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1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A nuestro juicio&#44; la relevancia de dicho descubrimiento no solo responde a razones biom&#233;dicas&#44; sino tambi&#233;n &#233;ticas&#44; pues se presupone que las c&#233;lulas iPS podr&#225;n sustituir en la experimentaci&#243;n biom&#233;dica&#44; e incluso en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; a las c&#233;lulas madre embrionarias humanas&#44; cuyo empleo tantos problemas &#233;ticos suscita&#46; Sin embargo&#44; tras estos 10 a&#241;os&#44; su uso es todav&#237;a impreciso&#46; Se han cumplido algunas expectativas&#44; pero otras&#44; principalmente las cl&#237;nicas&#44; est&#225;n a&#250;n lejos de lograrse&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Limitaciones actuales de la investigaci&#243;n con c&#233;lulas iPS</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cabr&#237;a destacar la baja eficacia de las t&#233;cnicas empleadas para obtener un porcentaje suficiente de c&#233;lulas iPS&#44; lo cual constituye una dificultad para su aplicaci&#243;n cl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0150"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; Otra limitaci&#243;n es la reprogramaci&#243;n incompleta&#44; dependiente del tipo de c&#233;lulas utilizadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; y los problemas de la mutag&#233;nesis derivada de la inserci&#243;n de genes ex&#243;genos codificantes de factores de transcripci&#243;n&#44; que pueden producir tumores en las c&#233;lulas utilizadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#59; trabajos recientes persiguen mitigar este efecto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; Recientemente se ha paralizado un ensayo cl&#237;nico para tratar la degeneraci&#243;n macular con c&#233;lulas del epitelio pigmentario de la retina derivadas de c&#233;lulas iPS obtenidas de manera aut&#243;gena<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Tras una primera experiencia exitosa con el primer paciente tratado&#44; en el segundo la secuenciaci&#243;n gen&#233;tica de las c&#233;lulas iPS obtenidas revel&#243; mutaciones en 3 genes diferentes&#44; uno de los cuales se clasifica como oncog&#233;n en el Cat&#225;logo de Mutaciones Som&#225;ticas en el C&#225;ncer&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">&#191;C&#233;lulas iPS o troncales embrionarias humanas&#63;</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un tema muy debatido en el &#225;mbito cient&#237;fico es si las c&#233;lulas iPS son o no similares a las troncales embrionarias humanas&#46; En relaci&#243;n con ello&#44; un trabajo reciente concluye que las c&#233;lulas madre embrionarias humanas y las c&#233;lulas iPS son molecular y funcionalmente equivalentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; El experimento consisti&#243; en comparar a nivel transcript&#243;mico y epigen&#233;tico c&#233;lulas iPS humanas y c&#233;lulas embrionarias humanas generadas a partir del mismo individuo&#44; diferenci&#225;ndose c&#233;lulas embrionarias humanas en c&#233;lulas de la piel y reprogram&#225;ndolas a c&#233;lulas iPS para poder establecer la comparaci&#243;n con las c&#233;lulas embrionarias originales&#46; Aunque en este trabajo se parte de c&#233;lulas gen&#233;ticamente id&#233;nticas&#44; los autores no encontraron diferencias esenciales en los patrones de expresi&#243;n g&#233;nica&#44; de metilaci&#243;n del genoma&#44; ni en la capacidad de diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas troncales embrionarias y las c&#233;lulas iPS derivadas de ellas&#44; por lo que concluyeron que son equivalentes molecular y funcionalmente&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Campos de aplicaci&#243;n de las c&#233;lulas iPS</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El uso de c&#233;lulas iPS se ha centrado en 2 objetivos&#46; El primero&#44; la obtenci&#243;n de un tipo celular relevante para determinadas enfermedades que permita realizar estudios sobre sus mecanismos fisiopatol&#243;gicos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span>&#44; como alternativa a la realizaci&#243;n de biopsias y derivaci&#243;n de cultivos primarios de tipos celulares diferenciados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0180"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En este campo se han logrado objetivos concretos&#44; pues se han obtenido c&#233;lulas iPS procedentes de c&#233;lulas som&#225;ticas de pacientes con m&#225;s de 30 enfermedades distintas&#44; especialmente neurol&#243;gicas&#44; cardiacas y hematol&#243;gicas&#59; sin duda&#44; un material experimental de gran calidad&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El segundo reto es la posibilidad de derivar a partir de las c&#233;lulas iPS&#44; c&#233;lulas de diversos tejidos que permitan estudiar en profundidad la patogenia y el tratamiento de diversas enfermedades<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#44; especialmente del &#225;rea cardiol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; En el &#225;rea precl&#237;nica se han realizado experiencias en ratones para tratar la anemia falciforme&#44; corrigiendo mediante terapia g&#233;nica las c&#233;lulas som&#225;ticas alteradas&#46; A partir de las c&#233;lulas modificadas se generaron c&#233;lulas iPS en las que se hab&#237;a corregido el defecto causal&#44; posibilitando la obtenci&#243;n de progenitores hematopoy&#233;ticos que se inyectaron en ratones con anemia falciforme&#44; consiguiendo mejorar sensiblemente el cuadro cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Tambi&#233;n se pueden producir c&#233;lulas dopamin&#233;rgicas a partir de c&#233;lulas iPS para tratar parkinsonismo en ratones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#59; o c&#233;lulas endoteliales generadoras de factor <span class="elsevierStyleSmallCaps">viii</span>&#44; a partir de c&#233;lulas iPS&#44; para el tratamiento de la hemofilia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desafortunadamente&#44; las aplicaciones cl&#237;nicas de las c&#233;lulas iPS est&#225;n a&#250;n lejos de lo que se esperaba&#46; En efecto&#44; solamente se ha iniciado un ensayo cl&#237;nico con c&#233;lulas iPS dirigido a tratar una enfermedad ocular&#44; la degeneraci&#243;n macular asociada a la edad&#44; desarrollado en el Instituto RIKEN &#40;Kobe&#44; Jap&#243;n&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0215"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Como se coment&#243; previamente&#44; este ensayo ha sido suspendido temporalmente por la aparici&#243;n de mutaciones potencialmente oncog&#233;nicas en las c&#233;lulas reprogramadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; en Jap&#243;n&#44; se han introducido cambios normativos que imponen nuevas restricciones a la realizaci&#243;n de ensayos cl&#237;nicos con c&#233;lulas pluripotentes&#44; lo que a&#241;ade barreras al uso terap&#233;utico de las c&#233;lulas iPS&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de la incertidumbre&#44; se abren otros caminos que en un futuro pr&#243;ximo pueden ofrecer nuevas posibilidades de uso de las c&#233;lulas iPS&#46; Un ejemplo ser&#237;a la combinaci&#243;n de la reprogramaci&#243;n celular con la edici&#243;n gen&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a>&#44; utilizando una prometedora metodolog&#237;a conocida como <span class="elsevierStyleItalic">clustered regularly interspaced short palindromic repeats</span> o CRISPR-Cas9<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; que permite&#44; de una forma m&#225;s sencilla y econ&#243;mica que la de los procedimientos utilizados hasta ahora&#44; modificar el genoma humano para tratar de suprimir las alteraciones causantes de enfermedad&#46; En este sentido se podr&#237;an usar las t&#233;cnicas de CRISPR-Cas9 para modificar las alteraciones gen&#233;ticas que se quieran subsanar en las c&#233;lulas iPS derivadas de las som&#225;ticas afectadas&#46; De este modo&#44; corregida dicha alteraci&#243;n sobre la c&#233;lula iPS&#44; se proceder&#237;a a la diferenciaci&#243;n hacia la estirpe celular que ser&#225; utilizada en el tratamiento&#59; en este caso&#44; ya libre de la anomal&#237;a gen&#233;tica presente en la c&#233;lula som&#225;tica original&#46; Como alternativa al procedimiento CRISPR-Cas9 se pueden utilizar enzimas de restricci&#243;n mediante el sistema <span class="elsevierStyleItalic">transcription activator-like effector nucleases</span> o TALEN&#44; basado en nucleasas modificadas&#44; que ya han sido probadas en algunos ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n hay nuevas expectativas en la posibilidad de producir &#243;rganos humanos en animales&#44; que podr&#237;an contribuir a solventar su escasez para trasplantes&#46; Hasta ahora&#44; esto se ha conseguido en ratas&#44; trasplantando c&#233;lulas madre embrionarias humanas en la masa de c&#233;lulas pluripotentes de estadios embrionarios iniciales de la otra especie &#40;g&#225;strula&#44; blastocisto&#41;&#44; de modo que prosigan en su desarrollo hasta estadios postimplantatorios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Sin embargo&#44; esta pr&#225;ctica tiene dificultades &#233;ticas derivadas de la utilizaci&#243;n de c&#233;lulas embrionarias humanas&#44; adem&#225;s de algunos problemas de seguridad de los ensayos realizados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Entre estos &#250;ltimos cabe citar la posibilidad de que se generen neuronas humanas en el animal que formen tejido nervioso con la capacidad hipot&#233;tica de crear conciencia humana&#59; o que se generen c&#233;lulas sexuales humanas capaces de concebir un embri&#243;n humano en el seno de un animal quim&#233;rico&#46; El 23 de septiembre de 2015&#44; el <span class="elsevierStyleItalic">National Institutes of Health</span> de Estados Unidos comunic&#243; que no va a financiar este tipo de investigaci&#243;n&#44; mientras que reconsidera sus normas de financiaci&#243;n en lo referente a la valoraci&#243;n &#233;tica de los ensayos propuestos&#44; objeto de controversia en este caso<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Algunos autores&#44; no obstante&#44; se han mostrado partidarios de continuar con estas investigaciones y critican abiertamente la decisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para obviar la dificultad &#233;tica derivada de la destrucci&#243;n de embriones humanos se propone sustituir las c&#233;lulas embrionarias humanas por c&#233;lulas iPS&#44; que podr&#237;an utilizarse no solo para crear &#243;rganos en ratas&#44; sino tambi&#233;n en cerdos&#44; lo que acercar&#237;a su uso al ser humano por el tama&#241;o de los &#243;rganos producidos&#46; Sin embargo&#44; tambi&#233;n estas experiencias suscitan importantes problemas &#233;ticos por la posibilidad de que las c&#233;lulas iPS humanas trasplantadas originasen en el animal otros tejidos diferentes al objeto de la investigaci&#243;n&#44; como c&#233;lulas nerviosas humanas en el cerebro del animal&#46; Ello ha propiciado que las importantes ayudas econ&#243;micas para este tipo de experiencias hayan sido canceladas por las correspondientes autoridades sanitarias norteamericanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Perspectivas de futuro</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La terapia celular usando c&#233;lulas iPS constituye un recurso esperanzador de la medicina regenerativa&#44; que requerir&#225; optimizar los procesos de desdiferenciaci&#243;n y posterior diferenciaci&#243;n hacia estirpes celulares &#250;tiles en el tratamiento de algunas enfermedades&#46; Es preciso mejorar su rendimiento y seguridad&#44; as&#237; como el proceso de implantaci&#243;n en los tejidos&#44; pues de ello pueden derivarse limitaciones en la integraci&#243;n y migraci&#243;n celular&#46; El mayor potencial terap&#233;utico de las c&#233;lulas iPS se basa en su obtenci&#243;n a partir de c&#233;lulas del propio paciente &#40;aut&#243;genas&#41;&#44; ya que los riesgos de rechazo inmunol&#243;gico se evitar&#237;an&#46; Existen propuestas de creaci&#243;n de bancos de c&#233;lulas iPS&#44; en cuyo caso el tratamiento de la compatibilidad inmunol&#243;gica resultar&#237;a an&#225;logo al de los actuales trasplantes&#46; Se hace imprescindible profundizar en el conocimiento de los mecanismos biol&#243;gicos de la reprogramaci&#243;n celular y aquellos otros que conducen a las c&#233;lulas indiferenciadas a transformarse en c&#233;lulas de diferentes tejidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusi&#243;n</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los 10 a&#241;os del descubrimiento de las c&#233;lulas iPS&#44; se da un amplio abanico tanto de logros&#44; referidos a las nuevas posibilidades en la investigaci&#243;n sobre la patogenia de diferentes enfermedades y su tratamiento&#44; como de aparentes fracasos relacionados con su aplicaci&#243;n cl&#237;nica&#44; que est&#225;n retrasando la esperanzadora utilizaci&#243;n en medicina regenerativa de estas c&#233;lulas&#44; pero que no empa&#241;an sus inmensas posibilidades en el campo biom&#233;dico experimental&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Conflicto de intereses</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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ARTÍCULO ESPECIAL
Diez años desde el descubrimiento de las células iPS: estado actual de su aplicación clínica
Ten years since the discovery of iPS cells: The current state of their clinical application
J. Aznar
Autor para correspondencia
justo.aznar@ucv.es

Autor para correspondencia.
, J. Tudela
Instituto de Ciencias de la Vida, Universidad Católica de Valencia, Valencia, España

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