Introducción
Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 tienen mayor riesgo de mortalidad, especialmente cardiovascular, que los sujetos sin diabetes1. Por ello es importante detectar factores predictivos de la aparición de eventos cardiovasculares en pacientes con diabetes tipo 2.
Es conocido el impacto negativo que tiene la presencia de proteinuria clínica, definida como una tasa de excreción de albúmina urinaria (EAU) superior a 300 mg en 24 horas, sobre la supervivencia del paciente diabético2. También se ha descrito un aumento de mortalidad, principalmente cardiovascular, en pacientes con diabetes tipo 2 e incremento de la tasa de EAU en el rango de microalbuminuria, es decir, entre 30 y 300 mg en 24 horas3,4. En un metaanálisis5 se calculó que la odds ratio conferida por la presencia de microalbuminuria sobre la aparición de eventos cardiovasculares fatales y no fatales era de 2 (intervalo de confianza [IC] 95%: 1,4-2,7).
Se han dado dos explicaciones al incremento de morbimortalidad cardiovascular de los pacientes con microalbuminuria. Por un lado se ha sugerido que podría ser un indicador de síndrome metabólico, en cuyo caso su asociación a hipertensión, hiperglucemia, dislipidemia, obesidad y resistencia insulínica explicaría el incremento del riesgo6. Por otro lado se ha apuntado la posibilidad de que la microalbuminuria sea una complicación de la hiperglucemia y la hipertensión7 y que traduzca un estado de disfunción endotelial generalizado8.
Los objetivos del presente trabajo fueron dos. En primer lugar, evaluar la contribución independiente de la microalbuminuria y de la proteinuria clínica a la aparición de eventos cardiovasculares fatales y no fatales en una cohorte de pacientes con diabetes tipo 2. En segundo lugar, estudiar el poder predictivo de los potenciales factores de riesgo iniciales para la aparición de dichos eventos.
Material y métodos
Diseño
Estudio de cohortes prospectivo.
Población a estudio
Entre el 1 de junio de 1994 y el 1 de junio de 1998 se seleccionaron pacientes con diabetes tipo 2 atendidos en consultas externas de endocrinología del hospital comarcal de Alcañiz. Dicho hospital tiene una población de referencia de 70.000 personas.
Los criterios de inclusión fueron diabetes diagnosticada por los criterios de la Organización Mundial de la Salud (OMS) vigentes en ese momento9, edad superior a 35 años en el momento del diagnóstico de la diabetes e independencia de insulina al menos un año tras el diagnóstico de la enfermedad. Los criterios de exclusión fueron enfermedad somática grave, gestación, situación de hipertiroidismo o hipotiroidismo, tratamiento con corticoides sistémicos, insuficiencia renal avanzada, con creatinina superior a 3 mg/dl, lo que correspondería a una tasa de filtración glomerular de 20 ml/minuto10, o rechazo por parte del paciente a seguir las revisiones programadas.
Variables basales
Para cada paciente se recogieron las siguientes variables:
1) Variables clínicas: edad, sexo, tiempo de evolución conocido de la enfermedad, peso en kg (medido en ropa ligera y sin zapatos con precisión de 500 g), talla (precisión de 1 cm), índice de masa corporal (IMC) definido como peso en kg/talla al cuadrado en metros y tensión arterial sistólica y diastólica (promedio de tres determinaciones obtenidas tras 10 minutos de reposo sentado, con un manguito adecuado a la circunferencia del brazo y con una precisión de 5 mmHg). Se clasificó a los pacientes según su hábito tabáquico en fumadores activos, ex fumadores y no fumadores, y según su tratamiento antidiabético en tratados con dieta, hipoglucemiantes orales o insulina. Se definió hipertensión como tensión sistólica superior a 160 mmHg y/o tensión diastólica superior a 95 mmHg o tratamiento con hipotensores. Se anotó la presencia de cardiopatía isquémica en el momento de la inclusión.
2) Variables bioquímicas: se realizó extracción de muestra de sangre venosa tras ayuno nocturno de 10 horas y antes de la administración de la medicación antidiabética. Se analizaron glucemia, hemoglobina glucada (HbA1c), colesterol total, triglicéridos, colesterol ligado a liproteínas de alta densidad (HDL) y creatinina.
3) Complicaciones crónicas microangiopáticas: se visualizó el fondo de ojo mediante oftalmoscopia directa e indirecta tras midriasis con tropicamida. Se recogió orina de 24 horas y tras excluir infección urinaria se determinó la EAU. Las muestras se clasificaron como normoalbuminúricas (< 30 mg), microalbuminúricas (30-300 mg) y macroalbuminúricas o proteinúricas (> 300 mg).
Métodos bioquímicos
Las mediciones de colesterol, triglicéridos, HDL, creatinina y glucosa se realizaron mediante autoanalizador Shimadzu CL 7.200. La HbA1c se midió en analizador automático Cobas Mira Plus, con un rango de normalidad entre el 4,5% y el 5,7%. La microalbuminuria se determinó con un método inmunoturbidimétrico. El colesterol ligado a lipoproteínas de baja densidad (LDL) se calculó con la fórmula de Friedewald cuando los triglicéridos fueron inferiores a 400 mg/dl.
Seguimiento de la cohorte
Se siguieron de modo prospectivo todos los pacientes (n = 463) hasta la aparición de un evento cardiovascular (ángor de inicio, infarto de miocardio [IAM] fatal o no fatal, muerte súbita, accidente isquémico transitorio [AIT], accidente cerebrovascular [ACV] fatal o no fatal o amputación de extremidades inferiores), hasta el fallecimiento por otra causa o hasta el 31 de octubre de 2001. La aparición de los episodios cardiovasculares no fatales se confirmó mediante revisión de la historia clínica del paciente. El diagnóstico de la causa de la muerte se confirmó mediante revisión de la historia clínica (fallecimientos hospitalarios) o contactando con el centro de salud al que pertenecía el paciente (fallecimientos extrahospitalarios).
Métodos estadísticos
Las asociaciones entre los grupos de EAU y posibles variables de confusión fue analizada mediante Chi cuadrado (variables cualitativas) o análisis de varianza (variables cuantitativas). Cuando se vulneraba el supuesto de homogeneidad de varianzas, determinado con la prueba de Levene, se utilizó la prueba no paramétrica de Kruskal-Wallis (cifras de tensión arterial sistólica y creatinina). Los contrastes a posteriori se realizaron con la prueba de Scheffe. El grado de asociación lineal se estudió con coeficiente de correlación de Pearson.
Las tasas de morbimortalidad cardiovascular fueron expresadas como número de eventos por cada 100 personas-año. La variable dependiente analizada fue una combinación de ángor de inicio, IAM fatal o no fatal, muerte súbita, AIT, ACV fatal o no fatal o amputación de extremidades inferiores. La relación entre EAU y aparición de eventos cardiovasculares fue examinada con análisis de Kaplan Meier y log rank test.
Para evaluar la contribución independiente de la EAU a la morbimortalidad cardiovascular se realizó análisis multivariante con regresión de riesgos proporcionales de Cox. La EAU se clasificó en normoalbuminuria, microalbuminuria y proteinuria, con codificación respecto a la categoría de referencia. Se realizaron 4 modelos: modelo 1, con ajuste para edad y sexo; modelo 2, con adición al modelo 1 de variables relacionadas con la diabetes (evolución, HbA1c, tipo de tratamiento); modelo 3, con adición al modelo 2 de hipertensión, tabaquismo, IMC y parámetros lipídicos (triglicéridos, colesterol HDL y LDL); modelo 4, con adición al modelo 3 de presencia inicial de retinopatía y cardiopatía isquémica. Los triglicéridos se introdujeron tras transformación logarítmica, dada la vulneración del supuesto de normalidad; no se introdujeron simultáneamente el colesterol total y el LDL dado su alto grado de correlación (r = 0,94). Los hazard ratios son anotados como riesgos relativos (RR) con sus intervalos de confianza del 95%.
Para evaluar el poder predictivo de los potenciales factores de riesgo iniciales se realizó con el modelo 4 el procedimiento de exclusión secuencial. La significación de cada variable, ajustada para las restantes, se valoró mediante la prueba de razón de verosimilitud: a mayor valor de Chi cuadrado mayor poder predictivo.
Se consideraron significativas las asociaciones con p < 0,05. El análisis estadístico de los datos se realizó con programa SPSS versión 10.0.
Resultados
De los 485 pacientes inicialmente elegidos se excluyeron 22 por presentar alguno de los criterios de exclusión, dejando 463 pacientes válidos para el seguimiento. La duración media del seguimiento fue de 4,64 años (DE: 1,56). Hubo 330 (71,3%) de los pacientes con normoalbuminuria, 106 (22,9%) con microalbuminuria y 27 (5,8%) con proteinuria. La incidencia de eventos cardiovasculares queda reflejada en la tabla 1. Es de destacar que dentro del apartado de muerte súbita se incluyen 4 (0,9%) pacientes con muerte súbita extrahospitalaria y tres (0,6%) con muerte súbita intrahospitalaria en el contexto de insuficiencia renal crónica avanzada. Sólo hubo 4 (0,9%) pacientes en que no pudo comprobarse su estatus final. Hubo 25 (5,4%) pacientes retirados por muerte no cardiovascular y 5 (1,1%) en los que no pudo constatarse la causa de la muerte.
Durante el seguimiento, de 2.148 pacientes-año, la tasa de morbimortalidad cardiovascular global fue del 3,7% anual. La distribución entre los grupos de EAU fue del 2,46% anual para los normoalbuminúricos, el 5,6% para los microalbuminúricos y el 14,42% para los proteinúricos. La diferencia entre los grupos fue significativa, con p < 0,0001 (fig. 1).
Fig. 1. Curva de supervivencia libre de eventos cardiovasculares según excreción de albúmina urinaria inicial. EAU: excreción de albúmina urinaria.
La distribución de los potenciales factores de riesgo iniciales entre los grupos de EAU puede verse en la tabla 2. Los pacientes con microalbuminuria y proteinuria tenían mayores prevalencias de tratamiento insulínico (p < 0,05) y de retinopatía (p < 0,001) que los pacientes con normoalbuminuria. Respecto a los normoalbuminúricos, los microalbuminúricos tenían mayor edad (p = 0,014), mayor tiempo de evolución de la diabetes (p = 0,012) y peor glucemia (p = 0,003) y HbA1c (p = 0,032). Los pacientes con proteinuria tenían peor HbA1c (p = 0,007) y cifras más elevadas de triglicéridos (p = 0,023) y creatinina (p < 0,001) que los normoalbuminúricos, así como unas cifras más elevadas de creatinina (p < 0,001) y de triglicéridos (estos últimos en el límite de la significación estadística, con p = 0,066) que los microalbuminúricos. Los pacientes con micro y macroalbuminuria tenían cifras más elevadas de tensión arterial sistólica (p < 0,001) y mayor prevalencia de hipertensión (p < 0,001) que los normoalbuminúricos.
La evaluación de la contribución independiente de la EAU a la aparición de eventos vasculares comenzó con ajuste en el modelo 1 para edad y sexo; en este modelo el RR conferido por la microalbuminuria fue de 2,17 (IC: 1,3-3,6; p = 0,0025) y el de la proteinuria de 5,76 (IC: 3,15-10,54; p < 0,0001). En el modelo 2, con ajuste para variables relacionadas con la diabetes, el RR de la microalbuminuria pasó a ser de 1,98 (IC: 1,18-3,34; p = 0,009) y el de la proteinuria de 5,47 (IC: 2,9-10,3; p < 0,0001). El ajuste para factores de riesgo clásicos (modelo 3) dejó el RR de la microalbuminuria en 1,92 (IC 1,07-3,44; p = 0,028) y atenuó el de la proteinuria hasta 4,3 (IC: 1,94-9,57; p = 0,0003). El ajuste final para presencia inicial de retinopatía y cardiopatía isquémica mantuvo el RR de la microalbuminuria en 1,91 (IC: 1,05-3,48; p = 0,032) y el de la proteinuria en 4,15 (IC: 1,77-9,75; p = 0,0011).
En el modelo 4, con inclusión de todas las variables clínicamente importantes, las que alcanzaron significación estadística como predictoras independientes de morbimortalidad cardiovascular fueron, además de la microalbuminuria y la proteinuria, la edad, la presencia inicial de cardiopatía isquémica y las cifras de colesterol HDL y LDL (tabla 3). La inclusión de las 5 muertes de causa desconocida como cardiovasculares no modificó los resultados de los modelos (datos no mostrados).
Finalmente se seleccionó el mejor modelo estadístico mediante procedimiento de exclusión secuencial, con determinación de la importancia predictiva de cada variable. En dicho modelo (tabla 4) se comprobó que la variable más relacionada con la incidencia de morbimortalidad cardiovascular fue el incremento de la EAU.
Discusión
El principal hallazgo del presente trabajo ha sido confirmar, por primera vez en una población española, el poder predictivo del incremento de la excreción de albúmina urinaria sobre la aparición de eventos cardiovasculares.
La prevalencia de microalbuminuria de este estudio ha sido similar a la descrita en poblaciones de pacientes diabéticos de raza caucasiana de similar edad y duración de la enfermedad11,12, la cual oscila entre un 20%-30%. La prevalencia de microalbuminuria y proteinuria hallada en el estudio conducido por Esmatjes en Cataluña13 es totalmente superponible a la de nuestra cohorte: un 23,1% de microalbuminuria y un 5,4% de proteinuria. Este hecho aumenta la validez externa del presente estudio, aunque no puede descartarse un sesgo de selección hacia pacientes con enfermedad más avanzada al haberse reclutado en atención especializada. Por ello los datos sobre prevalencia de complicaciones microangiopáticas y sobre tasas crudas de incidencia de morbimortalidad cardiovascular deben ser interpretados con precaución a la hora de extrapolarlos al conjunto de la población de pacientes con diabetes tipo 2 de nuestro país. Es de destacar que pudo completarse el seguimiento para más del 99% de la cohorte, reforzando la validez interna del estudio. La administración de antihipertensivos, en particular inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA), hipolipidemiantes y antiagregantes se realizó según criterios clínicos a lo largo del seguimiento, y es una limitación del estudio no poder aportar datos acerca de su importancia predictiva.
La tasa de eventos vasculares se incrementó en microalbuminúricos y, sobre todo, en proteinúricos. Hallazgos similares han sido comunicados en estudios prospectivos con mayor número de pacientes y duración más larga del seguimiento14. En este trabajo, con un seguimiento de 12 años, se confirmó que el riesgo producido por un incremento de la EAU se mantenía entre los sujetos que sobrevivían los primeros 5 años tras el inicio del estudio, contradiciendo así a estudios previos que apuntaban a la posibilidad de que la microalbuminuria fuese un predictor de mortalidad sólo a corto plazo15. Nuestro estudio no tuvo un seguimiento suficiente para confirmar el impacto negativo del incremento de EAU en el rango de microalbuminuria más allá de los primeros 5 años.
También controvertido ha sido el tema de si el incremento de la EAU es un predictor independiente de morbimortalidad cardiovascular tras ajuste para otros factores de riesgo. Así ha habido estudios14,16,17 que han comunicado un efecto independiente y otros que no18. De hecho, en el metaanálisis sobre impacto pronóstico de la microalbuminuria5 sólo un estudio19 incluyó un RR ajustado para factores de riesgo basales.
En el presente estudio pudo comprobarse que había un gran desajuste entre los grupos de EAU para importantes potenciales factores de riesgo iniciales. En general los pacientes micro y macroalbuminúricos tenían mayor prevalencia de hipertensión, peor control metabólico y mayor tiempo de evolución de su enfermedad, como reflejado además de modo indirecto por las mayores prevalencias de tratamiento insulínico y de retinopatía; por el contrario, la asociación con dislipidemia fue menos evidente. Hallazgos similares han sido comunicados en otras poblaciones españolas20. Por ello nuestros resultados pueden considerarse semejantes a los descritos en el estudio Hoorn7, en el que la microalbuminuria estuvo asociada específicamente a hiperglucemia e hipertensión, pero no a otras variables del síndrome metabólico.
Para evaluar la contribución independiente de la microalbuminuria y proteinuria se realizó ajuste en 4 modelos sucesivos. Estos ajustes fueron atenuando el RR, pero en el modelo final, con inclusión de todas las variables clínicamente importantes, tanto la micro como la macroalbuminuria persistieron estadísticamente significativas. Es de destacar que el RR de la microalbuminuria, de 1,9, es similar al descrito en otras poblaciones14,19, mientras que el de la proteinuria, de 4,1, es ligeramente superior al de otros estudios, en los cuales ha sido aproximadamente de 314,17. Además de asociación independiente hay datos en la literatura que apoyan la plausibilidad biológica de considerar la microalbuminuria un indicador más que un factor de riesgo de enfermedad cardiovascular. En este sentido se ha explicado la asociación arguyendo que la microalbuminuria no es causal en sí misma, sino que traduce un estado de disfunción endotelial generalizado21. Por otra parte, la presencia de proteinuria se asocia al declinar progresivo de la función renal, y en trabajos previos se ha comprobado que la aparición de insuficiencia renal incrementa todavía más el riesgo cardiovascular14. En el presente estudio había cifras más elevadas de creatinina en macro que en micro o normoalbuminúricos, traduciendo un deterioro incipiente de la función renal, aunque en el diseño se excluyeron pacientes con insuficiencia renal avanzada. Además de la micro y macroalbuminuria también fueron predictores independientes de morbimortalidad cardiovascular la presencia inicial de cardiopatía isquémica y los parámetros lipídicos, específicamente el colesterol HDL y LDL. Hay que destacar que el incremento de EAU fue, no obstante, el que tuvo mayor poder predictivo.
En estudios con suficiente tamaño muestral todos los factores de riesgo clásicos (tabaquismo, hipertensión, dislipidemia) en población general se han revelado también como factores de riesgo en diabéticos, mientras que la contribución del control metabólico ha sido más controvertida22,23. El que en nuestro estudio tan sólo la dislipidemia fuese significativa puede explicarse por el limitado número de sujetos, por el ajuste para presencia inicial de complicaciones crónicas y por el hecho de que se introdujo sólo la medición de las variables en el momento inicial. La presencia de cardiopatía isquémica inicial duplicó el riesgo de modo similar a otros estudios24.
Una limitación del presente trabajo es que en 5 pacientes no pudo constatarse la causa de la muerte, lo que podría suponer una infraestimación de la mortalidad por causa cardiovascular. No obstante, en un análisis secundario la inclusión de estas 5 muertes como cardiovasculares no modificó los resultados originales. Un análisis detallado de las causas de mortalidad en nuestra cohorte y del incremento de mortalidad total en la misma respecto a la población de referencia ha sido publicado recientemente25.
Podemos terminar enfatizando la importancia de determinar la EAU de los pacientes con diabetes mellitus, dado que en el presente trabajo se ha revelado como el principal predictor independiente de morbimortalidad cardiovascular.
