Anticonceptivos orales y riesgo de enfermedad tromboembólica venosa
Oral contraceptives and risk of vein thromboembolic disease
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No obstante, la reducción del contenido estrogénico hasta 20-30 μg de etinilestradiol introducida durante las últimas décadas con el objeto de reducir el riesgo de ETEV ha supuesto una disminución del mismo <span class="elsevierStyleSup">2</span>. Sin embargo, los cambios introducidos en el tipo de progestágeno, que consisten en el empleo de agentes con menor acción androgénica (los llamados gestágenos de tercera generación) han compensado la reducción del riesgo de ETEV conseguida con la disminución del contenido estrogénico e, incluso aumentado el mismo <span class="elsevierStyleSup">3</span>, reafirmando la influencia de los progestágenos en el riesgo de ETEV y sembrando de nuevo una cierta inquietud con respecto al uso de los nuevos ACO y su potencial trombogénico en una población joven. Los ACO de segunda generación aumentan el riesgo tromboembólico unas cuatro veces con respecto al basal en mujeres que no consumen ACO. El empleo de los gestágenos de tercera generación (desogestrel, gestodeno) ha duplicado o triplicado el riesgo de ETEV con respecto a los de segunda generación (levonorgestrel) a pesar de las aparentemente mínimas modificaciones en su molécula <span class="elsevierStyleSup">3-5</span>; además se han encontrado diferencias entre los distintos gestágenos de tercera generación, siendo el desogestrel el agente con mayor potencial trombogénico <span class="elsevierStyleSup"> 3-5</span> (tabla 1). Dicho riesgo se ve notablemente incrementado por su interacción con determinados factores de riesgo trombótico, entre los cuales la trombofilia congénita es uno de los más relevantes.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="65v202n05-13032088tab01.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los estudios sobre la incidencia basal de ETEV entre mujeres jóvenes que no consumen ACO ofrecen ci-fras que oscilan entre 0,4-0,8 por 10.000 mujeres y año <span class="elsevierStyleSup">3,4</span>. En mujeres que consumen ACO con bajas dosis de estrógenos (< 35 μg) esta incidencia se eleva a 3 por 10.000 mujeres y año <span class="elsevierStyleSup">6</span>, lo cual supone que podemos esperar entre 20 y 40 casos anuales de ETEV no mortal por cada 100.000 mujeres que siguen dicho tratamiento. La mortalidad de la ETEV en mujeres jóvenes en tratamiento ACO se estima en alrededor del 1% <span class="elsevierStyleSup">7</span>. Estos datos sugieren que si bien el riesgo absoluto de ETEV asociado a ACO sigue siendo bajo, no debe ser ignorado, sobre todo en determinados grupos de mujeres con mayor predisposición trombótica.</p><p class="elsevierStylePara">No existen datos suficientes sobre el riesgo de retrombosis en mujeres con antecedentes trombóticos asociados o no al uso de ACO debido a que tradicionalmente se ha desaconsejado el uso de dichos fármacos en estos grupos de mujeres debido al temor a una recurrencia trombótica. Datos recientes de mujeres con antecedentes de ETEV que inician terapia hormonal sustitutiva sí que sugieren un incremento del riesgo de retrombosis con respecto a un grupo control <span class="elsevierStyleSup">8</span>, si bien estos resultados son difícilmente extrapolables a mujeres que toman ACO.</p><p class="elsevierStylePara">Se ha hablado también de la influencia que el uso creciente de estos ACO de tercera generación pudiera tener sobre el incremento de la mortalidad por ETEV en mujeres jóvenes que ha sido informado en sendos inquietantes estudios realizados en Holanda y Reino Unido; este incremento se ha mostrado más evidente en mujeres menores de 30 años de edad <span class="elsevierStyleSup"> 9,10</span>.</p><p class="elsevierStylePara">El riesgo trombótico de los ACO puede verse influido por una serie de variables aparte del ya mencionado tipo de preparado hormonal (tabla 2); así, dicho riesgo es mayor en mujeres que los consumen por primera vez <span class="elsevierStyleSup">5</span>, durante los primeros meses de tratamiento (el riesgo es dos veces mayor durante el primer año y tres durante los 6 primeros meses) <span class="elsevierStyleSup">5</span>, en mujeres con un índice de masa corporal elevado (> 25 kg/m<span class="elsevierStyleSup">2</span>) <span class="elsevierStyleSup">5</span>, con antecedentes de hipertensión durante un embarazo previo <span class="elsevierStyleSup">5</span> o con defectos trombofílicos. En todas estas circunstancias el consumo de un preparado de tercera generación multiplica el riesgo tromboembólico <span class="elsevierStyleSup">3</span>, motivo por el cual algunos autores sugieren que los ACO de segunda generación son los preparados de elección en mujeres que los consumen por primera vez, pudiendo ser considerada su sustitución por un ACO de tercera generación una vez transcurrido el primer año de tratamiento. Sin embargo, no existe relación entre la duración del tratamiento <span class="elsevierStyleSup">5</span>, la edad <span class="elsevierStyleSup">5</span>, el consumo simultáneo de tabaco <span class="elsevierStyleSup">5</span>, obesidad <span class="elsevierStyleSup">5</span>, la existencia de embarazos previos <span class="elsevierStyleSup"> 5</span> o la historia familiar de ETEV en parientes de primer grado <span class="elsevierStyleSup">4</span> y el riesgo de ETEV.</p><p class="elsevierStylePara"><img src="65v202n05-13032088tab02.gif"></img></p><p class="elsevierStylePara">Los ACO elevan también el riesgo de trombosis venosa cerebral entre 13 y 22 veces, siendo dicho riesgo 30 veces mayor en caso de que se asocie algún defecto trombofílico con respecto a las mujeres que no presentan ninguno de estos dos factores de riesgo <span class="elsevierStyleSup"> 11,12</span> (la incidencia anual de este tipo de complicación en mujeres premenopáusicas es 4 por 10<span class="elsevierStyleSup">6</span>, por lo que sigue siendo baja aun en estos grupos); por razones desconocidas este riesgo es máximo para las portadoras heterocigotas de la mutación G20210A del gen de la protrombina (PT20210) <span class="elsevierStyleSup">12</span>.</p><p class="elsevierStylePara">La patogenia de la ETEV secundaria a ACO continúa sin ser bien comprendida. Se ha descrito una amplia gama de cambios en el sistema hemostático producidos por los distintos componentes hormonales de los ACO, pero la correlación entre dichos cambios y la génesis del fenómeno trombótico no ha sido aún bien establecida. Se sabe que los progestágenos ejercen un papel importante e independiente de los estrógenos sobre el sistema hemostático y este efecto se hace más notable en su combinación con bajas dosis de estrógenos. También se han estudiado las diferencias en este aspecto entre distintos gestágenos, siendo más pronunciada la influencia sobre la hemostasia de los de tercera generación (en especial el desogestrel). Los efectos de los ACO sobre el sistema hemostático parecen ser más pronunciados en aquellas mujeres que han sufrido con anterioridad algún episodio de ETEV asociado al uso de ACO que en mujeres previamente sanas; a estas mujeres se les ha denominado «hiperrespondedoras hemostáticas». Los cambios en el sistema de la coagulación afectan tanto al sistema hemostático (elevación de los niveles de los factores vitamina K-dependientes, factor VIII, factor von Willebrand, fibrinógeno, fragmento 1+2 de la protrombina, complejos trombina-antitrombina y descenso dentro de los límites de la normalidad de los niveles de antitrombina, proteína S total y libre e inhibidor de la vía del factor intrínseco) como al fibrinolítico (descenso de los niveles de inhibidor de la activación del plasminógeno de tipo I (PAI-1) y activador tisular del plasminógeno con elevación de los niveles de plasminógeno, dímero-D y complejos plasmina-α2antiplasmina) <span class="elsevierStyleSup">13</span>; no obstante, el principal factor implicado en la actualidad en la patogenia de las complicaciones trombóticas inducidas por ACO es la resistencia a la proteína C activada (RPCA) adquirida secundaria a los mismos y de mecanismo desconocido; el fenotipo inducido es similar al que presentan los portadores heterocigotos del factor V Leiden (FVL) y es más marcado con el uso de preparados que contienen gestágenos de tercera generación <span class="elsevierStyleSup"> 14</span>.</p><p class="elsevierStylePara">No existe gran experiencia con los ACO que contienen dosis de 20 μg de etinilestradiol, si bien parece que ejerce efectos similares (aunque en menor cuantía) sobre el sistema de la hemostasia y que las mayores diferencias se encuentran a nivel del sistema fibrinolítico, potenciando su acción <span class="elsevierStyleSup">15</span>. No existen todavía conclusiones firmes sobre si estas pequeñas diferencias se traducen en un descenso del riesgo trombótico.</p><p class="elsevierStylePara">La existencia de defectos trombofílicos es uno de los factores ambientales que muestran una mayor interacción con los ACO en lo que respecta al riesgo de ETEV; el riesgo trombótico de esta combinación es muy superior al riesgo individual inducido por cada uno de estos factores por separado. Las mujeres con trombofilia que comienzan un tratamiento con ACO desarrollan complicaciones trombóticas con mayor frecuencia y de un modo más precoz tras el inicio del mismo. Por tanto, en ausencia de clínica trombótica previa a la ETEV precoz en el curso de un tratamiento con ACO se hace aconsejable descartar la presencia de un defecto trombofílico congénito <span class="elsevierStyleSup"> 16</span>. Esto nos da una idea de la importancia que el estudio de familiares sanos asintomáticos (sobre todo si son mujeres jóvenes) de pacientes con ETEV y trastornos trombofílicos tiene en la evaluación de este tipo de riesgos. Cada uno de los trastornos trombofílicos posee un perfil de riesgo trombótico diferente en su combinación con los tratamientos hormonales, lo cual debe ser tenido en cuenta de cara a la indicación del tratamiento por una parte y al tipo de preparado por otra. En términos generales debe contraindicarse el tratamiento con ACO en toda mujer que tenga algún defecto trombofílico, aun en los casos en los que éste no ha producido aún manifestaciones trombóticas.</p><p class="elsevierStylePara">No existe una amplia experiencia publicada en mujeres con déficit de antitrombina, proteína C o S debido a la baja prevalencia de estos defectos, si bien parece existir un aumento del riesgo de ETEV en estas mujeres, por lo que se recomienda evitar tratamientos con ACO en las mismas <span class="elsevierStyleSup">17</span>. La experiencia más amplia existente se refiere al factor V Leiden, cuya prevalencia en España ronda el 2%. Todos los análisis realizados a este respecto han coincidido en señalar que existe una interacción sinérgica entre la presencia del FVL y el uso de ACO con respecto al riesgo de ETEV inducida por ambos factores de riesgo por separado, lo cual conduce a un riesgo multiplicativo cuando ambos coinciden. La mutación heterocigota FVL se detecta en alrededor de un 30% de mujeres con ETEV que ocurre en el curso de tratamientos con ACO. En aquellas mujeres con ambos factores de riesgo de ETEV es 35 veces superior a las mujeres no consumidoras ni portadoras del FVL; si hablamos de ACO que contienen desogestrel este riesgo se eleva hasta 50 veces <span class="elsevierStyleSup">4,6</span>. La gran mayoría de autores recomiendan emplear otras alternativas anticonceptivas en mujeres portadoras heterocigotas, si bien otros piensan que el riesgo trombótico es asumible siempre que no existan otros factores de riesgo para la trombosis y la paciente esté adecuadamente informada y no desee utilizar otros métodos de control de la natalidad. En el caso de las portadoras homocigotas del FVL, el riesgo relativo (RR) de ETEV cuando se asocian a ACO es de aproximadamente 100 <span class="elsevierStyleSup">18</span>, por lo que la anticoncepción oral en este grupo de mujeres está totalmente contraindicada sin excepciones.</p><p class="elsevierStylePara">La mutación PT20210 presenta una prevalencia en población general similar a la del FVL, pero el incremento del riesgo trombótico que induce en asociación con los ACO es solamente moderado (RR 3,5); la combinación de ambos factores produce de modo característico un aumento muy importante (del orden de 150 veces) del riesgo de trombosis venosa cerebral que, sorprendentemente, no se ve modificado por su asociación con el FVL <span class="elsevierStyleSup">12</span>. El consejo terapéutico para las mujeres portadoras de esta mutación es similar al recomendado para el FVL. El mismo efecto sinérgico se ha descrito para los casos de elevación de los niveles de factor VIII > 150 UI/dl o los defectos trombofílicos combinados, si bien la experiencia en estos grupos de mujeres no es amplia.</p><p class="elsevierStylePara">Las posibles complicaciones trombóticas potencialmente graves que pueden producirse en mujeres consumidoras de ACO con defectos trombofílicos han hecho surgir el interés por los estudios que han evaluado la utilidad de la realización de pruebas de trombofilia congénita antes de la indicación de dicho tratamiento. Esta medida contraindicaría el mismo a entre un 3% y un 6% de mujeres; la experiencia global no apoya desde un punto de vista coste-beneficio la realización rutinaria de estudios de trombofilia previos a la anticoncepción oral. La mayor discusión al respecto se ha planteado a propósito del FVL debido a su prevalencia en la población general, el efecto multiplicativo de su riesgo trombótico con los ACO y la existencia de una prueba coagulativa (RPCA) de fácil realización y excelente correlación con el diagnóstico genético (sensibilidad y especificidad prácticamente del 100%). Las conclusiones de la mayoría de autores no justifican esta determinación en virtud de su coste-beneficio <span class="elsevierStyleSup">7,19</span> (se estima que habría que estudiar alrededor de dos millones de mujeres para evitar una muerte por ETEV); en cambio una minoría considera razonable la determinación sistemática de la RPCA y su confirmación por estudio genético de la mutación antes de iniciar un tratamiento con ACO debido al coste personal y económico que la ETEV puede suponer en personas jóvenes y el riesgo de un síndrome postflebítico tras un episodio de TVP en las mismas (20%-30% a los 5 años) <span class="elsevierStyleSup">20</span>.</p><p class="elsevierStylePara">Sin embargo, es de utilidad la historia trombótica personal y familiar (miembros de la familia que han sufrido episodios trombóticos recurrentes, a edades precoces o sin factores desencadenantes) a la hora de iniciar un tratamiento de este tipo; el principal inconveniente de la historia familiar es su baja sensibilidad, sobre todo en el caso de familias cortas o defectos trombofílicos que inducen un riesgo trombótico moderado, como el FVL o la mutación PT20210 heterocigotas <span class="elsevierStyleSup">7</span>.</p>" "pdfFichero" => "65v202n05a13032088pdf001.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:4 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl1" "etiqueta" => "TABLA 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "65v202n05-13032088tab01.gif" "imagenAlto" => 216 "imagenAncho" => 389 "imagenTamanyo" => 7740 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Riesgo absoluto de enfermedad tromboembólica venosa no mortal" ] ] 1 => array:8 [ "identificador" => "tbl2" "etiqueta" => "TABLA 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tablaImagen" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagenFichero" => "65v202n05-13032088tab02.gif" "imagenAlto" => 425 "imagenAncho" => 389 "imagenTamanyo" => 16573 ] ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Riesgo relativo de enfermedad tromboembólica venosa con relación al tipo de progestágeno, duración del tratamiento y uso previo de anticonceptivos orales16" ] ] 2 => array:5 [ "identificador" => "tbl3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] 3 => array:5 [ "identificador" => "tbl4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "copyright" => "Elsevier España" ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:1 [ "bibliografiaReferencia" => array:20 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib1" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:3 [ "titulo" => "Oral contraceptives and thromboembolism." 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Información del artículo
ISSN: 00142565Idioma original: Español
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