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Están ocasionadas por alteraciones en la actividad de las enzimas que participan en la vía de síntesis del grupo HEMO. Dependiendo del defecto enzimático, y del origen de los productos intermediarios las porfirias se clasifican como: hepáticas y eritropoyéticas. Dentro de las porfirias hepáticas, hay un subgrupo que se caracteriza por desarrollar las conocidas como crisis agudas de porfiria (CAP). Se incluyen la porfiria aguda intermitente, la porfiria de Doss, la coproporfiria hereditaria y la porfiria variegata. Las CAP se definen como la presentación de 2 o más síntomas de la enfermedad durante más de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h y los niveles de porfirinas son superiores de 4 a 10 veces el límite superior de la normalidad. Según la frecuencia de dichas crisis, en un periodo máximo de 12 meses en los 2 últimos años podemos clasificar las porfirias agudas en: esporádica (1-3 CAP) o recurrente (más de 3 CAP)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las manifestaciones de la CAP la conforman una constelación de signos y síntomas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>) muy heterogéneos, lo que complica el diagnóstico en la fase aguda. Estas CAP suelen desencadenarse por situaciones de estrés fisiológico: medicamentos, menstruación, ingesta reducida de calorías, tabaquismo e infecciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0010"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es preciso un alto índice de sospecha porque las pruebas complementarias de rutina no muestran alteraciones reveladoras sobre esta entidad clínica. Por tanto, para el diagnóstico de certeza es necesario tener un cuadro clínico compatible con las CAP, y realizar pruebas complementarias específicas como el test de Hoesch —detecta PBG en la orina— o la determinación de precursores: ALA y PBG en orina de 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h. En ocasiones es necesaria la realización de barrido espectrofluorímetro del plasma, si está disponible, para el diagnóstico de las porfirias mixtas.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este documento tiene como objetivo sistematizar y homogeneizar el abordaje terapéutico en la fase aguda de este grupo de enfermedades.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Tratamiento</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El manejo clínico específico del tratamiento de las CAP depende fundamentalmente de la gravedad clínica del paciente (<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#fig0010">figs. 2-4</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0015"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. Una crisis de porfiria es grave si se asocia con uno o más de las siguientes características: hiponatremia significativa, neuropatía periférica, retención o incontinencia urinaria, afectación del sistema nervioso central y/o aparición de arritmias<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1–6</span></a>. No obstante, cualquier CAP independientemente de su gravedad debe ser yugulada de una manera precoz, incluso sin confirmación diagnóstica si la sospecha clínica es alta. El primer paso en el manejo, tras estabilizar al paciente, es identificar y eliminar cualquier factor desencadenante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>.</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los casos leves, la administración de hidratos de carbono (suero glucosado a menos que existan circunstancias clínicas que lo contraindiquen o hagan aconsejable otra solución de perfusión) contribuye al soporte nutricional del paciente y tiene cierto efecto supresor de la ALA-sintetasa, habiendo constituido el tratamiento estándar de las CAP durante muchas décadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Lo más habitual es la administración intravenosa de glucosa al 10%, entre 3.000-5000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml diarios. Aunque es menos efectivo y específico que la hemina, un elevado aporte de glúcidos puede ser suficiente para controlar ataques agudos leves, caracterizados por la ausencia de neuropatía, hiponatremia y reducida necesidad de opiáceos. Mientras dure la administración intravenosa de fluidos, glucosa y electrolitos se vigilará el balance de líquidos, la función renal y el ionograma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005"><span class="elsevierStyleSup">1–6</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El siguiente escalón de tratamiento, que constituye el tratamiento estándar para porfirias moderadas/graves es la hemina. Consiste en administración intravenosa de hemina (arginato de hemina, Normosang® en Europa y hematina liofilizada, Panhematin® en EE. UU., ambas de Recordati, Milán, Italia) con el objetivo de reponer el grupo HEMO regulador en los hepatocitos. Su régimen es de 3-5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/kg/día durante 3-14 días, dependiendo de la presencia de signos clínicos: típicamente el dolor y las náuseas se suelen resolver al cuarto día de tratamiento. Por otro lado, la disminución en la excreción de precursores HEMO se vuelve pronunciada a las 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>horas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0035"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Por ello, se recomienda monitorizar su uso con un test de Hoesch a diario y ante cualquier repunte de la excreción de precursores puede repetirse la administración de hemina. No obstante, en el caso de excretores crónicos esta monitorización con el test de Hoesch pierde valor y, por tanto, la necesidad de dosificar ciclos de hemina debe ser clínica. Se recomienda administrar en una vena central de gran calibre con alto flujo sanguíneo mediante un catéter central insertado periféricamente (vía PICC) u otro catéter venoso central para reducir el riesgo de flebitis dependiente de la formación de productos de degradación del fármaco que se adhieren al endotelio venoso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0011"><span class="elsevierStyleSup">9-12</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Recientemente se ha comercializado givosiran, micro-ARN de interferencia dirigido contra el ALA sintasa 1 hepático. Este fármaco ha demostrado disminuir número de crisis en pacientes con porfiria aguda recurrente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13,14</span></a>. No obstante, fuera de la indicación para la que está aprobada según nuestra propia experiencia y otros grupos de trabajo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0045"><span class="elsevierStyleSup">9,15</span></a>, givosiran puede contemplarse fuera de ficha técnica para casos refractarios a los tratamientos anteriormente nombrados. Por el momento, el novedoso fármaco presenta un buen perfil de seguridad a nivel hepático y renal en los estudios realizados, aunque su impacto a largo plazo aún es desconocido. Por otro lado, la hiperhomocisteinemia es un efecto descrito en las series de pacientes tratados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13,16</span></a>. Aún se desconoce su fisiopatología y la implicación clínica del mismo, pero se recomienda la suplementación con piridoxina/vitamina B6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Kuo HC et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>, critican el uso de ALA y PBG como marcadores de riesgo, para el seguimiento y la monitorización del tratamiento tanto de hemina de manera profiláctica como del givosiran. En nuestro caso, proponemos una monitorización clínica tanto en la fase aguda como crónica de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como última opción a estos tratamientos debe considerarse el trasplante hepático o hepato-renal. Estas terapias han tenido resultados controvertidos. Por un lado, pueden ser curativos. Sin embargo, los pacientes que la reciben se convierten en inmunosuprimidos de por vida. Además, presentan ciertas complicaciones asociadas: trombosis de arteria hepática, insuficiencia renal, deterioro neurológico y acumulación de hierro<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">19-22</span></a>. No está claro si las CAP pueden ser un momento en el plantear el trasplante para pacientes refractarios a todos los tratamientos anteriormente propuesto. Hace falta más evidencia científica para posicionarse<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0115"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se están desarrollando moléculas en el campo de la terapia génica cuya diana es la PBG desaminasa, la haploinsuficiencia de dicha molécula provoca la PAI. Por un lado, se está utilizando adenovirus recombinante dirigido a la transferencia de ADN citoplasmático para la síntesis de PBG desaminasa. Los resultados de los pequeños estudios piloto en humanos no han sido muy satisfactorios. No obstante, se cree que la escasa respuesta se debe a una transducción insuficiente del material genético. La seguridad del uso de terapias con vector viral no está descrita a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0120"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Por otro lado, se están desarrollando ARN mensajeros para la síntesis de PBG que han demostrado ser más útiles para restablecer las alteraciones metabólicas de forma más eficiente que la hemina. Estos estudios se encuentran todavía en fase experimental<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0125"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las CAP graves requieren monitorización de los pacientes en la unidad de cuidados intensivos (UCI). A continuación, se presenta el manejo terapéutico específico de complicaciones que condicionan un mal pronóstico en estos pacientes:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">–</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La principal complicación hidroelectrolítica es la hiponatremia secundaria al SIADH y al uso de fluidoterapia con aporte de hidratos de carbono. La primera medida a tomar es utilizar cloruro sódico al 3%, siendo esta recomendación de gran utilidad en casos leves. Si la hiponatremia fuera refractaria al tratamiento anterior, se puede plantear el uso de urea o la utilización del tolvaptán. Para este último, se recomienda iniciar el tratamiento con 7,5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día ya que puede ser efectivo y titular la dosis según respuesta hasta las dosis habituales 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg/día, especialmente si es necesario aumentar el aclaramiento de agua libre para manejar con seguridad grandes volúmenes de solución de dextrosa. La duración del tratamiento con tolvaptán depende principalmente de la situación clínica y en menor medida del control analítico. No se recomienda su uso durante más de 30 días<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0130"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">–</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La neuropatía porfírica es una de las complicaciones que peor pronóstico asocian, en relación al daño axonal residual. El principal desencadenante de este tipo de cuadros suelen ser los fármacos: se han descrito series de casos en relación a antirretrovirales y antituberculosos. Normalmente se instaura entre los 3 y 75 días después del síntoma más común, el dolor abdominal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0135"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. Para su diagnóstico debemos tener un alto índice de sospecha y realizar pruebas electrofisiológicas encaminadas al diagnóstico del mismo. Pueden imitar un síndrome de Guillain-Barré. El enfoque terapéutico es el mismo. No obstante, recalcar que las únicas medidas que han demostrado un mejor pronóstico son: identificación y retirada del desencadenante, aporte precoz de hemina, vigilancia en UCI y rehabilitación precoz<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0140"><span class="elsevierStyleSup">28-30</span></a>.</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">–</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Está descrito que las CAP pueden ser desencadenantes de síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES). La fisiopatología no es bien conocida. Se postula que hay varios factores: vasoespasmo periférico, déficit de cofactores del grupo HEMO y los efectos neurotóxicos de las porfirinas y sus precursores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0145"><span class="elsevierStyleSup">29-31</span></a>.</p></li></ul></p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Conclusión</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El manejo de la CAP requiere un enfoque completo que abarca desde la supresión de desencadenantes hasta el tratamiento específico y la prevención a largo plazo. La administración de hemina sigue siendo fundamental para el tratamiento agudo, mientras que el uso de tolvaptán y el prometedor givosiran ofrecen nuevas opciones terapéuticas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">16,23,32</span></a>. La monitorización cuidadosa y el seguimiento continuo son cruciales para garantizar resultados óptimos y mejorar la atención de pacientes con CAP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">33,34</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Financiación</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no haber recibido financiación para este trabajo.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Conflicto de intereses</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Consideraciones éticas</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No hemos utilizado estudios con animales ni ensayos clínicos con personas en el presente manuscrito. Tampoco hemos utilizado representaciones identificativas que puedan categorizar a los pacientes. Por lo que para la redacción de este manuscrito y para su proceso de publicación no se ha requerido de consentimientos formales escritos.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:11 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres2251744" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1883912" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres2251745" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1883911" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Definición, clínica y diagnóstico" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Tratamiento" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Conclusión" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Financiación" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Consideraciones éticas" ] 10 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2024-06-22" "fechaAceptado" => "2024-07-15" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1883912" "palabras" => array:4 [ 0 => "Crisis aguda porfiria" 1 => "Manejo" 2 => "Tolvaptán" 3 => "Givosiran" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1883911" "palabras" => array:4 [ 0 => "Acute crisis porphyria" 1 => "Management" 2 => "Tolvaptan" 3 => "Givosiran" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La porfiria hepática aguda es un trastorno genético que afecta a las enzimas implicadas en la biosíntesis del HEMO. El subtipo más común es la porfiria aguda intermitente (PAI), que representa el 80% de los casos. Otros tipos incluyen coproporfiria hereditaria, porfiria variegata y deficiencia de ácido delta-aminolevulínico (ALA) deshidratasa.</p><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las crisis agudas de porfiria (CAP) se desencadenan por la inducción de la ALA sintasa 1 hepática, lo que lleva a la acumulación de intermediarios neurotóxicos, ácido delta-aminolevulínico y porfobilinógeno (PBG). Las mujeres sufren ataques con más frecuencia que los varones.</p><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los ataques agudos de porfiria se caracterizan por dolor abdominal intenso y difuso, debilidad muscular, neuropatía autonómica (que incluye hipertensión, taquicardia, náuseas, vómitos y estreñimiento) y cambios en el estado mental. El reconocimiento temprano de la enfermedad es crucial ya que requiere atención y tratamientos médicos urgentes. El tratamiento incluye opioides intravenosos, glucosa, hemina y la eliminación de factores desencadenantes.</p><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Las opciones de tratamiento preventivo incluyen terapia de supresión hormonal, hemina profiláctica (indicación no autorizada), givosiran y, excepcionalmente trasplante hepático.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Acute hepatic porphyria is a genetic disorder affecting enzymes involved in HEME biosynthesis. The most common subtype is acute intermittent porphyria, accounting for 80% of cases. Other types include hereditary coproporphyria, variegate porphyria, and delta-aminolevulinic acid dehydratase deficiency.</p><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Attacks in acute hepatic porphyria are triggered by the induction of hepatic ALA synthase 1, leading to the accumulation of neurotoxic heme intermediates, delta-aminolevulinic acid, and porphobilinogen. Women experience attacks more frequently than men.</p><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Acute porphyria attacks are characterized by severe, diffuse abdominal pain, muscle weakness, autonomic neuropathy (including hypertension, tachycardia, nausea, vomiting, and constipation), and changes in mental status. Early recognition of the disease is crucial as it requires urgent medical attention and treatment. Management includes intravenous opioids, glucose, hemin, and the removal of triggering factors.</p><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Preventive treatment options include hormone suppression therapy, off-label prophylactic hemin, givosiran, and exceptionally liver transplantation.</p></span>" ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1662 "Ancho" => 2675 "Tamanyo" => 244769 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Sintomatología más frecuente en las CAP por aparatos y sistemas. En color rojo se muestran las complicaciones a largo plazo.</p>" ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1631 "Ancho" => 2667 "Tamanyo" => 231885 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Manejo de las CAP según la gravedad clínica.</p> <p id="spar0055" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Esp: barrido espectrofluorímetro del plasma; UCI: unidad de cuidados intensivos; TH: test de Hoesch. *Según la figura 3.</p>" ] ] 2 => array:7 [ "identificador" => "fig0015" "etiqueta" => "Figura 3" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr3.jpeg" "Alto" => 1329 "Ancho" => 2917 "Tamanyo" => 183642 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0060" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Tratamiento según la gravedad de las CAP.</p> <p id="spar0065" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Enf: enfermedades; Tto: tratamiento; UCI: unidad de cuidados intensivos.</p>" ] ] 3 => array:7 [ "identificador" => "fig0020" "etiqueta" => "Figura 4" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr4.jpeg" "Alto" => 1493 "Ancho" => 2175 "Tamanyo" => 146301 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0070" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Escalón terapéutico según la gravedad clínica.</p> <p id="spar0075" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">TH: trasplante hepático; THR: trasplante hepato-renal.</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:34 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Key terms and definitions in acute porphyrias: Results of an international Delphi consensus led by the European porphyria network" "autores" => array:1 [ 0 => array:3 [ "colaboracion" => "Members of the Acute Porphyria Expert Panel" "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "P.E. 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