Coinfección por VIH y VHC: abacavir y ribavirina, ¿por qué no?

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Se observa como el abacavir podría producir alteración de los niveles intracelulares de ribavirina a través de la inhibición de la inosina-5’monofosfato-dehidrogenasa al ser ambos análogos de la guanina." ] ] ] "textoCompleto" => "Varón de 48 años diagnosticado de infección por virus de inmunodeficiencia humana (VIH) y por virus de hepatitis C (VHC) genotipo 3a en el año 2005 a raíz del diagnóstico de un episodio de tuberculosis pulmonar. Comenzó entonces un tratamiento antirretroviral (TAR) con zidovudina (AZT) + lamivudina (3TC) + abacavir (ABC) (Trizivir®) con buena respuesta inmunovirológica manteniendo carga viral del VIH (CVVIH) indetectable y linfocitos CD4+ siempre superiores a 200/mm3. En diciembre de 2008 presentaba una GOT de 114 UI/mL, una GPT de 133 UI/mL, un grado de fibrosis F3 medido mediante Fibroscan y una carga viral del VHC de 494.727 UI/mL. La infección por VIH mantenía un buen control (linfocitos CD4+ 22% = 383mm3 con CVVIH indetectable). El paciente aceptó iniciar tratamiento para VHC. Se cambió el TAR, suspendiendo el Trizivir® e iniciándose Kivexa® (3TC + ABC) y atazanavir (Reyataz®). En enero de 2010 se inició tratamiento de VHC con interferón pegilado (Peg-IFN) a dosis de 180μg/semanales asociado a ribavirina (RBV) con la dosis ajustada al peso (1.200mg/día). A las 4 semanas la carga viral del VHC (CVVHC) era ya indetectable y las transaminasas se habían normalizado retirándose el tratamiento a las 24 semanas. La tolerancia fue buena presentando solo descenso de los linfocitos CD4+ hasta 177 por mm3 a los 6 meses sin complicaciones infecciosas concomitantes. Diez y ocho meses después el paciente mantiene respuesta viral sostenida (RVS), los CD4+ son 676/mm3 y la CVVIH continúa indetectable.¿Se podía haber continuado el TAR con Trizivir®? ¿Hubiera sido más conveniente administrar Truvada® en lugar de Kivexa®?El problema clínicoLa infección por el VHC y la infección por el VIH están íntimamente relacionadas hasta tal punto que la existencia de la primera condiciona el inicio precoz del tratamiento de la segunda y la existencia de la segunda agrava y acelera la evolución de la primera<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1,2</a>. Además, la administración de forma simultánea de terapia para el VHC y el VIH presenta múltiples interacciones medicamentosas siendo objeto de controversia la elección de los fármacos que deben utilizarse<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0015">3</a>. Este punto es especialmente importante en el caso del uso conjunto de los análogos de nucleósidos (AN) y de la RBV ya que el empleo de los primeros puede producir alteración de los niveles intracelulares de RBV a través de la inhibición de la inosina-5’monofosfato-dehidrogenasa por ser también un AN, concretamente de la guanina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Hay algunos fármacos que claramente no deben utilizarse de forma simultánea, pero hay otros cuyo uso está más controvertido, fundamentalmente el ABC, y las indicaciones de utilización dependen de la literatura que se consulte<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0020">4</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Nos encontramos ante un paciente coinfectado por VHC y VIH, en buena situación inmunovirológica y con un importante grado de fibrosis hepática (F3). En esta situación resulta prioritario tratar el VHC ya que, además, las perspectivas de respuesta son favorables por tratarse de un genotipo 3 del VHC con una CVVHC baja (< 600.000UI/mL). Se tomaron unas decisiones terapéuticas que, tras ver la evolución, parecen haber sido correctas. Sin embargo, intentaremos hacer una revisión de las posibles respuestas a las áreas de incertidumbre o controversias que se pueden plantear acerca de los AN que se pueden utilizar cuando se decide tratar de forma simultánea las dos infecciones.Recomendaciones terapéuticasEn las recomendaciones del grupo español para el estudio del SIDA, el plan nacional sobre el SIDA y la asociación española para el estudio del hígado (GESIDA/PNS/AEEH) sobre el tratamiento del paciente adulto coinfectado por VIH y virus de la hepatitis A, B y C se establece que debe evitarse el uso de didanosina (ddI), que la administración de AZT incrementa la severidad de la anemia y la neutropenia asociadas al uso de interferón (IFN) y RBV y se aconseja en lo posible evitar la estavudina (d4T) por el mayor riesgo de toxicidad mitocondrial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>.Recomendaciones similares en cuanto al uso de ddI, AZT y d4T se establecen en las guías europeas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>, en las que también se hace una especial referencia al ABC concluyendo que su papel es incierto ya que hay estudios de cohortes que sugieren que se consigue una tasa de RVS inferior a la esperable en pacientes que reciben TAR que incluya ABC (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Sin embargo, en estudios que cuantifican los niveles séricos de RBV se demuestra que la interacción entre ABC y RBV puede ser insignificante si se utiliza la RBV ajustada al peso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>En el documento de consenso de GESIDA/PNS, actualizado en enero de 2010, respecto al TAR en adultos infectados por el VIH<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0040">8</a> en el punto que hace referencia al tratamiento en pacientes que reciben de forma simultánea terapia frente a VHC se especifica que en todo sujeto coinfectado se debe procurar que el tratamiento con RBV se ajuste al peso y que, en caso de que el TAR incluya ABC, deberá asegurarse que la dosis de RBV sea superior a 13,6mg/kg. Sin embargo, en la revisión de enero de 2011 se comenta únicamente que el uso de ABC se ha visto asociado a una menor respuesta al tratamiento con Peg-IFN y RBV en algunos estudios, pero no en otros<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0045">9</a>.Dudas planteadasCon todos los datos anteriormente expuestos, sino contradictorios en ocasiones de difícil interpretación, nos ha parecido oportuno hacer una revisión de la literatura para intentar aclarar el papel de los AN, fundamentalmente ABC en el tratamiento del VHC.Datos en contra de la utilización de ABCBani-Sadr et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0050">10</a> en un estudio publicado en 2007 son los primeros autores que hacen referencia a un posible papel negativo del ABC cuando se usa de forma simultánea a Peg-IFN asociado a RIB en pacientes con VHC y VIH. Los autores identificaron a 57 pacientes de 154 (37%) que no tuvieron respuesta virológica precoz y detectaron que los factores basales predictores de fallo virológico más importantes eran una CVVHC basal elevada y la presencia de genotipos 1 y 4 del VHC. Sin embargo, y de forma inesperada, llamaba la atención que tanto en el análisis univariante como en el multivariante, el uso de ABC se comportaba como un un factor predictor de fracaso. Se hacía referencia a la posible interacción farmacológica entre ABC y RBV, ambos análogos de la guanina, y se llamaba la atención sobre este punto advirtiendo que habría que valorar si esta interacción negativa debiera condicionar los componentes del TAR cuando además del VIH haya que tratar al VHC.En dos estudios posteriores, Vispo et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a> y Mira et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a> obtenían resultados similares y analizaban de forma más exhaustiva los fracasos, considerando que eran las concentraciones séricas bajas de RBV, y no su uso conjunto con ABC, lo que condicionaba una peor respuesta terapéutica. Parecería, por tanto, importante tener siempre en cuenta las interacciones medicamentosas y ajustar las dosis de RBV para niveles plasmáticos adecuados. Vispo et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055">11</a> realizaron un análisis retrospectivo de 493 pacientes con VIH y VHC de los que el 78% recibían TAR. Se obtuvo RVS en el 38% y los factores que condicionaron la ausencia de la misma fueron la CVVHC elevada, la presencia de genotipos 1 y 4 y las concentraciones séricas bajas de RBV. La peor respuesta se obtuvo en aquellos pacientes que tenían unos niveles de RBV inferiores a 2,3μg/ml. Mira et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a> analizaron la evolución de 256 pacientes tratados con Peg-IFN+RBV y que simultáneamente recibían TAR. Todos recibían un inhibidor de la proteasa (IP) o un no análogo (NAN) asociado a un «backbone» que contenía ABC y 3TC o tenofovir (TDF) y 3TC o emtricitabina (FTC). La RVS fue significativamente peor en los pacientes que recibieron ABC frente a los que recibieron TDF (29 vs. 45%, p = 0,02). La asociación entre el uso de ABC y la baja RVS se dió sobre todo en enfermos con CVVHC superiores a 600.000 UI/mL y en los genotipos 1 y 4. Entre aquellos que se trataron con bajas dosis de RBV (< 13,2mg/kg/día) la respuesta fue peor si recibieron ABC en lugar de TDF (20 vs. 52%).Datos a favor de la utilización de ABCMoreno et al. comunican en el CROI de 2008<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065">13</a> los resultados de un estudio prospectivo de 174 pacientes coinfectados tratados con TAR y Peg-IFN+RBV con la dosis de esta última ajustada al peso. Recibieron TDF 69 pacientes (48%) y ABC 56 (39%) y se estudió expresamente la influencia de utilizar uno u otro AN en la respuesta al tratamiento de la hepatitis por VHC. Alcanzaron RVS el 45% de los pacientes tratados con TDF y el 39% de los tratados con ABC no siendo las diferencias estadísticamente significativas. Al igual que estudios anteriores la presencia de genotipos 1 y 4, la CV de VHC elevada y un alto grado de fibrosis fueron los factores que en el análisis multivariante condicionaron el fracaso terapéutico. Sin embargo ni el uso de TDF, ABC o 3 AN influyeron en la tasa de RVS.Berenguer et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070">14</a> evaluaron el papel de los antivirales acompañantes en respuesta al Peg-IFN+RIB en pacientes coinfectados y dieron a conocer los resultados en el CROI 2010. En la primera parte del trabajo los autores hacen una reseña a toda la equivoca bibliografía anteriormente comentada, lo que da pie al desarrollo de su investigación. Incluyeron en el análisis un total de 1.701 pacientes coinfectados procedentes de dos cohortes españolas (GESIDA 3603 y GESIDA 5006). Alcanzaron la RVS 641 pacientes (38%) y la regresión logística múltiple demostró tres variables con asociación independiente a mayores posibilidades de RVS: presencia de genotipos 2 y 3, CV de VHC < 500.000 UI/mL y ausencia de procesos definitorios de sida. Se observó que con la conocida excepción de las pautas que contienen AZT, los antirretrovirales acompañantes tienen poco efecto sobre la respuesta virológica a PEG-IFN+RBV en pacientes coinfectados. La utilización de ABC no afectó negativamente al tratamiento de la hepatitis por VHC incluso en pacientes de difícil manejo como son aquellos con genotipos 1 y 4 con elevada carga viral.Un estudio reciente realizado in vitro por Van den Eynde et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075">15</a> observa que en células de hepatocarcinoma humano infectadas por VHC genotipo 1b el tratamiento con Peg-IFN y RBV produce una supresión dosis dependiente del RNA del VHC, teniendo ambos fármacos efecto aditivo. Esta respuesta no se modifica al añadir ABC y los resultados son similares a cuando se añade TDF o 3TC.Uso de ABC y dosis correctas de RBVa pesar de las publicaciones referidas con resultados contradictorios, en ocasiones permanece sin definirse de forma clara si el uso de determinados antivirales compromete la respuesta a la terapia de la hepatitis por VHC. Amorosa et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080">16</a> diseñaron un estudio multicéntrico retrospectivo de cohortes entre pacientes coinfectados por VIH y VHC cuyo objetivo era determinar si el uso de ABC o el de otros antivirales se asociaba con una reducción de la respuesta a IFN-RBV. Después de estudiar 212 pacientes concluyeron que el uso de ABC y/o de cualquier otro antirretroviral no influye en el desarrollo de RVS y que el supuesto efecto competitivo de la RBV y el ABC, por ser ambos análogos de la guanosina, puede ser solventado utilizando dosis adecuadas de RBV.De la misma forma, Laufer et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085">17</a> publicaron los resultados de un estudio retrospectivo de cohortes de 4 hospitales españoles en el que se analizaron 244 pacientes coinfectados tratados con Peg-IFN y RBV. De ellos, el 85% recibieron TAR y el 24% (49 sujetos) recibieron ABC. El objetivo del trabajo fue evaluar la influencia del uso de ABC en la tasa de RVS y observaron que no se vio afectada por su uso. Al igual que en el trabajo de Mira et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060">12</a>, la dosis de RBV tuvo una capital importancia ya que el 97% de los pacientes recibieron una cantidad ≥ 13,2mg/kg/día. Por tanto, si la dosis de RBV se ajusta correctamente al peso, los autores concluyen que el uso de ABC no influye negativamente en la evolución del VHC sino que son las bajas dosis de RBV las que condicionan un peor pronóstico. En el análisis multivariante solo el genotipo 1 y 4 y la edad fueron factores independientes para no alcanzar la RVS.Finalmente, Morelló et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090">18</a> analizaron de forma retrospectiva una serie de 99 pacientes coinfectados (82% con TAR; 30% con ABC) tratados con Peg-IFN-alfa+ RBV con dosis ajustadas al peso que alcanzan CV indetectable al finalizar el tratamiento. Observaron que el porcentaje de recidiva fue significativamente mayor en los pacientes tratados con ABC con respecto a los que recibieron otro AN (47 vs. 26%, p = 0,044). Sin embargo, la concentración media de RBV de los que recidivaron en relación con los que mantuvieron la RVS fue significativamente menor (p = 0,002). Estos hallazgos llevan a los autores a especular sobre la posible interacción entre la RBV y el ABC por competir ambos con las enzimas encargadas de su fosforilación pudiendo revertirse dicha interacción aumentando las dosis de RBV.Áreas de incertidumbreLa infección por el VIH y el VHC están íntimamente relacionadas y la evolución de una se ve influenciada por la evolución y el tratamiento de la otra. Las dos áreas de incertidumbre más importantes son el momento más adecuado para tratar la hepatitis C y los fármacos antirretrovirales que se deben utilizar cuando se tratan de forma simultánea. El peg-IFN, utilizado solo o asociado a RBV y/o TAR no está exento de toxicidad y además la RBV es un análogo de la guanina que puede interaccionar con los análogos empleados para tratar el VIH a través de la inhibición de la inosina-5’monofosfato-dehidrogenasa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095">19–21</a>. Por tanto, no hay que olvidar que algunos AN están contraindicados (AZT, ddI) y otros, como ABC necesitan un correcto ajuste de dosis para obtener buenos resultados.Guías clínicasLas principales Guías clínicas disponibles sobre el tema son las de GESIDA/PNS/AEEH refrentes al tratamiento del paciente adulto coinfectado por VIH y virus de la hepatitis A, B y C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>, y la Guías clínicas relativas al tratamiento de la infección por VIH de la European AIDS Clinical Society<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035">7</a> y de GESIDA/PNS<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0040">8,9</a> en sus apartados de pacientes coinfectados por VIH y VHC.En el caso que nos ocupa, es difícil establecer unas claras normas de actuación porque se trata de determinar si la asociación de unos determinados fármacos antirretrovirales condiciona la respuesta de la hepatitis C a su terapia específica. Sin embargo y en base a lo indicado en las Guías mencionadas se pueden establecer una serie de recomendaciones con diferentes niveles de evidencia, que faciliten la actuación del clínico encargado tratar un paciente coinfectado por VIH y VHC.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">1.El uso de ddI, está contraindicado en los pacientes co-infectados tratados con RBV por el riego de acidosis láctica (nivel A-IIa)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5,8,9</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">2.La administración de AZT debe evitarse, dado que incrementa la severidad de la anemia y la neutropenia asociadas al uso de interferón y RBV (nivel B-IIa)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5,8,9</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">3.En lo posible se huirá del uso de d4T, por el mayor riesgo de toxicidad mitocondrial (nivel B-IIa)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5,8,9</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">4.En todo paciente coinfectado por el VIH y virus hepatotropos se debe procurar que el tratamiento con RBV se ajuste al peso. Esta recomendación debe extremarse en caso de tratamiento concomitante con ABC (nivel C). En caso de que el TARV incluya ABC, deberá asegurarse que la dosis de RBV sea superior a 13,6mg/kg (recomendaciones de GESIDA/PNS)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0025">5,8</a>.</li></ul>Recomendaciones y conclusiónEn resumen, tras la revisión de la literatura publicada respecto a las posibles interacciones entre los diferentes AN y el tratamiento para la VHC hay puntos que son objeto de poca discusión: la CV basal de VHC y los genotipos 1 y 4 son los factores basales predictores de fallo virológico más importantes; el uso de ddI y d4T debe evitarse por el riesgo que conllevan de toxicidad mitocondrial, así como la administración de AZT ya que incrementa la severidad de la anemia y la neutropenia asociadas al uso de Peg-IFN+RBV. Por otro lado, el papel de ABC es incierto y continua siendo objeto de controversia: aunque hay estudios de cohortes que sugieren que se consigue una menor RVS en pacientes que reciben TAR conteniendo ABC, los estudios que cuantifican niveles de RBV demuestran que la interacción entre ABC y RBV puede ser insignificante si se utiliza la RBV ajustada al peso. Aunque excede de los objetivos marcados al realizar esta actualización clínica, a todo lo referido anteriormente, hay que añadir el genotipo de la interleucina-28 a la hora de determinar los factores pronósticos de respuesta en los pacientes con VHC<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0110">22,23</a>.En el paciente del actual caso clínico se obtuvo una respuesta favorable y a ello probablemente contribuyó el ajuste del TAR, retirándose la administración de AZT, antes de iniciar el tratamiento de la hepatitis por VHC. No se podía, por tanto mantener el Trizivir® porque el desarrollo de toxicidad hematológica podría haber disminuido las posibilidades de curación al tener que modificar las dosis de Peg-IFN y/o RBV. Sin embargo, el uso de la asociación de ABC con RBV ajustada al peso, no parece haber condicionado ningún problema y el paciente mantiene la RVS más de un año después de haber finalizado el tratamiento de la VHC. No se consideró necesario, por temor a una menor respuesta, sustituir la administración de ABC por TDF, administrando Truvada® en lugar de Kivexa® y la situación se pudo solventar administrando las dosis adecuadas de RBV, ajustadas al peso del paciente.Será labor del clínico encargado del manejo del paciente coinfectado decidir en cada momento los fármacos que se pueden administrar de forma simultánea teniendo en cuenta las interacciones medicamentosas, las toxicidades y los ajustes de dosis necesarios que se pueden emplear para solventar los problemas que el tratamiento conjunto de las dos enfermedades pueda originar." 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