Dabigatrán: experiencia en la práctica clínica habitual

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En consecuencia, es frecuente que el International Normalized Ratio (INR) esté fuera del rango terapéutico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130">1</a>.Dabigatrán es un anticoagulante inhibidor directo de la trombina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">2</a>. Está autorizado para la prevención de ictus isquémico en adultos con fibrilación auricular no valvular y uno o más de los siguientes factores: ictus, accidente isquémico transitorio o embolia sistémica previos, fracción de eyección ventricular izquierda <40%, insuficiencia cardíaca sintomática mayor de grado II de la New York Heart Association (NYHA), edad mayor de 75 años o menor de 65 años asociada a diabetes mellitus, enfermedad coronaria o hipertensión. Su administración es oral, en forma del profármaco dabigatrán etexilato, tiene una vida media entre 12 y 14 h y el 80% se excreta por el riñón<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135">2</a>. A diferencia de los AVK tiene una farmacocinética y farmacodinamia predecibles, por lo que no requiere monitorización de la coagulación.Dado que dabigatrán está indicado para su uso de forma crónica en la prevención de ictus isquémico, es importante realizar estudios observacionales que contrasten los resultados de los ensayos clínicos con los observados en la práctica clínica habitual, tanto en su eficacia en la prevención de eventos isquémicos cerebrales como en su perfil de tolerancia y seguridad.Material y métodosEstudio descriptivo y retrospectivo en el que se incluyó a todos los pacientes que iniciaron tratamiento anticoagulante con dabigatrán en el ámbito de la atención especializada entre los meses de noviembre de 2011 y septiembre de 2012. Se realizó seguimiento desde el comienzo del tratamiento hasta junio de 2013.Al ser un fármaco que requiere visado para su expedición, el listado fue proporcionado por el servicio de Farmacia del Hospital Povisa (Vigo). El estudio respetó la garantía de confidencialidad de la información (Ley Orgánica de Protección de Datos 15/99).Se revisaron las historias clínicas de todos los pacientes que tomaron al menos una dosis del fármaco. De cada paciente se recogieron las siguientes variables: edad, sexo, indicación de la anticoagulación, si la administración de dabigatrán fue primaria o secundaria a problemas con los dicumarínicos, comorbilidades (hipertensión arterial, insuficiencia cardíaca, diabetes mellitus), filtrado glomerular estimado con la fórmula MDRD modificada (clasificando el grado de insuficiencia renal como grave si<30mL/min y moderada entre 30-60mL/min según las guías KDOQI de la National Kidney Foundation)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">3</a>, ictus previo, tratamiento concomitante con ácido acetil salicílico (AAS), clopidogrel o antiinflamatorios no esteroideos, y concentraciones séricas de hemoglobina, urea y creatinina. Se calculó para cada paciente la escala CHADS2 y HAS-BLED.Mediante la revisión de la historia clínica y la consulta con el médico responsable se determinó la aparición de eventos isquémicos cerebrales, cardíacos y periféricos. Asimismo, se describieron las complicaciones hemorrágicas: localización y gravedad del sangrado. Esta última se clasificó en mayor (descenso de más de 2g/dL de hemoglobina) y menor (descenso de menos de 2g/dL de hemoglobina).El análisis estadístico se realizó mediante el programa SPSS versión 15. Se hizo estadística descriptiva mediante frecuencia y porcentaje para las variables cualitativas, y media con desviación estándar para las cuantitativas. La comparación entre variables cualitativas se efectuó mediante el test de chi-cuadrado, con corrección de Fisher cuando fue necesario, estimando odds ratios (OR) con intervalos de confianza (IC) del 95%. Se realizó una regresión logística binaria multivariante para controlar variables de confusión o interacción relacionadas con el sangrado en el análisis univariante. La comparación de variables cuantitativas entre los pacientes con y sin sangrado se efectuó mediante la prueba t de Student si había distribución normal o mediante el test U de Mann Withney en caso contrario. Para comparar la evolución analítica de los pacientes se empleó la t de Student de datos apareados. Se consideró como nivel de significación estadística una p<0,05.ResultadosSe analizó a 316 pacientes en los que se inició tratamiento con dabigatrán en el período de estudio. La edad media fue de 76,46±8,37 años, con un 53,5% de varones. Entre los antecedentes personales el más frecuente fue la hipertensión arterial (79,7%), seguido de la diabetes mellitus (19,2%), ictus isquémico (13,3%), insuficiencia cardíaca (10,8%) e insuficiencia renal con filtrado glomerular entre 30 y 60mL/min (8%). Además, 16 (5%) pacientes estaban en tratamiento concomitante con AAS y 5 (1,6%) con clopidogrel. La puntuación media de CHADS2 fue de 1,97±1,04 y la de HAS-BLED de 2,36±0,87.El 54% de los pacientes tomaban la dosis de 150mg y el 46% la de 110mg. La indicación de la dosificación menor fue un filtrado glomerular entre 30 y 60mL/min en un 57,1% y la mayor edad en un 42,9%. No se hallaron diferencias entre las características de los grupos en función de la dosis, excepto una mayor proporción de pacientes con insuficiencia cardíaca entre los que tomaban la de 150mg (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>La indicación de anticoagulación fue la fibrilación auricular confirmada por electrocardiografía, descartándose su origen valvular mediante ecocardiografía. Dabigatrán fue el tratamiento de inicio en 262 pacientes (83%); en 47 (14,8%) casos sustituyó al acenocumarol por diversos motivos, como la aparición de eventos hemorrágicos o el mantenimiento de un INR por debajo del rango terapéutico en más del 60% de los controles; y en 7 casos (2,2%) se prescribió por elección del paciente. La mediana de seguimiento global fue de 14 meses (rango entre 12 y 16 meses). Entre los pacientes que no presentaron complicaciones hemorrágicas la mediana de seguimiento fue de 15 meses (rango entre 12 y 17 meses) y entre los que sí las sufrieron de 7 meses (rango entre 5 y 12 meses). Catorce pacientes fallecieron durante el periodo de seguimiento y en ninguno se consideró que la causa de la muerte estuviera relacionada con el dabigatrán.El abandono de tratamiento se constató en 26 (8,2%) pacientes: en 10 (3,16%) debido a dispepsia y en 16 (5,06%) a causas administrativas (no renovación del visado por restricciones en la administración del fármaco).Respecto a los eventos isquémicos ocurridos durante el seguimiento, 2 pacientes (0,55/100 pacientes-año) presentaron ictus isquémico: uno tuvo amaurosis fugax y otro un ictus de la arteria cerebral media izquierda, a los 5 y 10 meses respectivamente. Ocho pacientes (2,18/100 pacientes-año) tuvieron un evento adverso isquémico: de origen cardíaco en 5 casos (1,58%; 1,36/100 pacientes-año) y periférico en otros 3 (0,94%; 0,81/100 pacientes-año), incluyendo una oclusión ilíaca, otra femoropoplítea y una isquemia distal bilateral de las extremidades inferiores. Los 8 pacientes con isquemia cardíaca tuvieron un síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST y ninguno de ellos había recibido tratamiento antiagregante previo. En 2 de estos pacientes el tratamiento consistió en la implantación de un stent; en un paciente se procedió a la revascularización quirúrgica y en los otros 2 se administró solo tratamiento médico. Cuatro de los pacientes mantuvieron la anticoagulación y antiagregación de forma permanente y en uno se suspendió la doble antiagregación después del primer mes, por el elevado riesgo hemorrágico que corría. No hubo diferencias en la tasa de eventos coronarios entre quienes iniciaron la anticoagulación con dabigatrán y quienes cambiaron de acenocumarol a dabigatrán (1,60 vs. 2,22 respectivamente; p = 0,794).Las complicaciones por sangrado ocurrieron en 40 pacientes (10,91/100 pacientes-año). Un total de 32 pacientes presentaron hemorragia menor (8,73/100 pacientes-año) y 8 mayor (2,18/100 pacientes-año). La localización hemorrágica más habitual fue urológica en 15 pacientes y gastrointestinal en 12 pacientes (en 2 de ellos se encontró una neoplasia gástrica y un pólipo adenomatoso túbulo-velloso, respectivamente). Un paciente presentó una hemorragia cerebral; otras localizaciones de sangrado fueron la pulmonar en 2 pacientes, genital en un caso, nasal en otro, hematomas en 3 pacientes y 5 en los que no se localizó el punto de sangrado. En 12 pacientes (30%) se suspendió el dabigatrán tras el episodio hemorrágico, pero se mantuvo en los restantes 28 pacientes (70%). De estos, en un caso se redujo la dosis a 110mg cada 12 h y en otros 2 se administró inicialmente heparina y posteriormente se reanudó el dabigatrán.Las variables asociadas a un mayor riesgo de sangrado fueron la administración previa de AAS (31,3 vs. 11,6%; p = 0, 021), la concentración inicial de urea (58,78mg/dL±30,08 vs. 50,03±19,8; p = 0,026) y la puntuación de CHADS2 (2,3±1,2 vs. 1,9±1,03; p = 0,007). El riesgo de sangrado fue el doble en los pacientes con CHADS>2 (p = 0,021). Observamos una tendencia no significativa a una mayor frecuencia de sangrado en pacientes con creatinina>1,4mg/dL (25 vs. 12,2%) y en los que recibían la dosis de 110mg (16,4 vs. 10,2%).En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se muestran los datos del análisis univariante. En el análisis multivariante solamente el tratamiento concomitante con antiagregantes se asoció significativamente con aumento del riesgo de sangrado (OR: 3,32; [1,08-10,19]; p = 0,036).<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>DiscusiónLos ensayos clínicos han demostrado que dabigatrán a las dosis de 110 y 150mg 2 veces al día no es inferior a warfarina en la prevención de ictus embólico y que, a la dosis de 110mg, el riesgo hemorrágico es menor que con AVK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">4</a>. Es importante realizar estudios poscomercialización para corroborar que los datos procedentes de los ensayos clínicos se corresponden con los de la práctica diaria, especialmente por el incremento del coste directo que suponen estos fármacos. En la revisión de la literatura no hemos encontrado ningún original que aborde este tema en España.La tasa anual de ictus isquémico en nuestra cohorte (0,55% por 1.000 pacientes/año) es similar a la de un registro danés de pacientes en la práctica clínica habitual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150">5</a> y menor que la del estudio RELY, con 1,53% eventos por año con la dosis de 110mg y 1,11% con la de 150mg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140">3</a>. El aumento en la incidencia de eventos coronarios entre los pacientes tratados con dabigatrán ha sido motivo de controversia. En nuestro estudio, 5 pacientes (1,36% por año) presentaron un evento isquémico cardíaco, cifras discretamente superiores a las del estudio RELY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">4</a>. La aparición de eventos coronarios se ha puesto de manifiesto en dicho estudio y en un metaanálisis posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155">6</a>, aunque no parece atribuible a un efecto específico de dabigatrán, sino a todos los inhibidores de la trombina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160">7</a>, por la influencia sobre la anticoagulación y la respuesta inflamatoria, que se ven aumentadas por estos fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165">8</a>. En algún estudio se ha indicado que los pacientes que cambian de acenocumarol a dabigatrán podrían tener un mayor riesgo de aparición de episodios isquémicos cardíacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170">9</a>, que nosotros no hemos encontrado en esta serie, aunque el diseño retrospectivo del análisis, así como su limitado tamaño muestral no nos permiten hacer afirmaciones que confirmen o refuten este aspecto. No obstante, la FDA en un estudio de vigilancia poscomercialización sobre más de 130.000 pacientes no halló más riesgo de isquemia cardíaca con el uso de dabigatrán que con el de warfarina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175">10</a>.La hemorragia es la principal complicación derivada del empleo de dabigatrán. En nuestra serie, un 8,73% de los pacientes por año presentaron algún episodio de hemorragia menor, cifra inferior a la del estudio RELY, que fue de 13,16% por año con la dosis de 110mg y 14,84% por año con la de 150mg. Por otra parte, un 2,18% de pacientes por año en nuestra serie presentó un episodio de hemorragia mayor, comparado con 2,71% por año con la dosis de 110mg y 3,11% por año con la dosis de 150mg en el estudio RELY. Los eventos hemorrágicos en nuestra cohorte fueron en su mayoría episodios de sangrado menor, de origen gastrointestinal o urológico, sin repercusión clínica, hemodinámica ni analítica. En el metaanálisis de Holster et al. los nuevos anticoagulantes orales se asociaron a un riesgo aumentado de hemorragia gastrointestinal, especialmente entre quienes tenían enfermedad colónica previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180">11</a>. La hemorragia intracraneal es una de las complicaciones con mayor morbimortalidad; en este sentido tanto en la cohorte danesa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">4</a> como en un metaanálisis realizado por Bloom et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185">12</a> se concluyó que el riesgo es menor con dabigatrán que con los AVK.Entre los factores de riesgo asociados con hemorragia se encuentran la edad avanzada, el bajo peso corporal y la insuficiencia renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190">13,14</a>. Aunque la edad por sí misma es un factor de riesgo para el sangrado debido a la mayor biodisponibilidad del fármaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195">14,15</a> y a la mayor prevalencia de insuficiencia renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200">15,16</a>, en nuestro estudio la edad no ha sido determinante para la aparición de complicaciones hemorrágicas, a pesar de ser más alta que la de los pacientes del estudio RELY (76 vs. 71 años, respectivamente). El único factor de riesgo de hemorragia entre nuestros pacientes fue la administración concomitante de AAS, hecho ya descrito cuando se combinan el tratamiento antiagregante y cualquier anticoagulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210">17</a>.Una de las reticencias para utilizar los nuevos anticoagulantes es el temor a las complicaciones hemorrágicas ya que no hay una pauta de actuación claramente establecida. Dado que hasta el momento no hay antídotos aprobados, las recomendaciones en el caso de que se produzca una hemorragia consisten en la hemodiálisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215">18</a> o la administración intravenosa de fluidos o derivados hematológicos, según sea necesario, para detener el sangrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">19</a>. En un análisis de varios estudios publicados se ha comprobado que los pacientes tratados con dabigatrán que presentan complicaciones hemorrágicas necesitaron más concentrados de hematíes y menor cantidad de plasma que los que recibieron acenocumarol, y su estancia media hospitalaria y mortalidad fueron menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">20</a>. No obstante, en el año 2013 se presentó idarucizumab, un fragmento de anticuerpo monoclonal completamente humanizado, como antídoto de dabigatrán. Los resultados del estudio en fase I mostraron que la reversión del efecto anticoagulante fue completa y sostenida en 7 de los 9 sujetos que recibieron la dosis de 2g, y en todos los que recibieron la dosis de 4g<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">21</a>.Los efectos secundarios gastrointestinales del fármaco aparecen en los ensayos clínicos como uno de los más habituales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145">4</a>. En nuestra experiencia solo el 3% de los pacientes presentaron dispepsia en grado tal que obligó a suspender el dabigatrán. Esto debe ser interpretado con cautela ya que se trata de un estudio observacional retrospectivo y este dato no siempre se refleja en las historias clínicas de los pacientes. En nuestro estudio la causa más frecuente de interrupción del tratamiento fue la falta de la renovación del visado. El coste directo del fármaco es una de las principales causas de interrupción del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">22</a>, a pesar de que diversos estudios han demostrado que dabigatrán puede ser coste-efectivo en la prevención del ictus isquémico en pacientes con fibrilación auricular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240">23–25</a>.Este estudio tiene 2 limitaciones principales, las inherentes a los estudios de carácter retrospectivo y el tiempo de seguimiento relativamente corto, que podrían sesgar los resultados a favor del fármaco, ya que tanto la aparición de nuevos eventos isquémicos como las complicaciones y efectos adversos son dependientes del tiempo.En conclusión, este estudio aporta información sobre la eficacia y seguridad de dabigatrán en la práctica clínica habitual y apoya la percepción de que, en este contexto, los resultados de su uso son superponibles a los obtenidos en los ensayos clínicos.Conflicto de interesesJudith Álvarez Otero ha recibido financiación para asistir a congresos de Boehringer Ingelheim. Javier de la Fuente Aguado ha recibido honorarios como ponente y por su testimonio de experto de Boehringer Ingelheim y financiación para asistir a congresos de Boehringer Ingelheim. Juan Carlos Arias ha recibido honorarios como ponente y financiación para asistir a congresos de Boehringer Ingelheim. Rubén Puerta Louro ha recibido honorarios como ponente y financiación para asistir a congresos de Boehringer Ingelheim.El resto de autores declaran que no tienen ningún conflicto de intereses." 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Material y métodosEstudio descriptivo y retrospectivo en el que se incluyó a todos los pacientes que iniciaron tratamiento anticoagulante con dabigatrán entre los meses de noviembre de 2011 y septiembre de 2012. Se realizó seguimiento desde el comienzo del tratamiento hasta junio de 2013. Se determinó la incidencia de eventos isquémicos de origen cerebral, cardíaco y periférico, así como la aparición de efectos adversos y complicaciones hemorrágicas, determinando su localización y gravedad. ResultadosSe analizó a 316 pacientes con una edad media de 76,46±8,37 años, de los que el 53,5% eran varones. Dos pacientes (0,55/100 pacientes-año) presentaron ictus isquémico (incluyendo una amaurosis fugax). Ocho (2,18/100 pacientes-año) tuvieron un evento adverso isquémico, que fue de origen cardíaco en 5 (1,36/100 pacientes-año) casos y periférico en 3 (0,81/100 pacientes-año). Cuarenta (10,91/100 pacientes-año) tuvieron una complicación hemorrágica: 32 hemorragias menores (8,73/100 pacientes-año) y 8 mayores (2,18/100 pacientes-año). ConclusionesDabigatrán en la práctica clínica habitual es eficaz en la prevención de ictus y presenta un perfil de seguridad similar al reportado en los ensayos clínicos." "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Introducción y objetivos" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Material y métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "Introduction and objectivesDabigatran is an anticoagulant drug and a direct thrombin inhibitor and has been approved for the prevention of ischaemic stroke secondary to nonvalvularauricular auricular fibrillation.The aim of this study was to determine the efficacy of dabigatran in clinical practice for preventing cerebral ischaemic events associated with nonvalvularauricular auricular fibrillation, as well as its tolerance and safety profile. Material and methodsA descriptive and retrospective study was conducted, which included all patients who started anticoagulant treatment with dabigatran between November 2011 and September 2012. Follow-up was performed from the start of treatment until June 2013. The incidence of ischaemic events of cerebral, cardiac and peripheral origin was recorded, as was the onset of adverse effects and haemorrhagic complications, whose location and severity were determined. ResultsWe analysed 316 patients, with a mean age of 76.46±8.37 years, of whom 53.5% were men. Two patients (0.55/100 patient-years) presented ischaemic stroke (including one amaurosis fugax). Eight (2.18/100 patient-years) patients had an adverse ischaemic event, whose origin was cardiac in 5 (1.36/100 patient-years) cases and peripheral in 3 (0.81/100 patient-years). Forty (10.91/100 patient-years) patients had a haemorrhagic complication: 32 minor (8.73/100 patient-years) and 8 major (2.18/100 patient-years) haemorrhages. ConclusionsDabigatran is effective in standard clinical practice in preventing stroke and has a safety profile similar to that reported in the clinical trials." 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110mg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis 150mg \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Total \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Edad (años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">76,6±7,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">76,2±8,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">76,4±8,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sexo (H) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">53,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">53,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">53,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Hipertensión arterial (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">83,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">76,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">79,7 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Insuficiencia cardíaca (%) <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">*</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">6,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" 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title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">AAS (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">4,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">5,1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Clopidogrel (%) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CHADS2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" 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\t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">13,77±2,38 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Creatinina basal (mg/dL) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,97±0,25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,97±0,26 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,97±0,26 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Urea basal (mg/dL) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">50,46±20,15 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">51,02±22,10 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">50,7±21,1 \t\t\t\t\t\t\n 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title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IC 95% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Edad>75 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,63 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,81-3,34 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,174 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sexo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,62 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" 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title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Creatinina 1,4mg/dL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,40 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,89-6,50 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,076 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">CHADS>2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">2,26 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">1,12-4,59 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">0,021 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">HAS-BLED \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " 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ORIGINAL

Dabigatrán: experiencia en la práctica clínica habitual

Dabigatran: Experience in standard clinical practice

J. Álvarez-Oteroa,

Autor para correspondencia

judithao@hotmail.com

Autor para correspondencia.

, J. de la Fuente-Aguadoa, J.C. Arias-Castañob, L. González-Gonzáleza, R. Puerta-Louroa, S. Araújo-Fernándeza

a Servicio de Medicina Interna, Hospital Povisa, Vigo, España

b Servicio de Cardiología, Hospital Povisa, Vigo, España

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ictus&#44; accidente isqu&#233;mico transitorio o embolia sist&#233;mica previos&#44; fracci&#243;n de eyecci&#243;n ventricular izquierda &#60;40&#37;&#44; insuficiencia card&#237;aca sintom&#225;tica mayor de grado <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> de la <span class="elsevierStyleItalic">New York Heart Association</span> &#40;NYHA&#41;&#44; edad mayor de&#160;75 a&#241;os o menor de&#160;65 a&#241;os asociada a diabetes mellitus&#44; enfermedad coronaria o hipertensi&#243;n&#46; Su administraci&#243;n es oral&#44; en forma del prof&#225;rmaco dabigatr&#225;n etexilato&#44; tiene una vida media entre 12 y 14&#160;h y el 80&#37; se excreta por el ri&#241;&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; A diferencia de los AVK tiene una farmacocin&#233;tica y farmacodinamia predecibles&#44; por lo que no requiere monitorizaci&#243;n de la coagulaci&#243;n&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dado que dabigatr&#225;n est&#225; indicado para su uso de forma cr&#243;nica en la prevenci&#243;n de ictus isqu&#233;mico&#44; es importante realizar estudios observacionales que contrasten los resultados de los ensayos cl&#237;nicos con los observados en la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual&#44; tanto en su eficacia en la prevenci&#243;n de eventos isqu&#233;micos cerebrales como en su perfil de tolerancia y seguridad&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Material y m&#233;todos</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudio descriptivo y retrospectivo en el que se incluy&#243; a todos los pacientes que iniciaron tratamiento anticoagulante con dabigatr&#225;n en el &#225;mbito de la atenci&#243;n especializada entre los meses de noviembre de 2011 y septiembre de 2012&#46; Se realiz&#243; seguimiento desde el comienzo del tratamiento hasta junio de 2013&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al ser un f&#225;rmaco que requiere visado para su expedici&#243;n&#44; el listado fue proporcionado por el servicio de Farmacia del Hospital Povisa &#40;Vigo&#41;&#46; El estudio respet&#243; la garant&#237;a de confidencialidad de la informaci&#243;n &#40;Ley Org&#225;nica de Protecci&#243;n de Datos 15&#47;99&#41;&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se revisaron las historias cl&#237;nicas de todos los pacientes que tomaron al menos una dosis del f&#225;rmaco&#46; De cada paciente se recogieron las siguientes variables&#58; edad&#44; sexo&#44; indicaci&#243;n de la anticoagulaci&#243;n&#44; si la administraci&#243;n de dabigatr&#225;n fue primaria o secundaria a problemas con los dicumar&#237;nicos&#44; comorbilidades &#40;hipertensi&#243;n arterial&#44; insuficiencia card&#237;aca&#44; diabetes mellitus&#41;&#44; filtrado glomerular estimado con la f&#243;rmula MDRD modificada &#40;clasificando el grado de insuficiencia renal como grave si<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min y moderada entre 30-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min seg&#250;n las gu&#237;as KDOQI de la <span class="elsevierStyleItalic">National Kidney Foundation</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; ictus previo&#44; tratamiento concomitante con &#225;cido acetil salic&#237;lico &#40;AAS&#41;&#44; clopidogrel o antiinflamatorios no esteroideos&#44; y concentraciones s&#233;ricas de hemoglobina&#44; urea y creatinina&#46; Se calcul&#243; para cada paciente la escala CHADS2 y HAS-BLED&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mediante la revisi&#243;n de la historia cl&#237;nica y la consulta con el m&#233;dico responsable se determin&#243; la aparici&#243;n de eventos isqu&#233;micos cerebrales&#44; card&#237;acos y perif&#233;ricos&#46; Asimismo&#44; se describieron las complicaciones hemorr&#225;gicas&#58; localizaci&#243;n y gravedad del sangrado&#46; Esta &#250;ltima se clasific&#243; en mayor &#40;descenso de m&#225;s de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dL de hemoglobina&#41; y menor &#40;descenso de menos de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dL de hemoglobina&#41;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El an&#225;lisis estad&#237;stico se realiz&#243; mediante el programa SPSS versi&#243;n 15&#46; Se hizo estad&#237;stica descriptiva mediante frecuencia y porcentaje para las variables cualitativas&#44; y media con desviaci&#243;n est&#225;ndar para las cuantitativas&#46; La comparaci&#243;n entre variables cualitativas se efectu&#243; mediante el test de chi-cuadrado&#44; con correcci&#243;n de Fisher cuando fue necesario&#44; estimando <span class="elsevierStyleItalic">odds ratios</span> &#40;OR&#41; con intervalos de confianza &#40;IC&#41; del 95&#37;&#46; Se realiz&#243; una regresi&#243;n log&#237;stica binaria multivariante para controlar variables de confusi&#243;n o interacci&#243;n relacionadas con el sangrado en el an&#225;lisis univariante&#46; La comparaci&#243;n de variables cuantitativas entre los pacientes con y sin sangrado se efectu&#243; mediante la prueba t de Student si hab&#237;a distribuci&#243;n normal o mediante el test U de Mann Withney en caso contrario&#46; Para comparar la evoluci&#243;n anal&#237;tica de los pacientes se emple&#243; la t de Student de datos apareados&#46; Se consider&#243; como nivel de significaci&#243;n estad&#237;stica una p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;05&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se analiz&#243; a 316 pacientes en los que se inici&#243; tratamiento con dabigatr&#225;n en el per&#237;odo de estudio&#46; La edad media fue de 76&#44;46<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;37 a&#241;os&#44; con un 53&#44;5&#37; de varones&#46; Entre los antecedentes personales el m&#225;s frecuente fue la hipertensi&#243;n arterial &#40;79&#44;7&#37;&#41;&#44; seguido de la diabetes mellitus &#40;19&#44;2&#37;&#41;&#44; ictus isqu&#233;mico &#40;13&#44;3&#37;&#41;&#44; insuficiencia card&#237;aca &#40;10&#44;8&#37;&#41; e insuficiencia renal con filtrado glomerular entre 30 y 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min &#40;8&#37;&#41;&#46; Adem&#225;s&#44; 16 &#40;5&#37;&#41; pacientes estaban en tratamiento concomitante con AAS y 5 &#40;1&#44;6&#37;&#41; con clopidogrel&#46; La puntuaci&#243;n media de CHADS2 fue de 1&#44;97<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;04 y la de HAS-BLED de 2&#44;36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;87&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El 54&#37; de los pacientes tomaban la dosis de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y el 46&#37; la de 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46; La indicaci&#243;n de la dosificaci&#243;n menor fue un filtrado glomerular entre 30 y 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min en un 57&#44;1&#37; y la mayor edad en un 42&#44;9&#37;&#46; No se hallaron diferencias entre las caracter&#237;sticas de los grupos en funci&#243;n de la dosis&#44; excepto una mayor proporci&#243;n de pacientes con insuficiencia card&#237;aca entre los que tomaban la de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La indicaci&#243;n de anticoagulaci&#243;n fue la fibrilaci&#243;n auricular confirmada por electrocardiograf&#237;a&#44; descart&#225;ndose su origen valvular mediante ecocardiograf&#237;a&#46; Dabigatr&#225;n fue el tratamiento de inicio en 262 pacientes &#40;83&#37;&#41;&#59; en 47 &#40;14&#44;8&#37;&#41; casos sustituy&#243; al acenocumarol por diversos motivos&#44; como la aparici&#243;n de eventos hemorr&#225;gicos o el mantenimiento de un INR por debajo del rango terap&#233;utico en m&#225;s del 60&#37; de los controles&#59; y en 7 casos &#40;2&#44;2&#37;&#41; se prescribi&#243; por elecci&#243;n del paciente&#46; La mediana de seguimiento global fue de 14 meses &#40;rango entre 12 y 16 meses&#41;&#46; Entre los pacientes que no presentaron complicaciones hemorr&#225;gicas la mediana de seguimiento fue de 15 meses &#40;rango entre 12 y 17 meses&#41; y entre los que s&#237; las sufrieron de 7 meses &#40;rango entre 5 y 12 meses&#41;&#46; Catorce pacientes fallecieron durante el periodo de seguimiento y en ninguno se consider&#243; que la causa de la muerte estuviera relacionada con el dabigatr&#225;n&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El abandono de tratamiento se constat&#243; en 26 &#40;8&#44;2&#37;&#41; pacientes&#58; en 10 &#40;3&#44;16&#37;&#41; debido a dispepsia y en 16 &#40;5&#44;06&#37;&#41; a causas administrativas &#40;no renovaci&#243;n del visado por restricciones en la administraci&#243;n del f&#225;rmaco&#41;&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Respecto a los eventos isqu&#233;micos ocurridos durante el seguimiento&#44; 2 pacientes &#40;0&#44;55&#47;100 pacientes-a&#241;o&#41; presentaron ictus isqu&#233;mico&#58; uno tuvo amaurosis <span class="elsevierStyleItalic">fugax</span> y otro un ictus de la arteria cerebral media izquierda&#44; a los 5 y 10 meses respectivamente&#46; Ocho pacientes &#40;2&#44;18&#47;100 pacientes-a&#241;o&#41; tuvieron un evento adverso isqu&#233;mico&#58; de origen card&#237;aco en 5 casos &#40;1&#44;58&#37;&#59; 1&#44;36&#47;100 pacientes-a&#241;o&#41; y perif&#233;rico en otros 3 &#40;0&#44;94&#37;&#59; 0&#44;81&#47;100 pacientes-a&#241;o&#41;&#44; incluyendo una oclusi&#243;n il&#237;aca&#44; otra femoropopl&#237;tea y una isquemia distal bilateral de las extremidades inferiores&#46; Los 8 pacientes con isquemia card&#237;aca tuvieron un s&#237;ndrome coronario agudo sin elevaci&#243;n del segmento ST y ninguno de ellos hab&#237;a recibido tratamiento antiagregante previo&#46; En 2 de estos pacientes el tratamiento consisti&#243; en la implantaci&#243;n de un <span class="elsevierStyleItalic">stent</span>&#59; en un paciente se procedi&#243; a la revascularizaci&#243;n quir&#250;rgica y en los otros 2 se administr&#243; solo tratamiento m&#233;dico&#46; Cuatro de los pacientes mantuvieron la anticoagulaci&#243;n y antiagregaci&#243;n de forma permanente y en uno se suspendi&#243; la doble antiagregaci&#243;n despu&#233;s del primer mes&#44; por el elevado riesgo hemorr&#225;gico que corr&#237;a&#46; No hubo diferencias en la tasa de eventos coronarios entre quienes iniciaron la anticoagulaci&#243;n con dabigatr&#225;n y quienes cambiaron de acenocumarol a dabigatr&#225;n &#40;1&#44;60 vs&#46; 2&#44;22 respectivamente&#59; p&#160;&#61;&#160;0&#44;794&#41;&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las complicaciones por sangrado ocurrieron en 40 pacientes &#40;10&#44;91&#47;100 pacientes-a&#241;o&#41;&#46; Un total de 32 pacientes presentaron hemorragia menor &#40;8&#44;73&#47;100 pacientes-a&#241;o&#41; y 8 mayor &#40;2&#44;18&#47;100 pacientes-a&#241;o&#41;&#46; La localizaci&#243;n hemorr&#225;gica m&#225;s habitual fue urol&#243;gica en 15 pacientes y gastrointestinal en 12 pacientes &#40;en 2 de ellos se encontr&#243; una neoplasia g&#225;strica y un p&#243;lipo adenomatoso t&#250;bulo-velloso&#44; respectivamente&#41;&#46; Un paciente present&#243; una hemorragia cerebral&#59; otras localizaciones de sangrado fueron la pulmonar en 2 pacientes&#44; genital en un caso&#44; nasal en otro&#44; hematomas en 3 pacientes y 5 en los que no se localiz&#243; el punto de sangrado&#46; En 12 pacientes &#40;30&#37;&#41; se suspendi&#243; el dabigatr&#225;n tras el episodio hemorr&#225;gico&#44; pero se mantuvo en los restantes 28 pacientes &#40;70&#37;&#41;&#46; De estos&#44; en un caso se redujo la dosis a 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cada 12&#160;h y en otros 2 se administr&#243; inicialmente heparina y posteriormente se reanud&#243; el dabigatr&#225;n&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las variables asociadas a un mayor riesgo de sangrado fueron la administraci&#243;n previa de AAS &#40;31&#44;3 vs&#46; 11&#44;6&#37;&#59; p&#160;&#61;&#160;0&#44; 021&#41;&#44; la concentraci&#243;n inicial de urea &#40;58&#44;78<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>30&#44;08 vs&#46; 50&#44;03<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>19&#44;8&#59; p&#160;&#61;&#160;0&#44;026&#41; y la puntuaci&#243;n de CHADS2 &#40;2&#44;3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;2 vs&#46; 1&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;03&#59; p&#160;&#61;&#160;0&#44;007&#41;&#46; El riesgo de sangrado fue el doble en los pacientes con CHADS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 &#40;p&#160;&#61; 0&#44;021&#41;&#46; Observamos una tendencia no significativa a una mayor frecuencia de sangrado en pacientes con creatinina<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL &#40;25 vs&#46; 12&#44;2&#37;&#41; y en los que recib&#237;an la dosis de 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;16&#44;4 vs&#46; 10&#44;2&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> se muestran los datos del an&#225;lisis univariante&#46; En el an&#225;lisis multivariante solamente el tratamiento concomitante con antiagregantes se asoci&#243; significativamente con aumento del riesgo de sangrado &#40;OR&#58; 3&#44;32&#59; &#91;1&#44;08-10&#44;19&#93;&#59; p&#160;&#61;&#160;0&#44;036&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Discusi&#243;n</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos cl&#237;nicos han demostrado que dabigatr&#225;n a las dosis de 110 y 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg 2 veces al d&#237;a no es inferior a warfarina en la prevenci&#243;n de ictus emb&#243;lico y que&#44; a la dosis de 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; el riesgo hemorr&#225;gico es menor que con AVK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Es importante realizar estudios poscomercializaci&#243;n para corroborar que los datos procedentes de los ensayos cl&#237;nicos se corresponden con los de la pr&#225;ctica diaria&#44; especialmente por el incremento del coste directo que suponen estos f&#225;rmacos&#46; En la revisi&#243;n de la literatura no hemos encontrado ning&#250;n original que aborde este tema en Espa&#241;a&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La tasa anual de ictus isqu&#233;mico en nuestra cohorte &#40;0&#44;55&#37; por 1&#46;000 pacientes&#47;a&#241;o&#41; es similar a la de un registro dan&#233;s de pacientes en la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y menor que la del estudio RELY&#44; con 1&#44;53&#37; eventos por a&#241;o con la dosis de 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y 1&#44;11&#37; con la de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; El aumento en la incidencia de eventos coronarios entre los pacientes tratados con dabigatr&#225;n ha sido motivo de controversia&#46; En nuestro estudio&#44; 5 pacientes &#40;1&#44;36&#37; por a&#241;o&#41; presentaron un evento isqu&#233;mico card&#237;aco&#44; cifras discretamente superiores a las del estudio RELY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; La aparici&#243;n de eventos coronarios se ha puesto de manifiesto en dicho estudio y en un metaan&#225;lisis posterior<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#44; aunque no parece atribuible a un efecto espec&#237;fico de dabigatr&#225;n&#44; sino a todos los inhibidores de la trombina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#44; por la influencia sobre la anticoagulaci&#243;n y la respuesta inflamatoria&#44; que se ven aumentadas por estos f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; En alg&#250;n estudio se ha indicado que los pacientes que cambian de acenocumarol a dabigatr&#225;n podr&#237;an tener un mayor riesgo de aparici&#243;n de episodios isqu&#233;micos card&#237;acos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#44; que nosotros no hemos encontrado en esta serie&#44; aunque el dise&#241;o retrospectivo del an&#225;lisis&#44; as&#237; como su limitado tama&#241;o muestral no nos permiten hacer afirmaciones que confirmen o refuten este aspecto&#46; No obstante&#44; la FDA en un estudio de vigilancia poscomercializaci&#243;n sobre m&#225;s de 130&#46;000 pacientes no hall&#243; m&#225;s riesgo de isquemia card&#237;aca con el uso de dabigatr&#225;n que con el de warfarina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hemorragia es la principal complicaci&#243;n derivada del empleo de dabigatr&#225;n&#46; En nuestra serie&#44; un 8&#44;73&#37; de los pacientes por a&#241;o presentaron alg&#250;n episodio de hemorragia menor&#44; cifra inferior a la del estudio RELY&#44; que fue de 13&#44;16&#37; por a&#241;o con la dosis de 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y 14&#44;84&#37; por a&#241;o con la de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#46; Por otra parte&#44; un 2&#44;18&#37; de pacientes por a&#241;o en nuestra serie present&#243; un episodio de hemorragia mayor&#44; comparado con 2&#44;71&#37; por a&#241;o con la dosis de 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y 3&#44;11&#37; por a&#241;o con la dosis de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en el estudio RELY&#46; Los eventos hemorr&#225;gicos en nuestra cohorte fueron en su mayor&#237;a episodios de sangrado menor&#44; de origen gastrointestinal o urol&#243;gico&#44; sin repercusi&#243;n cl&#237;nica&#44; hemodin&#225;mica ni anal&#237;tica&#46; En el metaan&#225;lisis de Holster et al&#46; los nuevos anticoagulantes orales se asociaron a un riesgo aumentado de hemorragia gastrointestinal&#44; especialmente entre quienes ten&#237;an enfermedad col&#243;nica previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La hemorragia intracraneal es una de las complicaciones con mayor morbimortalidad&#59; en este sentido tanto en la cohorte danesa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a> como en un metaan&#225;lisis realizado por Bloom et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> se concluy&#243; que el riesgo es menor con dabigatr&#225;n que con los AVK&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Entre los factores de riesgo asociados con hemorragia se encuentran la edad avanzada&#44; el bajo peso corporal y la insuficiencia renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;14</span></a>&#46; Aunque la edad por s&#237; misma es un factor de riesgo para el sangrado debido a la mayor biodisponibilidad del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a> y a la mayor prevalencia de insuficiencia renal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#44; en nuestro estudio la edad no ha sido determinante para la aparici&#243;n de complicaciones hemorr&#225;gicas&#44; a pesar de ser m&#225;s alta que la de los pacientes del estudio RELY &#40;76 vs&#46; 71 a&#241;os&#44; respectivamente&#41;&#46; El &#250;nico factor de riesgo de hemorragia entre nuestros pacientes fue la administraci&#243;n concomitante de AAS&#44; hecho ya descrito cuando se combinan el tratamiento antiagregante y cualquier anticoagulante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las reticencias para utilizar los nuevos anticoagulantes es el temor a las complicaciones hemorr&#225;gicas ya que no hay una pauta de actuaci&#243;n claramente establecida&#46; Dado que hasta el momento no hay ant&#237;dotos aprobados&#44; las recomendaciones en el caso de que se produzca una hemorragia consisten en la hemodi&#225;lisis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> o la administraci&#243;n intravenosa de fluidos o derivados hematol&#243;gicos&#44; seg&#250;n sea necesario&#44; para detener el sangrado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; En un an&#225;lisis de varios estudios publicados se ha comprobado que los pacientes tratados con dabigatr&#225;n que presentan complicaciones hemorr&#225;gicas necesitaron m&#225;s concentrados de hemat&#237;es y menor cantidad de plasma que los que recibieron acenocumarol&#44; y su estancia media hospitalaria y mortalidad fueron menores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; No obstante&#44; en el a&#241;o 2013 se present&#243; idarucizumab&#44; un fragmento de anticuerpo monoclonal completamente humanizado&#44; como ant&#237;doto de dabigatr&#225;n&#46; Los resultados del estudio en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> mostraron que la reversi&#243;n del efecto anticoagulante fue completa y sostenida en 7 de los 9 sujetos que recibieron la dosis de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#44; y en todos los que recibieron la dosis de 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos secundarios gastrointestinales del f&#225;rmaco aparecen en los ensayos cl&#237;nicos como uno de los m&#225;s habituales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En nuestra experiencia solo el 3&#37; de los pacientes presentaron dispepsia en grado tal que oblig&#243; a suspender el dabigatr&#225;n&#46; Esto debe ser interpretado con cautela ya que se trata de un estudio observacional retrospectivo y este dato no siempre se refleja en las historias cl&#237;nicas de los pacientes&#46; En nuestro estudio la causa m&#225;s frecuente de interrupci&#243;n del tratamiento fue la falta de la renovaci&#243;n del visado&#46; El coste directo del f&#225;rmaco es una de las principales causas de interrupci&#243;n del tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#44; a pesar de que diversos estudios han demostrado que dabigatr&#225;n puede ser coste-efectivo en la prevenci&#243;n del ictus isqu&#233;mico en pacientes con fibrilaci&#243;n auricular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">23&#8211;25</span></a>&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este estudio tiene 2 limitaciones principales&#44; las inherentes a los estudios de car&#225;cter retrospectivo y el tiempo de seguimiento relativamente corto&#44; que podr&#237;an sesgar los resultados a favor del f&#225;rmaco&#44; ya que tanto la aparici&#243;n de nuevos eventos isqu&#233;micos como las complicaciones y efectos adversos son dependientes del tiempo&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; este estudio aporta informaci&#243;n sobre la eficacia y seguridad de dabigatr&#225;n en la pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual y apoya la percepci&#243;n de que&#44; en este contexto&#44; los resultados de su uso son superponibles a los obtenidos en los ensayos cl&#237;nicos&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Judith &#193;lvarez Otero ha recibido financiaci&#243;n para asistir a congresos de Boehringer Ingelheim&#46; Javier de la Fuente Aguado ha recibido honorarios como ponente y por su testimonio de experto de Boehringer Ingelheim y financiaci&#243;n para asistir a congresos de Boehringer Ingelheim&#46; Juan Carlos Arias ha recibido honorarios como ponente y financiaci&#243;n para asistir a congresos de Boehringer Ingelheim&#46; Rub&#233;n Puerta Louro ha recibido honorarios como ponente y financiaci&#243;n para asistir a congresos de Boehringer Ingelheim&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El resto de autores declaran que no tienen ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Total&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edad &#40;a&#241;os&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">76&#44;6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">76&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">76&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>8&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sexo &#40;H&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">53&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hipertensi&#243;n arterial &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">83&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">76&#44;2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">6&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Diabetes mellitus &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">17&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Ictus previo &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">11&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">14&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AAS &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">4&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">5&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Clopidogrel &#40;&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CHADS2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;95<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;90&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;97<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;09&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">HASBLED&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;86&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;41<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;87&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;36<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;87&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Hb basal &#40;g&#47;dL&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13&#44;78<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44;07&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13&#44;75<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;58&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">13&#44;77<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;38&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Creatinina basal &#40;mg&#47;dL&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;97<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;97<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;97<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Urea basal &#40;mg&#47;dL&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50&#44;46<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>20&#44;15&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">51&#44;02<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>22&#44;10&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50&#44;7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>21&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Variable&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">OR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">IC&#160;95&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">p&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Edad<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>75&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;63&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;81-3&#44;34&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;174&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Sexo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;62&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;31-1&#44;23&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;172&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Dosis 110<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;74&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;89-3&#44;41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;068&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">AAS&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;47&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;13-10&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;021&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Creatinina 1&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;40&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;89-6&#44;50&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;076&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CHADS<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;26&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;12-4&#44;59&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;021&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">HAS-BLED&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;92&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;99-3&#44;73&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 00142565
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.rce.2015.05.002

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