStyleInf">6/6</span> alcanzaron valores de BT de 5,31 y 7,96<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, y de BI de 4,78 y 7,18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl respectivamente, por lo que ambos fueron reevaluados clínicamente.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de la prueba de ayuno en el grupo de 38 pacientes en que se realizó mostraron un 57,9% de sujetos «compatibles con SG», un 21,05% de «incompatibles» y otro 21,05% de «no concluyentes». Las frecuencias genotípicas del polimorfismo de <span class="elsevierStyleItalic">UGT1A1</span> fueron del 84,21% (32 pacientes) para (TA)<span class="elsevierStyleInf">7/7</span>, del 2,63% (un paciente) para (TA)<span class="elsevierStyleInf">6/7</span> y del 13,16% (5 pacientes) para (TA)<span class="elsevierStyleInf">6/6</span>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los valores medios basales de BT y BI en estos 38 pacientes fueron 2,33<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl (0,82–7,96<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl) y 2,02<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl (0,7–7,18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl), respectivamente. Tras la realización de la prueba del ayuno, las concentraciones de BT ascendieron a 3,64<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl (1,18–7,21<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl) y los de BI hasta 3,19<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl (0,96–6,71<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl).</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seis de los 38 pacientes en los que la BT basal no se modificó por el ayuno eran homocigotos para el alelo UGT1A1*28, considerado responsable del SG. Por tanto, al comparar los resultados de la prueba del ayuno con el genotipo de cada paciente se puede inferir una tasa de falsos negativos para la prueba de ayuno de un 15,79%.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dos de estos 38 pacientes (5,26%) mostraron elevaciones de BT tras la prueba de ayuno desde 2,05–2,82<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl hasta 4,61–5,01<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, y de BI desde 1,82–2,76<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl hasta 4,26–4,91<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl. Por dicha prueba recibieron un diagnóstico compatible de SG, pero no eran portadores de la variante genética considerada patogénica.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros 6 de los 38 pacientes (15,79%) se informaron como prueba de ayuno «no concluyente». En dos casos este resultado fue atribuible a una mala realización del ayuno. Los genotipos resultantes fueron un portador (TA)<span class="elsevierStyleInf">6/6</span> y 5 pacientes portadores (TA)<span class="elsevierStyleInf">7/7;</span> ninguno de los cuales se diagnosticó de SG tras la realización de la prueba de ayuno.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Discusión</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aplicación creciente del análisis del alelo rs8175347 (UGT1A1*28 (TA)<span class="elsevierStyleInf">7</span> en el ámbito de la farmacogenética nos permitió establecer su prevalencia en nuestra población general, que resultó ligeramente inferior a las descritas en las poblaciones catalana o madrileña y algo superior a la hallada en población gallega (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). Hasta la fecha no se conocía la prevalencia de este alelo en la población valenciana.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los 144 pacientes analizados genéticamente fueron mayoritariamente varones, con una edad media de 44 años. Los genotipos patogénicos (TA)<span class="elsevierStyleInf">6/7</span><span class="elsevierStyleInf">y</span> (TA)<span class="elsevierStyleInf">7/7</span>, heterocigotos y homocigotos mutados respectivamente, estaban distribuidos entre los pacientes con mucha más frecuencia que entre la población control. La comparación de tales frecuencias genotípicas puso de manifiesto el riesgo atribuible a los genotipos (TA)<span class="elsevierStyleInf">6/7</span><span class="elsevierStyleInf">y</span> (TA)<span class="elsevierStyleInf">7/7</span> para presentar los criterios clínicos característicos del SG. Los valores calculados como OR fueron 2,58 y 61,60, para los genotipos (TA)<span class="elsevierStyleInf">6/7</span><span class="elsevierStyleInf">y</span> (TA)<span class="elsevierStyleInf">7/7</span> respectivamente.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se identificó ninguna otra alteración genética en la región analizada del promotor del gen <span class="elsevierStyleItalic">UGT1A1</span>, quedando la mutación rs8175347 como el agente causal mayoritario de SG en nuestra población.</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las concentraciones de BT y BI alcanzadas por los individuos (TA)<span class="elsevierStyleInf">7/7</span> fueron muy similares a las detectadas en los pacientes con el genotipo (TA)<span class="elsevierStyleInf">6<span class="elsevierStyleBold">/7</span></span>. Este hecho demuestra el efecto codominante de la variante UGT1A1*28 (TA)<span class="elsevierStyleInf">7</span>, o la capacidad deletérea del genotipo en heterocigosis, cuantificable en términos de parámetros bioquímicos cuantitativos continuos y correlacionables. Sin embargo, las medias fueron superiores en dos pacientes con genotipo (TA)<span class="elsevierStyleInf">6/6</span> con valores de BT de 5,3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl y de BI 4,78<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, y de BT 7,96<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl y BI 7,18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/dl, respectivamente. Tras una evaluación clínica exhaustiva se indicó en el primer paciente el estudio molecular completo del gen <span class="elsevierStyleItalic">UGT1A1</span>, por sospecha de enfermedad de Crigler–Najjar leve o tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span>. El segundo paciente resultó candidato a estudio genético de esferocitosis hereditaria, confirmándose el patrón hereditario dominante de los rasgos hematológicos y bioquímicos (hiperbilirrubinemia) en su madre y dos de sus hijos.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a la prueba de ayuno, hubo un porcentaje de falsos negativos del 15,79%, entre los pacientes con SG confirmado por el estudio genético; un 5% de los pacientes recibieron un informe de positividad de la prueba del ayuno, pero la secuenciación de la variante UGT1A1*28 evidenció que habían heredado de ambos progenitores el alelo normal (TA)<span class="elsevierStyleInf">6</span> –genotipo (TA)<span class="elsevierStyleInf">6/6</span>–. Sus concentraciones de BT y BI se mantenían especialmente elevadas desde edades tempranas. En este tipo de pacientes estaría justificada la secuenciación completa de gen <span class="elsevierStyleItalic">UGT1A1</span>, ante la posibilidad de que hayan heredado otros cambios en el gen capaces de generar la alteración bioquímica incluso con más gravedad que la variante UGT1A1*28.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prueba de ayuno es de difícil cumplimiento, lo que en nuestra serie pudo motivar hasta un 15,79% de individuos con resultado «no concluyente». Además, el tiempo establecido para el ayuno varía entre 24 y 48 h, y el punto de corte de elevación de BT y BI para considerar la positividad tampoco está establecido igual entre los centros; todo ello desestima su utilidad, frente al análisis genético.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Considerando los resultados obtenidos a partir de este estudio, hemos podido comprobar la relación entre la mutación rs8175347 y el desarrollo del SG. Podemos concluir que la elevada frecuencia del alelo (TA)<span class="elsevierStyleInf">7</span> entre individuos de población control valenciana se corresponde con la frecuencia esperada, debido a la alta frecuencia de SG en población española. Además, la comparación entre regiones situadas en extremos geográficos del país muestra una distribución homogénea en cuanto a la frecuencia del alelo (TA)<span class="elsevierStyleInf">7</span>. La comparación entre los resultados de la prueba de ayuno y el estudio genético del gen <span class="elsevierStyleItalic">UGT1A1</span>, demuestra la escasa fiabilidad de la prueba de ayuno para el diagnóstico del SG.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto de intereses</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres789876" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objetivo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Pacientes y métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec788165" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres789875" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Objective" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Patients and methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec788164" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:3 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Pacientes y métodos" "secciones" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Análisis estadístico" ] ] ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "xack264401" "titulo" => "Agradecimientos" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-06-24" "fechaAceptado" => "2016-10-02" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec788165" "palabras" => array:4 [ 0 => "Síndrome de Gilbert" 1 => "Hiperbilirrubinemia" 2 => "Ayuno" 3 => "<span class="elsevierStyleItalic">UGT1A1</span>" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec788164" "palabras" => array:4 [ 0 => "Gilbert's syndrome" 1 => "Hyperbilirubinemia" 2 => "Fasting" 3 => "<span class="elsevierStyleItalic">UGT1A1</span>" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Objetivo</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Describir la distribución poblacional de la variante UGT1A1*28 (código de variante genética rs8175347) localizada en el promotor del gen <span class="elsevierStyleItalic">UGT1A1</span> y correlacionar sus genotipos con los resultados de la prueba de ayuno, así como su relación con la alteración bioquímica propia del síndrome de Gilbert (SG) en población valenciana.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Pacientes y métodos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estudiamos la prevalencia de los genotipos (TA)<span class="elsevierStyleInf">6/6</span> (TA)<span class="elsevierStyleInf">6/7</span> y (TA)<span class="elsevierStyleInf">7/7</span> de la variante deletérea rs8175347, en 144 pacientes con hiperbilirrubinemia, de los cuales 38 habían sido sometidos previamente a la prueba del ayuno para realizar el diagnóstico de SG, y en 150 individuos control. Analizando la región genómica de la caja TATA del promotor del gen <span class="elsevierStyleItalic">UGT1A1</span> mediante secuenciación Sanger, se estableció la correlación de los genotipos rs8175347 con los resultados del test del ayuno y con las alteraciones bioquímicas de los pacientes.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La frecuencia de heterocigosidad del alelo (TA)<span class="elsevierStyleInf">7</span> en población control fue 32% y ascendió al 87,59% entre pacientes con sospecha de SG. La frecuencia del genotipo TA<span class="elsevierStyleInf">7/7</span> fue del 81,94% entre los pacientes, frente a un 11,33% en controles. La prueba de ayuno mostró un 15,79% de falsos negativos y un 5,26% de falsos positivos.</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusiones</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La elevada frecuencia del alelo (TA)<span class="elsevierStyleInf">7</span> entre individuos de población control valenciana, casi el doble del 5% descrito en individuos control europeos, corrobora la elevada frecuencia del SG descrita en población española, sin observarse diferencias significativas entre extremos geográficos del país. La eficacia y fiabilidad de la prueba del ayuno para el diagnóstico del SG es cuestionable.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objetivo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Pacientes y métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Objective</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">To describe the populational distribution of the UGT1A1*28 variant (genetic variant code rs8175347) located in the promotor of the <span class="elsevierStyleItalic">UGT</span> gene and correlate its genotypes with the results of the fasting test, as well as its relationship with the biochemical disorder of Gilbert's syndrome (GS) in a Valencian population.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Patients and methods</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">We studied the prevalence of the genotypes (TA)<span class="elsevierStyleInf">6/6</span> (TA)<span class="elsevierStyleInf">6/7</span> and (TA)<span class="elsevierStyleInf">7/7</span> of the deleterious variant rs8175347 in 144 patients with hyperbilirubinemia, 38 of whom had previously undergone the fasting test to diagnose GS, and in 150 control patients. By analysing the genomic region of the TATA box of the <span class="elsevierStyleItalic">UGT1A1</span> gene promotor using Sanger sequencing, we established the correlation between the rs8175347 genotypes and the fasting test results and with the patients’ biochemical disorders.</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The rate of heterozygosity of allele (TA)<span class="elsevierStyleInf">7</span> in the control population was 32% and increased to 87.59% among the patients with suspected GS. The rate of genotype TA<span class="elsevierStyleInf">7/7</span> was 81.94% among the patients with hyperbilirubinemia, compared with 11.33% in the control patients. The fasting test showed a 15.79% rate of false negatives and a 5.26% rate of false positives.</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusions</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The high frequency of allele (TA)<span class="elsevierStyleInf">7</span> among the Valencian control population, almost double the 5% reported for European control patients, confirms the high rate of GS reported in the Spanish population, without observing significant differences between the geographical ends of the country. The efficacy and reliability of the fasting test for the diagnosis of GS is questionable.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Objective" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Patients and methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] ] "multimedia" => array:2 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 3239 "Ancho" => 2506 "Tamanyo" => 628392 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Imagen de la secuencia de la región del gen <span class="elsevierStyleItalic">UGT1A1</span> que contiene la variante analizada rs8175347 [A(TA)TAA] muestra: A) genotipo (TA)<span class="elsevierStyleInf">6/6</span>, B) genotipo (TA)<span class="elsevierStyleInf">6/7</span> y C) genotipo (TA)<span class="elsevierStyleInf">7/7</span>.</p>" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Población \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Prevalencia alelo (TA)<span class="elsevierStyleInf">7</span> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Referencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Santiago de Compostela \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">24,7% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Lamas, 2010 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Madrid \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">36% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Bernabeu, 2009 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Madrid \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">30% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cabaleiro, 2013 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Barcelona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">34,5% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Fernández, 2000 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Barcelona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">33% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Font, 2003 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Barcelona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">34,2% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Marcuello, 2004 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Barcelona \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">36% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Martínez Ballibrea, 2010 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Valencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">32% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Este artículo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1319453.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Prevalencia del alelo rs8175347 (TA)<span class="elsevierStyleInf">7</span> en poblaciones de diferentes puntos geográficos de nuestro país</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:17 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0090" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Síndrome de Gilbert" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "J.I. 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