Antecedentes. La proproteina convertasa subtilisin/kexin (PCSK9) es una de las proteasas de serina que se une a los receptores de lipoproteínas de baja densidad (LDL) acelerando su degradación, y causando aumentos de los niveles séricos de colesterol LDL. En este artículo se presentan los resultados de 3 ensayos clínicos en fase 1 con REGN727/SAR236553 (REGN727), un anticuerpo monoclonal anti-PCSK9.
Métodos. Se randomizaron 72 voluntarios sanos en 2 estudios para recibir una sola dosis creciente de REGN727, con administración intravenosa (40 sujetos), subcutánea (32 sujetos), o placebo. Posteriormente se efectuó un estudio randomizado, placebo-controlado en adultos con hipercolesterolemia familiar heterocigota, que recibían atorvastatina (21 sujetos) y adultos con hipercolesterolemia no familiar tratados con atorvastatina (30 sujetos) (LDL colesterol basal >100mg/dl [2,6 mmol/l]) o con dieta (10 sujetos) (LDL colesterol basal >130mg/dl [3,4 mmol/l]). Se administraron dosis de REGN727 de 50, 100 o 150mg vía subcutánea en los días 1, 29 y 43. El criterio de valoración primario fue la aparición de efectos adversos. El criterio de valoración secundario fueron los efectos de REGN727 sobre el perfil lipídico.
Resultados. Entre los sujetos que recibieron REGN727, no hubo interrupciones por efectos adversos. REGN727 redujo significativamente los niveles de colesterol LDL en todos los estudios. En el estudio con dosis múltiples, REGN727 a dosis de 50, 100 y 150mg en combinación con atorvastatina, redujo los niveles de colesterol LDL en 77,5mg/dl (2,00 mmol/l); 61,3mg/dl (1,59 mmol/l) y 53,8mg/dl (1,39 mmol/l), con una diferencia con respecto al valor medio basal de -39,2; -53,7 y -61,0%, respectivamente, en comparación con placebo (p<0,001 para todos los contrastes).
Conclusiones. El anticuerpo monoclonal anti-PCSK9 REGN727 redujo significativamente los niveles de colesterol LDL, tanto en voluntarios sanos como en sujetos con hipercolesterolemia familiar y no familiar.
ComentarioLa hipercolesterolemia es un factor de riesgo cardiovascular bien conocido con elevada prevalencia. La consecución de objetivos terapéuticos es difícil, sobre todo en los enfermos que han sufrido un evento vascular. Por lo tanto, necesitamos nuevas estrategias que mejoren el manejo de algunos pacientes con hipercolesterolemia. Además, la prevalencia de intolerancia a las estatinas no es despreciable.
En el artículo comentado se describen los resultados de un abordaje terapéutico completamente novedoso, la utilización de un anticuerpo monoclonal, REGN727, dirigido contra una de las proteasas de serina, la PCSK9, que regula la expresión y actividad de los receptores de LDL.
Los 3 estudios presentados demuestran que REGN727 reduce los niveles séricos de colesterol LDL, tanto en voluntarios sanos, como en pacientes con hipercolesterolemia familiar y no familiar, especialmente en combinación con atorvastatina. No obstante, tan solo se trata de ensayos clínicos fase 1, y antes de la aplicación de este tratamiento en clínica se deben precisar numerosos aspectos. Se debe demostrar la eficacia y seguridad de este tratamiento en comparación con la de las estatinas más eficaces. Solo así podremos concretar la indicación de este tratamiento en pacientes que no cumplan objetivos de colesterol LDL con las estatinas. Es posible, que a largo plazo, el tratamiento con estos fármacos biológicos constituya una alternativa a las estatinas, de ahí la necesidad de revisar sus indicaciones, su balance riesgo-beneficio y su coste-efectividad. El elevado coste de producción e investigación de los anticuerpos monoclonales requiere una justificación muy clara para su utilización en clínica.
