Se necesitan nuevas estrategias hipolipemiantes para los pacientes que no alcanzan los objetivos recomendados de colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad (c-LDL) con los tratamientos hipolipemiantes disponibles en la actualidad. Es posible que esto sea aún más importante en los pacientes con mayor riesgo cardiovascular, como aquellos con diabetes mellitus tipo 2 (DM2).
El ácido bempedoico es un hipolipemiante no estatínico desarrollado para tratar la hipercolesterolemia1. Este nuevo fármaco reduce la síntesis de colesterol al inhibir la adenosina trifosfato (ATP)-citrato liasa, una enzima que actúa en un paso anterior al de la 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa. Aunque en varios ensayos clínicos de fase 2 y 3 ha quedado demostrada la eficacia hipolipemiante del ácido bempedoico, la información relativa a la población con DM2 es más limitada.
En algunos estudios se ha constatado que los pacientes con DM2 presentan una mayor absorción intestinal y, en cambio, una menor síntesis hepática de colesterol. Este hecho ha podido comprobarse en otros estudios que revelaron que los pacientes con DM2 son hiporrespondedores a las estatinas e hiperrespondedores a la ezetimiba2,3. Además, los datos publicados indican firmemente que los pacientes con DM2 tienen más probabilidades de beneficiarse del tratamiento combinado con ezetimiba y una estatina.
El objetivo de este estudio consistía en comprobar, mediante una técnica de metaanálisis, si la respuesta hipolipemiante al ácido bempedoico era similar en los pacientes con y sin DM2.
Se llevó a cabo una revisión sistemática basada en las recomendaciones recogidas en la lista de comprobación Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses (PRISMA)4. Dos revisores independientes realizaron una búsqueda en las bases de datos electrónicas PubMed/MEDLINE, Embase, Science Direct, Scopus y Cochrane Controlled Trials con los términos «ácido bempedoico», «ETC-1002» y «diabetes».
En nuestro metaanálisis se incluyeron ensayos aleatorizados sobre el tratamiento con ácido bempedoico (180mg/día) en comparación con placebo en los que se comunicaron datos de c-LDL con un mínimo de cuatro semanas de seguimiento en un subgrupo de pacientes con DM2. En todos los estudios incluidos se evaluó el posible riesgo de sesgo mediante la herramienta Cochrane Risk-of-Bias, versión 2 (RoB 2) para evaluar el riesgo de sesgo en ensayos aleatorizados5.
El criterio de valoración principal se definió como la variación porcentual de la concentración de c-LDL, comparando los grupos tratados con ácido bempedoico y placebo. Las mediciones de la magnitud del efecto se expresaron en forma de diferencia media y todas las estimaciones específicas de cada estudio se combinaron con el método del inverso de la varianza para datos agrupados. Se calculó el estadístico I2 para cuantificar la heterogeneidad y falta de coherencia entre ensayos. Se eligió el modelo de efectos aleatorios porque la heterogeneidad fue elevada (I2>40%).
En la búsqueda se incluyeron 136 artículos potencialmente pertinentes tras un cribado de los títulos y, al realizar un cribado de los resúmenes, se excluyeron 115 estudios. Después de un análisis textual completo, se eliminaron 16 estudios por no incluir la población, el tratamiento o criterios de valoración con trascendencia para nuestro estudio. Se incluyeron 5 ensayos aptos sobre el ácido bempedoico (2.404 pacientes)6–10. Todos los estudios evaluados fueron ensayos clínicos aleatorizados y contaron con un grupo de placebo.
En cuanto a la calidad de los estudios, 3 de ellos mostraron un riesgo bajo de sesgo, mientras que los otros 2 presentaron ciertos problemas. En 2 estudios participaron pacientes con intolerancia a las estatinas y en 3, sujetos con enfermedad cardiovascular aterosclerótica, hipercolesterolemia familiar heterocigótica o ambas. En todos los ensayos pudieron participar pacientes que hubieran estado recibiendo dosis estables de estatinas en la dosis máxima tolerada en monoterapia o en combinación con otros tratamientos hipolipemiantes y que tuvieran una concentración de c-LDL por encima del umbral definido en cada estudio. En la mayoría de los casos, este umbral de c-LDL osciló entre 70 y 100mg/dL en los pacientes con enfermedad cardiovascular o hipercolesterolemia familiar heterocigótica y entre 100 y 130mg/dL en los sujetos en prevención primaria. El seguimiento osciló entre 12 y 24 semanas.
Nuestros resultados revelaron que el ácido bempedoico se asoció a un porcentaje significativo de reducción de la concentración de c-LDL (−19,4% [IC del 95%: −23,7 a −15,1%]); I2=42% en los pacientes con DM2. Los resultados fueron similares a los observados en la población sin DM2 (p de la interacción=0,13) (fig. 1).
Análisis por subgrupos (pacientes con o sin diabetes mellitus tipo 2) de la variación porcentual de la concentración de C-LDL entre los grupos tratados con ácido bempedoico y placebo. Modelo de efectos aleatorios, diferencia media, intervalo de confianza del 95% y estadístico I2.
DM: diferencia de media.
En los pacientes que reciben tratamiento combinado óptimo con ezetimiba y una estatina persiste un riesgo cardiovascular residual y una dislipidemia considerables, lo que sugiere la posibilidad de mejorar el tratamiento añadiendo otros fármacos modificadores de los lípidos. El uso de inhibidores de la PCSK9 suele verse limitado por cuestiones de coste y acceso, por lo que la posibilidad de incorporar el ácido bempedoico al tratamiento de la dislipidemia diabética resulta pertinente.
La respuesta a un fármaco no es solo un fenómeno genético o farmacológico; tiene una importante repercusión clínica. Al menos con las estatinas, en varios estudios se ha comprobado que los pacientes hiporrespondedores presentan más episodios y un peor pronóstico. Debido a las características específicas de la homeostasis del colesterol que se observan en los pacientes con DM2, es necesario conocer su respuesta a los nuevos hipolipemiantes. En conclusión, los resultados de nuestro estudio indican que la respuesta hipolipemiante al ácido bempedoico es similar en los pacientes con y sin DM2.
