La definición de demencia se fundamenta en criterios diagnósticos3, que en la EA son exclusivamente clínicos4,5. Los avances que se han producido en genética, bioquímica, biología celular y neurociencias en las últimas 3 décadas han cambiado la manera de pensar que tenemos sobre la EA6. En la actualidad, el proceso de la EA se entiende como un «continuo», desde los cambios neurodegenerativos en personas sin síntomas (fase preclínica) a la aparición del deterioro cognitivo (fase prodrómica) y el posterior cuadro de demencia7,8. Los conocimientos adquiridos mediante los biomarcadores −neuroimagen y de las proteínas β amiloide (βA), tau y tau fosforilada en líquido cefalorraquídeo (LCR)−representan un papel clave9. El hallazgo más temprano objetivado (fase preclínica) es la presencia de amiloidosis en el cerebro (con retención de trazadores específicos de amiloide para tomografía por emisión de positrones [TEP]) o en el LCR (con cambios en las concentraciones de βA, tau y tau fosforilada)7,8, que puede llegar a prolongarse 15 o más años hasta la aparición de los síntomas10. El uso de biomarcadores que permitan conocer el estado de la βA en una persona sin síntomas de EA solo se concibe en el marco de un proyecto de investigación7,8. Esto es así ya que, a falta de la validación de los criterios diagnósticos y su valor predictivo a nivel clínico en la fase preclínica11, las personas que se encuentren en esta fase pueden no progresar a la EA a lo largo de su vida7.

El estudio ALzheimer y FAmilias (ALFA) es un estudio de cohorte, longitudinal, a largo plazo, promovido por la Fundación Pasqual Maragall. En él participarán hijos de pacientes de EA esporádica, que, en la visita basal, serán cognitivamente sanos. Cada 3 años, los participantes realizarán diversas pruebas y procedimientos, entre ellos, la determinación de depósito de βA en el cerebro mediante TEP. En la visita basal se realizará una punción lumbar para extraer LCR. Mediante la TEP de βA se categorizará a los voluntarios como personas con TEP negativa y con TEP positiva (en la fase preclínica8). En este estudio la TEP permite saber si el participante (asintomático) está acumulando βA en su cerebro: la función de la TEP es, por tanto, fisiológica, y se llevará a cabo mediante la inyección intravenosa de un radiotrazador12,13.

La legislación española considera los radiofármacos para TEP como medicamentos de uso humano14,15. Desde 2004, el criterio de la AEMPS ha sido considerar que «no se puede llevar a cabo en España la administración de un radiofármaco a un sujeto en el marco de un proyecto de investigación biomédica, sin el sometimiento de dicho proyecto a la normativa aplicable a los EC»16. Entre los profesionales de medicina nuclear, investigadores, promotores y comités éticos de investigación clínica (CEIC) se aceptó este criterio, sin entrar a valorar en cada caso si el estudio en cuestión era o no un EC que debiera ser regulado por la normativa específica2. En todo caso, es claro que el estudio mediante radiofármaco para TEP no cumple ninguna de las características que requiere la definición de EC, ni tampoco el radiotrazador cumple las características de «medicamento en investigación» (tabla 1)2.

En 2008, la AEMPS publicó un documento de aclaraciones a la normativa de EC17. Lo primero que plantea es saber si un estudio es «un EC con medicamentos». El documento proporciona un algoritmo cuya lectura permite concluir que el estudio ALFA no puede ser considerado como un EC (anexo 1). Además, hace años la propia Unión Europea publicó18 un documento esclarecedor de la regulación de EC19: En él se establece que «si el objeto del estudio es sólo una característica fisiológica, en donde la TEP se usa sólo para estudiar aquélla, es decir, no hay producto medicinal alguno objeto del estudio, este no es un EC». Estos estudios no están regulados a nivel de la Unión Europea; es responsabilidad de cada Estado miembro decidir si los regula y cómo lo hace19. Por tanto, cualquier estudio de TEP, como el que plantea el estudio ALFA, no se puede considerar un «EC con medicamentos». Además, la Unión Europea no distingue, en este tipo de estudios fisiológicos, si el radiotrazador está o no comercializado. La normativa aplicable en España al estudio ALFA es la LIB1, que especifica lo siguiente: «la investigación biomédica a la que se refiere esta Ley incluye la investigación de carácter básico y la clínica, con la excepción en este último caso de los EC con medicamentos y productos sanitarios, que se regirán por su normativa específica»1.

El paludismo es la enfermedad parasitaria más frecuente en el mundo, causada por el parásito Plasmodium y transmitida por el mosquito Anopheles. Recientemente se ha llevado a cabo la iniciativa «Agenda de Investigación para la erradicación del paludismo», cuyo objetivo es el desarrollo de una hoja de ruta que indique las brechas que existen en la investigación, y las herramientas que será necesario desarrollar para avanzar en la erradicación de la enfermedad20.

Al no existir modelos in vitro ni modelos animales adecuados, el único modelo posible para estudiar futuros fármacos y vacunas en este caso es el denominado «reto experimental». Consiste en la inducción de una infección controlada de paludismo por P. falciparum en voluntarios humanos. La infección controlada con microorganismos en voluntarios ha contribuido de manera excepcional a la comprensión de la patogénesis, respuesta inmune, tratamiento y prevención de numerosas enfermedades infecciosas21. El Plasmodium es un parásito particularmente adecuado para los estudios de «reto experimental», dado que posee un periodo de incubación asintomático relativamente corto, existe un método diagnóstico de laboratorio bien establecido (microscopia de gota gruesa) y tratamientos muy eficaces. Además, si el voluntario sigue un tratamiento adecuado, se elimina completamente la infección, sin secuelas. Por tanto, la inducción de una infección controlada de paludismo se ha convertido en una herramienta clave para el estudio de la eficacia de nuevos fármacos y vacunas.

Desde finales de los años 80 del siglo xx, el número de instituciones que llevan a cabo la inducción de una infección controlada de paludismo con P. falciparum no ha dejado de crecer; entre 1985 y 2009, 1.343 voluntarios han participado en retos experimentales22. En la actualidad existen 2 estrategias. En la primera, la infección experimental por esporozoitos se lleva a cabo mediante la picadura controlada de mosquitos infectados23. En la segunda, la infección experimental se produce mediante la inoculación de esporozoitos de P. falciparum (PfSPZ) asépticos, purificados y criopreservados (ICMH). El PfSPZ se desarrolla a partir de una cepa de laboratorio NF54 de P. falciparum, sensible a cloroquina. Recientemente se ha constituido un consorcio internacional cuyo objetivo es estandarizar las ICMH mediante reto experimental con PfSPZ. Hasta la fecha se han realizado estudios de reto experimental con PfSPZ en 4 países. El Centro para la Investigación en Salud Internacional (CRESIB) y el Hospital Clínic (Barcelona), junto con 2 institutos de Tanzania y Suiza, completarán el consorcio internacional.

El objetivo del estudio BACHMI-01 es establecer la vía de administración, el método y la dosis de esporozoito que induzca un 100% de infección en voluntarios no inmunes, con un periodo de inducción entre la administración y la aparición del parásito en sangre de unos 11días, remedando al máximo el proceso que se produce en la naturaleza. Este estudio, junto con otros realizados en los otros centros que forman el consorcio, persigue describir un método estandarizado para poder estudiar in vivo la eficacia y la inmunogenicidad de potenciales vacunas y medicamentos para el paludismo.

La legislación española aplicable indica que el estudio propuesto no debería ser considerado como un «EC con medicamentos»2. De hecho la definición de medicamento (tabla 1) parece despejar cualquier duda de cómo considerar al PfSPZ en el estudio propuesto. Cuando se utiliza el algoritmo de decisión antes mencionado (anexo 1) se observa que la primera pregunta («¿Es una sustancia que se presenta como poseedora de propiedades para tratar o prevenir enfermedades en seres humanos?») podía recibir una respuesta positiva o negativa, dependiendo de la perspectiva que se tomase. Así, se podría entender que la administración «experimental» de PfSPZ podría provocar en algunos sujetos una respuesta inmune, que les podría proteger de un cuadro de paludismo «natural» frente a un ulterior contacto con P. falciparum. Así entendido, la respuesta podría ser positiva. Sin embargo, quienes consideren que este posible efecto hipotético sería un efecto secundario, no pretendido, de la administración de PfSPZ, contestarían la pregunta de forma negativa. Para despejar cualquier duda, al continuar con el algoritmo, se obtiene una respuesta negativa a la pregunta de la columna B, por lo que el estudio no debería ser considerado como «EC con medicamentos» y, por ende, no sujeto a la regulación de estos2. Llegado este punto, parece claro que, de nuevo, la normativa aplicable sería la LIB1.