Simposio. Insuficiencia Cardíaca
Fisiopatología de la insuficiencia cardiaca aguda: un mundo por conocer
Pathophysiology of acute heart failure: a world to know
a Servicio de Medicina Interna. Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España
b Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón (IIS Aragón), Zaragoza, España
c Departamento de Farmacología y Fisiología, Universidad de Zaragoza, Zaragoza, España
d Instituto Aragonés de Ciencias de la Salud, Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón, España
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Como consecuencia de ello, no se pueden cubrir las necesidades metabólicas de los tejidos, o si se hace es a costa de un aumento del ritmo cardiaco, de un volumen diastólico anormalmente alto o de ambos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alrededor del 1-2% de la población adulta en los países desarrollados sufre IC, porcentaje que se eleva con la edad y alcanza a más del 10% de la población por encima de los 70 años y hasta casi al 20% por encima de los 80 años. La evolución natural de este síndrome es la aparición progresiva de síntomas y signos que producen un declinar de la capacidad vital y funcional del paciente, con ingresos hospitalarios por descompensaciones y, finalmente, la muerte por IC refractaria, fallo de bomba o arritmia ventricular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Algunos registros poblaciones han llegado a cifrar en un 20% las tasas de reingreso en los 30 días posteriores al alta, y la mortalidad anual en el 30%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Todo esto convierte a la IC en un problema sanitario y económico creciente y de primera magnitud.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las diferencias entre IC aguda y crónica se basan en la rapidez con que se instauran los síntomas. A pesar de ser términos ampliamente utilizados en la clínica, no existen definiciones precisas sobre cuál es el tiempo que debe utilizarse para separar ambos conceptos. En 2010, la <span class="elsevierStyleItalic">American Heart Association</span> y el <span class="elsevierStyleItalic">American College of Cardiology</span> definieron la IC aguda como aquella que se desarrollaba en el plazo de 24-48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. En sus últimas guías, como novedad, individualizan además distintos subgrupos de IC aguda, como los producidos en el síndrome coronario agudo, la urgencia hipertensiva, el fallo ventricular derecho súbito, el shock y las descompensaciones en pacientes con IC crónica ya conocida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En la misma línea, la Sociedad Europea de Cardiología diferencia las descompensaciones de una IC crónica de la IC «de novo»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde el punto de vista fisiológico, clásicamente se ha dividido la IC en 2 tipologías: la IC sistólica y la diastólica. Esta distinción se refiere a si la principal anomalía en el corazón es la incapacidad del ventrículo izquierdo (VI) para contraerse normalmente y expulsar suficiente sangre (IC sistólica) o, si por el contrario, el problema es la dificultad en la relajación y el llenado ventricular (IC diastólica). Sin embargo, la aplicación de esta clasificación en la práctica clínica no ha resultado sencilla. En primer lugar, existen problemas diagnósticos. Según la Sociedad Europea de Cardiología, diagnosticar una IC como diastólica exigiría de la presencia no solo de síntomas y signos de IC con una fracción de eyección del VI (FEVI) mayor del 50%, sino de la demostración ecocardiográfica o, mejor aún, hemodinámica de una disfunción diastólica, lo que no siempre se consigue<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1,5,6</span></a>. Por otro lado, se ha comprobado cómo FEVI por debajo del 50% no siempre se corresponden con una disfunción sistólica. Esto ocurre especialmente en el rango de FEVI del 40-50%, que quedaría como una «zona gris» en la que se valora el trasfondo del paciente (isquémico vs. hipertensivo) para asimilarlo a una tipología u otra de IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por estos motivos, en una aproximación más pragmática, ya aceptada en las guías tanto europeas como americanas de IC se ha adoptado la nomenclatura IC con FEVI reducida o preservada (ICFEP)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>, designando esta última a la inicialmente categorizada como IC diastólica. Aunque en ocasiones se asimila la ICFEP a la IC diastólica, en rigor, no son términos equiparables.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los distintos fenotipos de IC, en función de la fracción de eyección, detectados en los registros poblacionales recientes, han llevado en los últimos años a una profunda investigación de la fisiopatología y al debate, no resuelto, acerca de si se trata de uno o 2 síndromes distintos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">5,7,8</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente artículo se revisan los aspectos básicos y conocidos de la IC aguda, referida a la descompensación aguda de una IC crónica.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos que subyacen en la IC aguda son complejos y aún no completamente conocidos. A la visión meramente hemodinámica, en la que la IC se concebía como un fallo de bomba, se añadió el conocimiento de los mecanismos neurohormonales, a partir del cual surgieron algunos fármacos que constituyen la piedra angular del tratamiento: inhibidores de la enzima conversora de angiotensina y antagonistas de los receptores de angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros fenómenos, como la congestión, la afectación del intersticio y la modificación de la matriz extracelular, la inflamación, el remodelado, la genética y la biología molecular y la interacción multiorgánica, adquieren cada vez con más fuerza una posición importante en la fisiopatología de la IC y obligan a pensar en una visión integradora en la que participan todos ellos en mayor o menor proporción<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">10,11</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Sobrecarga y adaptación hemodinámica</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La visión inicial y clásica de la IC se basa en la necesidad por parte del organismo de mantener un gasto cardiaco adecuado que cubra las necesidades metabólicas de los tejidos.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En situaciones de déficit miocárdico (pérdida de la contractilidad, problemas intrínsecos del miocardio o insuficiencia valvular), se produce una disminución de la fracción de eyección y un aumento del volumen telediastólico y de la presión telediastólica del VI, que provoca un aumento de la contracción auricular con el fin de aprovechar la reserva cardiaca. Asimismo, se pone en marcha en pocos minutos el mecanismo de Frank-Starling, junto con una activación del sistema simpático y, en consecuencia, un aumento de la contractilidad que revertiría en una mejora inmediata de las condiciones generadas por la agresión inicial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9,12</span></a>. Cuando esta situación se perpetúa en el tiempo, la respuesta adaptativa se vuelve adversa y conduce a cambios en la forma y función del VI, fenómeno conocido como remodelado ventricular. El remodelado altera la conducción eléctrica y la función ventricular y conduce finalmente al desarrollo de la IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta explicación hemodinámica es sencilla y útil, pero se ciñe básicamente a la disfunción ventricular y peca de simplista. El miocardio y, con él, ambos ventrículos deben verse como un «continuum» que interacciona y en el que la disfunción o sobrecarga de uno repercute en el otro. El ventrículo derecho (VD) difiere del izquierdo en algunas características: su pared es más fina (8-11 vs. 2-3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm); estructuralmente existe distinta proporción de alfa miosina en las miofibrillas; y la respuesta ante el estímulo adrenérgico y la irrigación coronaria son distintas. Todo ello le confiere una gran capacidad adaptativa, convirtiéndose en el gran «amortiguador» de los cambios de volumen y del retorno venoso que continuamente se producen por modificaciones de la presión arterial o la postura, repleción vascular, respiración o maniobras de Valsalva, entre otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sobrecarga aguda del VD (p. ej., taponamiento, tromboembolia pulmonar, valvulopatía aguda) impide un adecuado llenado ventricular izquierdo, que se traduce en la reducción del gasto cardiaco. Esto conlleva, a su vez, hipoxemia y mala perfusión del VD, que aumenta su disfunción y genera un círculo vicioso patológico, que puede conducir con rapidez a la muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El papel regulador del VD es importante. De hecho, su disfunción se está revelando en los últimos años como un factor fisiopatológico y pronóstico clave, especialmente en los pacientes con ICFEP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>. A pesar de la dificultad que supone el estudio de las alteraciones del VD, existen ya datos significativos, tanto poblacionales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> como en cohortes seleccionadas de pacientes, sobre su valor pronóstico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">16,17</span></a>. Un ejemplo de ello es un estudio reciente caso-control en pacientes con IC y FEVI preservada, en el que se comprobó cómo el aumento de presiones, la disfunción y los cambios en las dimensiones del VD se relacionaban de forma directa con la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>.</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los pacientes con ICFEP los cambios histopatológicos del árbol circulatorio pulmonar (hipertrofia de la íntima y fibrosis de la adventicia en los pequeños vasos) y el engrosamiento de la membrana alvéolo-capilar, junto con fenómenos inflamatorios, provocarían a largo plazo hipertensión pulmonar y modificaciones estructurales, con la consiguiente disfunción del VD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">La congestión sistémica</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presencia de signos y síntomas como disnea, ortopnea, edemas, ingurgitación yugular, ascitis, hepatomegalia o crepitantes pulmonares, durante un episodio de IC aguda, traducen la presencia de congestión. La congestión refleja un aumento de la presión venosa central (PVC) y del volumen circulante, cuyo reservorio más importante, por su implicación en la IC aguda es la circulación venosa esplácnica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">19–21</span></a>.</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen 2 teorías fundamentales que explicarían la génesis de la congestión en la IC aguda. La teoría clásica justifica la congestión por la retención de sodio y agua, que conlleva una acumulación de líquido extracelular, y un aumento del peso y del volumen circulatorio efectivo con disfunción renal prominente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. La segunda interpretación, más reciente, explica la congestión como consecuencia de un desplazamiento brusco del reservorio esplácnico a la circulación general, debido al aumento de la estimulación simpática propio de la descompensación cardiaca. La estimulación sostenida del sistema nervioso simpático, consecuencia de la hipoperfusión tisular, se acompaña de una disminución o agotamiento de la respuesta inhibitoria de los barorreflejos carotídeos. En este contexto un pequeño incremento del tono simpático al inicio de una descompensación cardiaca movilizaría un volumen de sangre muy cuantioso desde el reservorio esplácnico a la circulación general, lo que justificaría la sobrecarga de volumen y los síntomas congestivos. Según esta segunda teoría no hay retención de líquido exógeno ni se produce aumento de peso precediendo a las descompensaciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La congestión venosa no es solo una consecuencia del fallo cardiaco asociada con un peor pronóstico, sino que constituye en sí misma un factor fisiopatológico importante, especialmente para la génesis del daño renal durante las agudizaciones de la IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>.</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La influencia negativa de la congestión venosa en la función renal se conoce desde hace más de un siglo. En experimentos de 1860<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a> se demostró que la oclusión parcial de la vena renal ocasionaba una disminución inmediata del flujo sanguíneo renal, el filtrado glomerular y la excreción de sodio que se resolvían tras la descompresión de la vena.</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de aquellos trabajos iniciales, el papel fisiopatológico de la congestión venosa pasó desapercibido hasta hace poco tiempo y se interpretó como un mero epifenómeno del fallo retrógrado del corazón secundario a la disminución del gasto cardiaco. Sin embargo, investigaciones recientes han puesto el foco de atención en la congestión venosa como un factor nuclear en la incidencia de síndrome cardiorrenal y en la propia IC aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>.</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mullens et al. en uno de estos estudios demostró que los pacientes con IC con FEVI reducida en los que se desarrollaba deterioro funcional renal (DFR) tenían una PVC basal y tras tratamiento diurético intensivo mayor que aquellos en los que no se produjo DFR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Además, el DFR fue raro entre los pacientes que redujeron su PVC por debajo de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm Hg y la relación entre PVC y riesgo de DFR se mantuvo independientemente del resto de las características de los pacientes (presión arterial, presión enclavada pulmonar, índice cardiaco y filtrado glomerular). Los autores concluyeron que el factor hemodinámico que más predispone al DFR en la IC agudizada es la congestión venosa medida por la PVC, fenómeno para el que sugirieron el término de «fallo renal congestivo»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Existen algunos datos procedentes de registros epidemiológicos amplios, como el ADHERE, que avalan esta interpretación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. El 50% de los pacientes de este registro, ingresados en el hospital por descompensación de su IC, tenían presiones arteriales sistólicas por encima de 140<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm Hg mientras que solo en el 2% se registraron cifras inferiores a 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm Hg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. Este hallazgo reflejaría la importancia de la congestión, en este caso pulmonar, en detrimento del descenso del gasto cardiaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otro lado, el flujo sanguíneo renal está también determinado por la presión de perfusión abdominal, que se relaciona de forma directa con la presión arterial e inversamente con la presión intraabdominal (PIA). La PIA normal está en torno a 5-7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm Hg. La distensión intestinal, la ascitis, la retención urinaria o la propia obesidad, pueden condicionar un aumento de la PIA. Presiones mayores de 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm Hg se han relacionado con una mayor incidencia de DFR. A todo ello se añade que la perfusión renal no depende únicamente del flujo y la presión en la arteria renal, sino de la llamada presión de perfusión transrenal resultante de la diferencia entre la PVC y la presión arterial. Modificaciones en ambas, frecuentes en la IC aguda, influirán por tanto en el filtrado renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>.</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, más allá de su influencia sobre la disfunción renal, los datos existentes en la actualidad indicarían que la congestión sistémica y la PIA, <span class="elsevierStyleItalic">per se</span>, desempeñan un papel fundamental y aún no completamente conocido en la fisiopatología de la IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">10,21,28,29</span></a>. Parece, además, que habría una compleja red en la que estarían imbricados e interaccionando, entre otros, fenómenos proinflamatorios, de estrés oxidativo, neurohormonales y hemodinámicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">30,31</span></a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>).</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La medición precisa de la congestión sistémica es todavía problemática. Parece que la combinación de signos y síntomas de congestión, como los edemas, la ascitis o la ingurgitación yugular, junto con los parámetros ecocardiográficos relacionados (FEVI, medición del diámetro y colapso de la vena cava inferior o estimación de la presión sistólica arterial pulmonar), se asocian con una mayor mortalidad y reingresos en estos pacientes, aun sin que se desarrolle DFR. La medición y uso de estos parámetros podrían ser de utilidad en la identificación precoz de aquellos pacientes con IC y riesgo de desarrollar insuficiencia renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>.</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con relación al uso de biomarcadores para estimar la congestión sistémica, el que parece tener un perfil más adecuado es el antígeno carbohidrato 125 (CA125)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. El CA125 es una glucoproteína sintetizada por las células epiteliales serosas, con una estructura compleja y de alto peso molecular, que se utiliza ampliamente en el seguimiento del cáncer de ovario. Además de en el cáncer de ovario, las concentraciones séricas de CA125 pueden elevarse en la cirrosis hepática, el síndrome nefrótico, la enfermedad inflamatoria pélvica y la tuberculosis. En la IC se postula como un marcador útil por su correlación con parámetros pronósticos y de congestión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>. Los mecanismos fisiopatológicos por los que se incrementan las concentraciones de CA125 en la IC aguda no se conocen, aunque se postulan factores inflamatorios que activarían su producción por parte de las serosas en respuesta a la congestión y acúmulo de fluido intersticial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Sistema neurohormonal y péptidos natriuréticos</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Además de las modificaciones de presión y contractilidad, el estrés miocárdico pone en marcha la activación de distintas vías neurohormonales para contrarrestar la congestión vascular y la hipoperfusión generada por la disfunción miocárdica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">35,36</span></a>.</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La activación del sistema simpático permite aumentar la contractilidad, la frecuencia cardiaca y la vasoconstricción a través de la liberación de noradrenalina, y favorece, además, la liberación de renina. Sin embargo, una concentración elevada y mantenida de noradrenalina se asocia con un peor pronóstico y un aumento de la mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">12,35</span></a>.</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro sistema de respuesta fundamental es el sistema renina angiotensina aldosterona. Se activa como respuesta a la hipoperfusión renal, produciendo un aumento de la renina y, consiguientemente, de la angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>, con una vasoconstricción de la arteriola eferente que incrementa la fracción de filtración y mantiene un filtrado glomerular mínimo. Simultáneamente, se produce una elevación de las concentraciones de aldosterona que se traduce en una retención de agua y sodio. Este sistema, aunque efectivo a corto plazo, cuando se perpetúa en el tiempo aumenta la disfunción miocárdica y la mortalidad.</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La aldosterona tiene un papel más allá de la retención hídrica, con importantes acciones sobre las metaloproteinasas y, con ello, sobre la fibrosis y el remodelado ventricular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">35,37</span></a> Hace ya algunas décadas nacieron los fármacos que hoy son la base del tratamiento de la IC con FEVI reducida: inhibidores de la enzima conversora de angiotensina, antagonistas de los receptores de angiotensina <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y bloqueantes del receptor mineralcorticoide cuya eficacia ha quedado demostrada en numerosos ensayos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">12,36,38</span></a>.</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la IC aguda también se produce la secreción de vasopresina u hormona antidiurética. El aumento de la osmolaridad provocado por la absorción de sodio que genera la aldosterona, tiene como consecuencia directa la liberación de hormona antidiurética. La hormona antidiurética es un péptido neurohipofisario que interviene en la absorción de agua libre, controlando así el volumen sanguíneo y la presión arterial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">12,35,39,40</span></a>.</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por último, en esta compleja red neurohormonal, los péptidos natriuréticos tienen un papel fundamental y compensador. La familia de los péptidos natriuréticos comprende al menos 5 subtipos: el péptido natriurético atrial (tipo A), el péptido natriurético cerebral (<span class="elsevierStyleItalic">«brain natriuretic peptide»</span> [BNP] o tipo B), y los tipos C, D y V<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>. Los más conocidos desde el punto de vista fisiopatológico son el péptido natriurético atrial y el BNP. Ambos se liberan ante situaciones de estrés sobre la pared auricular o ventricular, respectivamente, desencadenadas por estímulos como la sobrecarga de volumen o la isquemia, en el caso del BNP. Su rapidez de acción es variable y producen una pléyade de acciones sobre el riñón, y los sistemas vascular y simpático que se traducen en una vasodilatación venosa y arterial. La vasodilatación en la arteriola aferente renal y vasoconstricción en la eferente, junto con complejas interacciones en el intersticio y los túbulos renales, provocan un aumento de la filtración glomerular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">42,43</span></a>. Actúan también sobre el guanosin monofosfato cíclico mesangial, favoreciendo un aumento de la superficie de filtración, y tienen acciones directas sobre el túbulo contorneado distal. La consecuencia final de todo ello es un aumento de la diuresis y de la natriuresis efectiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">44,45</span></a>.</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Datos recientes sugieren que, además de la liberación del péptido, el estrés miocárdico provocaría una reacción en cascada que aumentaría la deglicosilación del BNP y la producción de furina, una de las enzimas fundamentales para la escisión del propéptido en su forma activa y su fracción aminoterminal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>, favoreciendo de esta manera una acción biológica más rápida.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Daño inflamatorio y estrés oxidativo</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los trastornos hemodinámicos (hipoperfusión y congestión) pueden ser considerados la consecuencia primaria de la IC, a los que siguen, en un intento por contrarrestar sus efectos, las alteraciones neurohormonales. Sin embargo, la cronificación de la IC y la afectación simultánea de otros órganos activa la inflamación, el estrés oxidativo y la disfunción endotelial, que contribuyen a la fisiopatología de la IC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">27,47</span></a>.</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La proteína C reactiva fue la primera molécula inflamatoria en relacionarse con la IC, cuyo pronóstico empeora en aquellos pacientes que muestran concentraciones elevadas y mantenidas de proteína C reactiva <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>. Posteriormente, se han ido implicando otras moléculas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral α y algunas interleucinas (principalmente IL-1, IL6 e IL-18), que actuarían en el miocardiocito, activando mecanismos de apoptosis y necrosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>.</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El endotelio desempeña un papel central en la respuesta inflamatoria, puesto que su respuesta a la congestión incluye la producción de radicales libres (estrés oxidativo) y la liberación de factores proinflamatorios y péptidos vasoactivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. En estudios recientes sobre modelos de congestión venosa en humanos, se ha podido demostrar que aumentos breves (75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>min) de la presión venosa de 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mm Hg sobre la presión normal son suficientes para activar el endotelio e incrementar la liberación de citocinas inflamatorias (IL-1β, factor de necrosis tumoral-α e IL-6), péptidos vasoactivos (ET-1, ATII), moléculas de adhesión endotelial (VCAM-1, ICAM-1) y factores de la coagulación (vWF)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">31,47</span></a>.</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El estado inflamatorio larvado y sistémico se acompaña de un aumento del estrés oxidativo. El incremento en la producción de especies reactivas de oxígeno y la disminución en los sistemas de detoxificación <span class="elsevierStyleItalic">(«scavengers»)</span> de radicales libres, como la glutatión peroxidasa, producen estrés oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">48,49</span></a>. Una consecuencia importante del estado inflamatorio mantenido es la reducción de la biodisponibilidad del óxido nítrico (NO), potente agente vasodilatador. Además, el exceso de especies reactivas de oxígeno y la disminución de NO favorecen la aparición de un fenotipo proinflamatorio y profibrótico, que intensifica la necrosis miocárdica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">12,35</span></a> y favorece el remodelado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">50,51</span></a>. El resultado es un círculo vicioso por el que se perpetúan las alteraciones hemodinámicas y neurohormonales, con efectos perjudiciales para el propio corazón (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>) y la consecuente progresión de la IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A su vez, el estrés oxidativo se intensifica por la disfunción de otros órganos y algunos trastornos metabólicos. Los aumentos del ácido úrico sérico incrementan la actividad enzimática de la xantin-oxidasa e intensifican el estrés oxidativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>. Además de la reducción de NO, el estatus prooxidante puede provocar una mayor oxidación lipídica. Tang et al. demostraron que las concentraciones de isoprostanoides se correlacionan con la gravedad de la IC y son un factor predictivo independiente de muerte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>.</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La extensión de la inflamación y la activación del endotelio en diferentes territorios explicarían, además del deterioro del propio miocardio, la afectación de otros órganos que acompaña a la agudización de la IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>.</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el riñón, la inflamación y el estrés oxidativo generados en el endotelio se traduce en reducciones de la filtración glomerular, daño tubular y mayor liberación de renina. En el pulmón, además de favorecer la hipertensión pulmonar y la aparición de síntomas congestivos, los factores inflamatorios probablemente se comparten con la fisiopatología de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica en los pacientes en los que ambas situaciones están presentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>.</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La participación del endotelio en la fisiopatología de la IC descompensada y sus complicaciones ha promovido la búsqueda de nuevas dianas terapéuticas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>) que, en su mayoría, tratan de restaurar los efectos beneficiosos del NO. Sin embargo, los ensayos cuyo objetivo era demostrar un efecto positivo de la administración de antioxidantes han tenido resultados negativos o contradictorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">El remodelado patológico</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones estructurales del miocardio en la IC son bien conocidas. El remodelado cardiaco es el proceso por el que cambios morfológicos o estructurales se acompañan de una alteración funcional. Así, ante situaciones perpetuadas de hipertensión arterial se produce hipertrofia ventricular izquierda; y las lesiones isquémicas agudas que ocasionen necrosis y posterior fibrosis se siguen de un adelgazamiento de la pared ventricular, que puede llevar finalmente a la miocardiopatía dilatada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">9,10,12</span></a>.</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo, este concepto clásico se ha visto superado a lo largo de los últimos años por las investigaciones en las ciencias básicas. Así, se sabe que el llamado «remodelado patológico» va más allá de lo macroscópico. En él se producen alteraciones en la matriz extracelular, en las moléculas que la regulan, en los miocitos y sus miofibrillas, en las proteínas reguladoras del plegado y, probablemente, en la genética, convirtiéndolo en un campo en plena exploración y futura diana terapéutica en los pacientes con IC.</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen 2 elementos fundamentales que mantienen y regulan la rigidez ventricular: la matriz extracelular y los cardiomiocitos. La matriz extracelular está básicamente conformada por colágeno, especialmente del tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>. En la síntesis y degradación del colágeno intervienen distintas enzimas proteolíticas, llamadas metaloproteinasas, y sus inhibidores (TIMP), conformando un complejo equilibrio de síntesis y degradación del procolágeno y colágeno tipo <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en la matriz extracelular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">5,37,55</span></a>.</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios realizados en biopsias miocárdicas muestran que el incremento de actividad de las metaloproteinasas conduciría a una mayor degradación de la matriz extracelular, con un remodelado ventricular conducente a la dilatación de la cámara, con la subsiguiente disfunción sistólica. Por otro lado, el predominio de la acción de los inhibidores proteolíticos (TIMP) produciría una menor degradación del colágeno con acentuación de la fibrosis en pacientes con ICFEP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">37,55</span></a>.</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En cuanto a los cardiomiocitos, su rigidez se ha relacionado con una de las proteínas del citoesqueleto, la titina. La titina tiene 2 isoformas, la N2B (más rígida) y la N2BA (más distensible). Como resultado del grado de fosforilación y el estrés oxidativo, predominaría la expresión de una u otra isoforma, lo que conduciría a un distinto remodelado cardiaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. También se está estudiando la influencia de las variaciones en el plegado y los puentes de unión y fosforilación de la miosina en la función diastólica y el inotropismo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">56–58</span></a>.</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un paso más allá en toda esta compleja red de acción y expresión proteica son las chaperonas, que parecen tener un papel importante en la IC. Son una clase de proteínas que participan en la regulación del plegado proteico y mantienen un adecuado equilibrio entre la síntesis y degradación de las proteínas celulares. Son ya varias las familias de chaperonas implicadas en alteraciones del miocardio. Por ejemplo, la Grp78 <span class="elsevierStyleItalic">(78<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kDa glucose-regulated protein)</span> interviene en el plegado proteico y aumenta su expresión en los pacientes con IC; o la sobreexpresión de HspB8/Hsp22 <span class="elsevierStyleItalic">(heat shock 22</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">kDa protein 8)</span> conduce a una hipertrofia concéntrica y su anulación, por el contrario, lleva al desarrollo de una dilatación ventricular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>. Sin embargo, los estudios son fundamentalmente <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> y su correlación exacta con la clínica es poco conocida.</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En algunas miocardiopatías, como el fenotipo cardiaco de la enfermedad de Fabry, se han administrado chaperonas como terapia experimental, con buenos resultados. Esto lleva a pensar en su posible utilidad en la IC y las convierte en atractivas dianas terapéuticas en el futuro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>.</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conclusiones</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fisiopatología de la IC aguda integra una red de mecanismos que, iniciándose a nivel molecular e interaccionando entre sí, configuran una respuesta hemodinámica y humoral que pretende restaurar la correcta perfusión tisular. Los mecanismos son complejos y aún no totalmente conocidos. La profundización en el conocimiento de estos mecanismos conducirá con seguridad a una mejor comprensión de los fenómenos clínicos y, con ello, a posibles nuevas dianas terapéuticas.</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Conflicto de intereses</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:13 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres599596" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec613985" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres599595" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec613984" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción y concepto de insuficiencia cardiaca aguda" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Sobrecarga y adaptación hemodinámica" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "La congestión sistémica" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Sistema neurohormonal y péptidos natriuréticos" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Daño inflamatorio y estrés oxidativo" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "El remodelado patológico" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Conclusiones" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 12 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2015-07-17" "fechaAceptado" => "2015-09-22" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec613985" "palabras" => array:6 [ 0 => "Insuficiencia cardiaca aguda" 1 => "Fisiopatología" 2 => "Síndrome cardiorrenal" 3 => "Congestión venosa" 4 => "Inflamación" 5 => "Remodelado" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec613984" "palabras" => array:6 [ 0 => "Acute heart failure" 1 => "Pathophysiology" 2 => "Cardiorenal syndrome" 3 => "Venous congestion" 4 => "Inflammation" 5 => "Remodelling" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La comprensión de los mecanismos fisiopatológicos de la insuficiencia cardiaca (IC) ha evolucionado mucho en los últimos años, pasando de una visión meramente hemodinámica a un concepto de afectación sistémica y multifactorial en la que interaccionan y se concatenan múltiples mecanismos, con efectos más allá del propio corazón, en órganos de vital importancia como el riñón, el hígado o el pulmón. A pesar de lo anterior, la fisiopatología de la IC aguda presenta todavía aspectos que escapan a una profunda comprensión.</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La sobrecarga hemodinámica, la congestión venosa, los sistemas neurohormonales, los péptidos natriuréticos, la inflamación, el estrés oxidativo y su repercusión sobre el remodelado cardiaco y vascular se consideran hoy actores principales en la IC aguda.</p><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Partiendo del concepto de IC aguda, en esta revisión se actualizan los distintos mecanismos implicados en la misma.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Our understanding of the pathophysiological mechanisms of heart failure (HF) has changed considerably in recent years, progressing from a merely haemodynamic viewpoint to a concept of systemic and multifactorial involvement in which numerous mechanisms interact and concatenate. The effects of these mechanisms go beyond the heart itself, to other organs of vital importance such as the kidneys, liver and lungs. Despite this, the pathophysiology of acute HF still has aspects that elude our deeper understanding.</p><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Haemodynamic overload, venous congestion, neurohormonal systems, natriuretic peptides, inflammation, oxidative stress and its repercussion on cardiac and vascular remodelling are currently considered the main players in acute HF.</p><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Starting with the concept of acute HF, this review provides updates on the various mechanisms involved in this disease.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1544 "Ancho" => 1649 "Tamanyo" => 161861 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Fenómenos implicados en la fisiopatología de la insuficiencia cardiaca.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1605 "Ancho" => 1660 "Tamanyo" => 106495 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Alteraciones hemodinámicas de la disfunción aguda del ventrículo derecho.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1012 "Ancho" => 1650 "Tamanyo" => 97000 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Congestión y disfunción renal.</p> <p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Il-6: interleucina 6; 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entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Agonistas NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Nitratos orgánicos y donantes NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Aumento intracelular GMPc \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Vasodilatación, antioxidante, antiinflamatorio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleSmallCaps">V</span>-HeFT I<span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>A-HeFT \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">En uso (nitroprusiato, isosorbide dinitrato)Combinado con hidralazina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Tolerancia, resistencia, formación de peroxinitrito \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Inhibición fosfodiesterasa 5 (PDE-5) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sildenafil \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Aumento niveles intracelulares de GMPc \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Vasodilatación, antioxidante, antiinflamatorio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Negativos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Uso no generalizado. En indicaciones especiales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Fracaso en estudios multicéntricos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Agonistas guanilato ciclasa soluble (sGC) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estimulantes sGC (riociguat) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sensibilizan sGC al NO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Potentes vasodilatadores, cardio- y renoprotección \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">DILATE-1SOCRATES* \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Activadores sGC (cinaciguat) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Activación directa de sGC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Potentes vasodilatadores, renoprotección \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Negativo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Excesiva hipotensión \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Inhibidores neprilisina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AHU377LCZ 696 (combinación de AHU377 con valsartán) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Aumenta biodisponibilidad de péptidos natriuréticos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Natriuresis, diuresis, vasodilatación, relajación miocardio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PARADIGM-HFPARAMOUNTPARAGON-HF*(LCZ 696) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Agonistas relaxina-2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Serelaxina (relaxina-2 humana recombinante) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Activación de receptores RXFP del sistema cardiovascular y riñón, liberación de NO, reducción ET-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Vasodilatación, reducción precarga \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">RELAX-AHF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ejercicio físico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Aumenta biodisponibilidad NO por estrés hemodinámicoMejora metabolismo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">HF-ACTION fue negativo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Baja adherencia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Agonistas neuregulin-1 (NRG1) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">NRG-1 humana recombinante \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Estimulación vía NRG-1, incluye liberación NO, inotropismo negativo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mejora función ventricular y remodelado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Varios en curso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Activación de vías neoplásicas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab980931.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Estrategias para tratar la disfunción endotelial</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:60 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0305" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012. 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| 2024 Octubre | 0 | 561 | 561 |
| 2024 Septiembre | 3 | 531 | 534 |
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