Desde hace más de 6000 años, los granjeros conocen que la castración de los animales facilita su domesticación7. En 1786, John Hunter realizó el primer trasplante testicular de gallo a gallina. También los experimentos de Berthold, a mediados del siglo xix, demostraron que alguna sustancia del testículo era la responsable del crecimiento de la cresta y pluma en los gallos, favoreciendo el interés por las gallinas y la agresividad hacia otros machos, características que se perdían con la castración para recuperarse tras la reimplantación a los capones, e incluso tras el trasplante testicular de otro macho.

Aunque el testículo es el órgano productor de testosterona, esta no se almacena, a diferencia de otras glándulas endocrinas como tiroides o páncreas. Además, por vía oral, sufriría una inactivación hepática. No obstante, el consumo de testículos o extractos del mismo se ha recomendado desde tiempos ancestrales y en diversas culturas.

En el extremo opuesto, la castración, sin tener en cuenta las razones sociales (eunucos, esclavos, vigilantes de harenes), religiosas (niños cantantes castrati, para conservar los registros agudos de una voz infantil, pero con la potencia torácica de un adulto) o punitivas, se recomendaba como terapia de diversas afecciones, como locura, epilepsia, gota, priapismo y lepra.

Brown Sequard (1817-1894) con su organoterapia utilizó extractos de testículo de cerdos y perros y, aunque su elixir contenía concentraciones realmente homeopáticas, refería que aumentaba la fuerza, la capacidad mental y el apetito. Además, curaba el estreñimiento y, sobre todo, aumentaba la longitud del chorro urinario. Su producto tuvo un gran éxito comercial, lo que ocasionó diversas críticas como la de Harvey Cushing quien definió esta práctica como «endocriminología»8. Oscar Zoth, premio nobel de Química, con su colega Fritz Pregl fueron los primeros en utilizar extractos hormonales en atletas en 1869.

En 1929 el alemán Adolf Butenandt aisló en la orina de una embarazada la primera hormona sexual, la estrona y, posteriormente, el primer andrógeno, la androsterona. Compartió el Premio Nobel de Química de 1939 con Leopold Ruzicka. En 1935, Erns Laqueur y sus colaboradores aislaron la testosterona.

En 1950 los atletas y culturistas empiezan a usar la testosterona y, después, en las Olimpiadas de 1952 y 1956 lo hacen los equipos de Alemania y la Unión Soviética. Los magníficos resultados obtenidos por la República Democrática Alemana a partir de los años 60, sobre todo en las mujeres, llamaron poderosamente la atención pública y, tras demostrarse su relación con los anabolizantes, el Comité Olímpico Internacional los prohibió en 19749,10. El caso más famoso de abuso de anabolizantes fue el de Ben Johnson, que perdió la medalla de oro ganada tras haber superado a Carl Lewis en la final de los 100 metros lisos en las Olimpiadas de Seúl de 1988, al dar positivo al estanozolol, un andrógeno sintético11.

Desde su comercialización, los andrógenos, además de su utilización como tratamiento sustitutivo en casos de hipogonadismo, han demostrado su beneficio en algunas patologías como: anemias (antes de la introducción de eritropoyetina), quemaduras, crecimiento en síndrome de Turner y síndrome de emaciación de la enfermedad por VIH12. En la actualidad, la indicación principal del tratamiento con andrógenos es el sustitutivo en hipogonadismo masculino orgánico (hipotalámico, Kallman y variantes, hipofisario, primario, genético-Klinefelter, etc.) y en el tratamiento hormonal transgénero.

Sin embargo, en los últimos años, las prescripciones de testosterona se han multiplicado en relación con el diagnóstico de hipogonadismo funcional, que se relaciona con el concepto de andropausia, en los que su utilización es dudosa y, además, con la posibilidad de desarrollar dependencia androgénica13. Un valor de testosterona baja con globulina fijadora de las hormonas sexuales proporcionalmente baja y la hormona foliculoestimulante y la hormona luteinizante normales es característico de seudohipogonadismo, como ocurre en la obesidad. El hipogonadismo funcional no es una enfermedad y el tratamiento con testosterona no se justifica a menos que haya evidencia de seguridad y eficacia en ensayos clínicos14.

Es difícil establecer la frecuencia de uso de andrógenos en la población general: se estima en un rango tan variable (entre el 1 y el 15%)15 dependiendo lógicamente de la población investigada, no siendo igual para estudiantes o culturistas. Actualmente solo un 20% de los consumidores son atletas profesionales16.

Antes de su prohibición para las Olimpiadas de Montreal en 1976, el 68% de los atletas corredores de corta y larga distancia a los que se les preguntó en la Olimpiada de Múnich de 1972 reconocieron haberse preparado con anabolizantes y, en otra investigación, todos los levantadores de pesas17.

Una encuesta con universitarios de EE. UU. y de varios países europeos revelaba un consumo de anabolizantes del 1-5%18. Otro estudio en 6000 adolescentes suecos mostraba una cifra del 2,8-3,6% en varones frente a ningún caso en mujeres19. Un metaanálisis de varios estudios en diferentes países indicaba una prevalencia del 6,4% en hombres y del 1,6% en mujeres20, pero la muestra podría haber estado sobrerrepresentada por culturistas, atletas, gimnastas y prisioneros.

En un estudio alemán, el 13,5% de los clientes de gimnasios reconoció haber consumido anabolizantes alguna vez siendo el 3,9% en mujeres21, y en otro estudio iraní la proporción de culturistas que habían consumido algún tipo de sustancia para aumentar el rendimiento físico llegó a ser del 51,7%, y de estos el 79,4% con anabolizantes androgénicos22. Un estudio más reciente en población similar sitúa la cifra en un 36,2%23.

Esta dispersión en los resultados se debe a que muchos consumidores ocultan su uso de forma intencionada o por ignorancia20. En el extremo opuesto, los falsos positivos confunden los esteroides anabolizantes con corticosteroides o productos dietéticos24.

La principal razón del uso de andrógenos es para aumentar la masa muscular y la fuerza y, en los sujetos que no compiten, para mejorar el atractivo físico, su imagen corporal o lo que se conoce como vigorexia25. Las expectativas de sus resultados se basan en recomendaciones de amigos, entrenadores o información por Internet. El que compra por Internet no sabe exactamente lo que le venden, ya que puede no contener ninguna de esas sustancias o ser un producto peligroso. Los países donde el consumo de anabolizantes es más frecuente son: EE. UU., Brasil, Australia y los países nórdicos en Europa. Sin embargo, es mucho menor en China, Corea y Japón donde culturalmente se valora menos la apariencia muscular del varón.

Se han descrito varias tipologías específicas en los consumidores de anabolizantes26. En varias encuestas se ha consultado a atletas si consumirían alguna sustancia prohibida si no fuera detectada para conseguir una medalla olímpica (lo que se conoce como dilema de Goldman) y arrojan resultados positivos en un alto porcentaje27.

Generalmente los atletas se administran los anabolizantes en forma acumulativa o piramidal (stacking) subiendo la dosis progresivamente en 6-12 semanas, para descender igualmente en la segunda parte del ciclo. Suelen utilizarse simultáneamente varios anabolizantes, alcanzando dosis de 40-100 veces las fisiológicas. Hemos observado que incluso se han recomendado algunos esquemas de utilización en gimnastas donde únicamente el cambio semanal consistía en la marca comercial.

Otra forma de administración es en forma cíclica (cycling) con períodos de descanso. En este período de descanso, muchos utilizan tamoxifeno y hCG para tratar de recuperar la función testicular13. A pesar de la falta de evidencia, los usuarios creen que estos patrones de uso producen menos efectos indeseables y se obtiene un beneficio mayor10,11.

Aunque idealmente las sustancias utilizadas deberían solamente actuar como anabolizantes y estar desprovistas del efecto androgénico o virilizante, la realidad es que todas poseen ambas acciones en menor o mayor grado. Con el desarrollo futuro de los moduladores selectivos del receptor de andrógenos (SARMS), como ocurre con los de estrógenos (SERMS), podrán modificarse los efectos de manera selectiva28.

Los andrógenos pueden administrarse como testosterona transdérmica en gel o parches. Su vida media es corta por lo que se prefieren las formas de ésteres de testosterona en el grupo 17 β-hidroxilo en forma oleosa por vía parenteral (propionato, enantato, cipionato, undecanoato) para prolongar su actividad.

La eliminación del grupo metilo en posición 19 da lugar a la nortestosterona y derivados (nandrolona decanoato y fenpropionato) con mayor efecto anabolizante sobre el virilizante. Estos se unen directamente a receptores androgénicos, pero también, previa aromatización a estrona y estradiol, a receptores estrogénicos29. Un tercer tipo son los compuestos alquilados en el C-17-α y que se administran oralmente. Incluyen, entre otros, la oximetolona, oxandrolona, metenolona, metandrostenolona y estanozolol, que generan un metabolismo hepático lento que explica su mayor toxicidad.

Otra forma de aumentar la tasa de andrógenos circulantes se consigue con la administración de fármacos que incrementan su producción endógena. En este grupo están las gonadotropinas (hormona luteinizante y hCG), inhibidores de aromatasa (anastrozol, letrozol, exemestano), los SERMS (clomifeno, tamoxifeno, raloxifeno, bazedoxifeno, fulvestrant, etc.) y finalmente los precursores de testosterona (4-androstendiona, 4-androstendiol, 5-androstendiol y dehidroepiandrosterona) o del andrógeno sintético nandrolona (norandrostendiona, 4-norandrostendiol y 5-norandrostendiol).

Los andrógenos más frecuentemente utilizados por la población son la testosterona y boldenona o trembolona. Estos últimos tienen solo indicación en veterinaria. Entre los más detectados como dopaje en atletas de competición por la WADA son: testosterona, estanozolol y nandrolona, sobre todo, en levantadores de pesas y boxeadores2.

Es frecuente que muchos combinen diversas sustancias dopantes en una verdadera polifarmacia; por ejemplo, el uso de anabolizantes esteroideos con la hormona del crecimiento, e inhibidores de aromatasa o SERMS para evitar efectos secundarios como ginecomastia; hormonas tiroideas para bajar de peso con diuréticos que también sirven para evitar su detección. También otros asociados a opiáceos y al alcohol30.

El efecto principal de los andrógenos es la hipertrofia muscular por aumento del grosor de las fibras, tanto de tipo i como de tipo ii, número de capilares y de núcleos de miocitos por fibra lo que podría producir un aumento en la fuerza muscular31. El incremento en la síntesis proteica con balance de nitrógeno positivo produce una ganancia de hasta un 37% al combinar testosterona y ejercicio, y solo un 10% si es testosterona sin ejercicio32.

Esta hipertrofia muscular que es dosis-dependiente se manifiesta más en músculos del cuello, hombros, tórax y brazos debido a un mayor número de receptores, volviendo a su tamaño inicial tras 12 semanas de suspensión. El aumento en la fuerza muscular no se acepta de forma unánime por la comunidad científica33 y realmente es pequeño y variable. Los estudios muestran unos resultados discordantes. Además, existen pocos estudios en mujeres. Tampoco han demostrado resultados a favor los deportes de resistencia, como el ciclismo.

En la tabla 2 se resumen los efectos adversos por el consumo de anabolizantes hormonales androgénicos. La mayor parte de los datos se han obtenido de casos-controles y, según la polifarmacia referida, no siempre se pueden atribuir a los andrógenos.

El consumo de anabolizantes se puede sospechar por datos clínicos (desarrollo muscular, acné, disfunción sexual y ginecomastia en el varón, alopecia androide e hirsutismo en la mujer) y con datos analíticos (supresión de gonadotrofinas, altos niveles de testosterona, disminución de colesterol-HDL).

La implantación del pasaporte biológico en los atletas, instaurado en 2009 por la WADA, fue un paso importante en el control ya que garantiza la actualización de no haber consumido sustancias prohibidas63,64.

Para aquellos casos de uso legal por hipogonadismo previo (exención por uso terapéutico), hay que tener en cuenta que el período mínimo de lavado es: 2 semanas para la testosterona transdérmica o en gel; 4 semanas para el undecanoato oral; 8 semanas para los esteres de duración intermedia (enantato cipionato), 26 semanas para los de acción prolongada (undecanoato inyectable) y hasta 40 semanas para los pellets subcutáneos de testosterona. Estos períodos pueden ser mayores si las dosis superan las fisiológicas65.

Se ha utilizado el índice testosterona/epitestosterona. La epitestosterona es un isómero que se segrega conjuntamente con la testosterona y es inactiva. No hay conversión de testosterona a epitestosterona, y viceversa. El valor normal del índice testosterona/epitestosterona es similar a 1/1. Un valor superior a 6/1 es indicativo de administración exógena. Podría enmascararse el resultado con la administración simultánea de epitestosterona.

Tampoco es válido en mujeres ya que su fuente de andrógenos proviene de los ovarios y suprarrenal66, por lo que son necesarios otros métodos de detección como la espectrometría de masas y los bioensayos, más fáciles y económicos, aunque con la limitación de su estandarización6,12. Otra posibilidad es la utilización de matrices bilógicas como el pelo, la piel, la saliva o las uñas67.

Finalmente, con respecto al dopaje por andrógenos indirectos, se pueden utilizar: 1) precursores de testosterona como la dehidroepiandrosterona y androstendiona; 2) gonadotrofinas, y 3) antagonistas del receptor estrogénico e inhibidores de aromatasa.

La androstendiona se produce en gónadas y suprarrenales a partir de dehidroepiandrosterona y es convertida a testosterona por la 17β-esteroid-deshidrogenasa. Ambos andrógenos elevan los niveles de testosterona e incrementan el cociente testosterona/epitestosterona, pudiendo detectarse también por espectofotometría de masas. El efecto sobre la fuerza muscular que producen las gonadotrofinas es escaso. La hormona luteinizante recombinante y hCG requieren una administración inyectable varias veces a la semana y son caras. Las 2 pueden detectarse por inmunoanálisis o por espectrometría de masas68, aunque no es lícito investigar la hCG en mujeres por motivos éticos ya que se eleva de forma fisiológica en el embarazo.

Los efectos secundarios descritos con la hCG son: hiperglucemia y resistencia insulínica, disminución de la función tiroidea, insuficiencia adrenal, síndrome de túnel carpiano, artralgias, miopatía, pancreatitis, hepatotoxicidad y posibilidad de neoplasias48.

La utilización de antiestrógenos e inhibidores de la aromatasa se basa en que los estrógenos son mucho más potentes en inhibir el eje gonadal. Todos ellos están prohibidos por la WADA, así como los nuevos SARMS, desde 2008. Estos agentes moduladores con acción específica sobre distintos receptores androgénicos constituyen un campo de investigación futuro en el desarrollo de nuevas moléculas con indicación para diversas patologías12 en las que debe valorarse la posible toxicidad69.