Manejo clínico de las hiperprolactinemias

Herrera Pombo, J L

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En resumen, en el hipotálamo las vías serotoninérgicas son estimuladores y las dopaminérgicas son inhibitorias de la liberación de prolactina, siendo la mama el órgano diana primario de su acción.La hiperprolactinemia es una causa muy frecuente de amenorrea e infertilidad y se puede encontrar hasta en un 30% de las mujeres que consultan por amenorrea secundaria. En la mujer puede ocasionar amenorrea o irregularidades menstruales e infertilidad y galactorrea, que casi siempre es bilateral, pero que puede ser unilateral. A veces puede observarse galactorrea sin que exista hiperprolactinemia por un posible aumento de sensibilidad de los receptores de la mama a la PRL, pero cuando la amenorrea y la galactorrea están presentes en el 80% de los casos existe hiperprolactinemia.Las mujeres con ovario poliquístico tienen en ocasiones hiperprolactinemia media y testosterona más elevada que las normoprolactinémicas, probablemente en relación con la estrogenización crónica que se encuentra en este síndrome, aunque no se conoce el papel de la PRL en la infertilidad de estas mujeres.En el hombre la hiperprolactinemia se asocia con disminución de la libido, impotencia, niveles bajos de testosterona, infertilidad, siendo muy poco frecuente la existencia de ginecomastia y galactorrea.Un aumento del nivel de PRL en la mujer produce una inhibición de la secreción de hormona liberadora de las gonadotropinas (LHRH) hipotalámica, con supresión de la secreción pulsátil de gonadotropinas; al mismo tiempo bloquea en parte los efectos de la hormona luteinizante (LH) sobre el ovario también se ha señalado que la hiperprolactinemia induce pérdida del pulso positivo de estrógenos sobre la secreción de gonadotropinas. En el hombre los efectos deben ser similares y la hiperprolactinemia suele cursar con disminución de hormona foliculoestimulante (FSH), LH y de testosterona.Causas de hiperprolactinemiaEn la tabla 1 se resumen las causas más comunes que pueden conducir a la hiperprolactinemia. Una hipersecreción de PRL se produce bien de forma autónoma por un adenoma hipofisario o bien por una alteración hipotalámica por diversos procesos o fármacos que interfieren la síntesis, la liberación o la acción de la dopamina y, por tanto, se pierde el efecto tónico inhibitorio de ésta sobre la secreción de PRL.<img src="65v201n06-13015687tab01.gif"></img>Existe una hiperprolactinemia fisiológica en relación con el estrés, el sueño, el embarazo y la succión mamaria. Conviene señalar que las cifras de PRL séricas son discretamente más elevadas en la mujer (hasta 20 ng/ml en nuestra clínica) que en el hombre (hasta 15 ng/ml). Muchos fármacos, entre los que se incluyen antidepresivos, neurolépticos, algunos antihipertensivos y otros muy utilizados en la práctica clínica, pueden inducir hiperprolactinemia interfiriendo la producción o la acción de la dopamina.Hay algunos casos en que está presente la oligomenorrea o amenorrea y la infertilidad y la hiperprolactinemia en mujeres en las que no se encuentra una causa hipofisaria ni hipotalámica ni ningún agente responsable de la hipersecreción de prolactina, incluyéndose en el término de idiopática.A veces la historia natural de la hiperprolactinemia idiopática en el transcurso de los años apoya la existencia de una alteración funcional hipotalámica en la regulación de la PRL, pero con frecuencia debe situarse como una entidad heterogénea que puede deberse a pequeños prolactinomas que no fueron detectados por las técnicas de imagen o ser realmente hiperprolactinemias transitorias o fluctuantes, y en algún estudio de seguimiento a largo plazo se demostró que los niveles de PRL volvieron a la normalidad en un 30% de los casos idiopáticos.Existen algunos casos en los que se detectó una PRL de gran peso molecular en mujeres con hiperprolactinemia que tenían galactorrea, pero conservaban ciclos normales y eran fértiles.En la práctica clínica diaria lo fundamental es poder concretar la etiología de la hiperprolactinemia porque la conducta a seguir va a depender de esta premisa. Es necesario hacer una cuidadosa historia clínica para conocer la posible ingestión de fármacos o sustancias que son la causa más frecuente de hiperprolactinemia.La mejor prueba diagnóstica es comprobar los niveles de PRL en sangre, que debe realizarse en todas las mujeres con amenorrea primaria o secundaria, en casos de galactorrea con o sin amenorrea, infertilidad y en hombres con diverso grado de hipogonadismo. Los niveles de PRL sanguínea deben ser confirmados en 2 ó 3 determinaciones con intervalos de 60 minutos. Hacer pruebas de valoración de la función tiroidea y prueba de embarazo que excluyan otras etiologías y plantear a continuación las causas de origen hipotálamo-hipofisario. No han tenido utilidad en el diagnóstico diferencial de las hiperprolactinemia, pruebas de estímulo y supresión con TRH, clorpromacina, L-dopa, nomifensina, etc.Cifras muy elevadas de PRL (> 250 ng/ml) generalmente se deben a una macroadenoma hipofisario secretor de PRL, mientras que niveles sólo moderadamente elevados pueden estar en relación con el adenoma hipofisario no secretor que produce compromiso del tallo hipofisario.Los tumores hipofisarios secretores de PRL más pequeños o microprolactinomas (diámetro < 10 mm) pueden tener cifras variables de PRL séricas, a veces incluso no excesivamente elevadas en sus comienzos (60-80 ng/ml), aunque en general existe una correlación entre los niveles de PRL y el tumor, de tal forma que los macroprolactinomas (diámetro > 10 mm) muestran las cifras de PRL más elevadas. Debe hacerse también una valoración del resto de las hormonas hipofisarias, ya que los macroprolactinomas pueden producir algún déficit concomitante por afectación de vecindad; sin embargo, esto no ocurre en los microprolactinomas, que no tienen más déficit hormonal que el derivado del compromiso del eje hipofisogonadal.Además de los datos hormonales deben tenerse presentes los síntomas clínicos que se derivan de la existencia de un macroprolactinoma o de un proceso hipotalámico, como cefaleas, alteraciones por hipertensión intracraneal y afectación de los campos visuales.Con frecuencia nos encontramos con pacientes con hiperprolactinemia y dudas diagnósticas; en todos estos casos y en aquellos otros en los que existe evidencia de un disturbio hipotálamo-hipofisario es preciso realizar un diagnóstico de imagen mediante resonancia magnética (RM) de hipotálamo e hipófisis.TratamientoEl primer paso para plantear la terapéutica de las hiperprolactinemias es conocer su etiología y por ejemplo será fundamental suprimir posibles fármacos prolactinogénicos. En procesos hipotalámicos susceptibles de cirugía ésta debe ser la medida inicial, aunque posteriormente se pueda considerar tratamiento médico de la hiperprolactinemia si ésta continúa y hubiera indicación para ello.En muchos casos existe indicación terapéutica por los efectos derivados de la hiperprolactinemia, amenorrea u otras alteraciones menstruales, disminución de la libido, galactorrea, infertilidad, hirsutismo, posible riesgo de osteoporosis, y en el hombre disminución de la libido, impotencia e infertilidad. En los prolactinomas, además de los efectos de la hiperprolactinemia, debe tenerse en cuenta el tamaño del tumor.Se ha dicho (Molitch) que hasta un 95% de los microprolactinomas no aumentan en un período de observación de 4 a 6 años; por otra parte es improbable que un microprolactinoma crezca de forma significativa si no aumenta el nivel de prolactina sérica; por tanto, algunos pacientes con microprolactinoma no necesariamente tienen que ser tratados y en ellos una vigilancia periódica con determinaciones de PRL, valoración de posible osteopenia y RM hipofisaria pueden bastar con este fin y decidir terapéutica en el momento preciso.El tratamiento médico tiene un porcentaje de éxito muy elevado; los agonistas dopaminérgicos son capaces de normalizar los niveles de PRL prácticamente en todos los pacientes con hiperprolactinemia. De estos fármacos el más utilizado ha sido la bromocriptina (BCR), que actúa sobre los receptores de dopamina hipofisarios inhibiendo la secreción de PRL. Además se ha comprobado que la BCR no sólo es capaz de frenar la síntesis de PRL, sino también la síntesis de ADN y la multiplicación celular y, en definitiva, el crecimiento tumoral, por tanto disminuye el tamaño del tumor como se ha demostrado en el seguimiento de grandes series. La efectividad de la BCR en normalizar los niveles de PRL ocurre en el 80%-90% de los casos, que paralelamente regularizan su ciclo menstrual restaurando su fertilidad.La dosis media diaria de BCR suele oscilar entre 5 y 7,5 mg/24 horas, si bien pueden ser precisas dosis mayores, y en macroprolactinomas se llega a dosis de 20 mg/día e incluso superiores. Es aconsejable comenzar con una mínima dosis de 1,25 mg/día (al acostarse) e ir subiendo cada semana la dosis en 1,25 mg/día hasta llegar a la dosis de mantenimiento, para lo cual se precisan determinaciones de PRL al principio cada mes y después cada 2 meses. La BCR puede producir fenómenos colaterales frecuentes al inicio del tratamiento, como náuseas, vómitos, estreñimiento, aumentos de la salivación, vértigo e hipotensión ortástica. También se ha señalado la posibilidad de vasoespasmo reversible (en épocas de frío) y más raramente hemorragia intestinal, así como miopía transitoria por cambios locales en el cristalino. La misma tableta de 2,5 mg se puede utilizar en algunas pacientes por vía vaginal en una sola dosis diaria con perfecta tolerancia y desaparición de los efectos gástricos colaterales.En muchos casos que llevan años de tratamiento es posible reducir la dosis del fármaco e incluso suprimir el mismo, persistiendo normalización de los niveles de PRL y del ciclo menstrual; estos casos pueden estar «curados» y en su mayoría son microprolactinomas o los etiquetados como idiopáticos.Existen otros preparados con los que no tenemos experiencia, como una bromocriptina depot (Parlodel-LAR), lergotrile, piribedil (agonista dopaminérgico no-ergotamínico), pergolide con gran actividad dopaminérgica y con efectos colaterales parecidos a la BCR. Nosotros disponemos de lisurida (dopergin) agonista dopaminérgico que es efectivo a menos dosis (comprimidos de 0,2 y 1 mg). La quinagolida (norprolac) es un agonista dopaminérgico no ergotamínico con parecida tolerancia y eficacia que la bromocriptina y que se puede dar en una dosis diaria (75 µg), aunque los efectos colaterales son muy parecidos a la BCR, algunos pacientes toleran mejor la quinagolida e incluso algunos resistentes a BCR responden a este fármaco. Su capacidad para reducir el tamaño del tumor es similar a la de otros agonistas dopaminérgicos. Por último, cabergolina (dostinex) se diferencia de los otros agonistas dopaminérgicos en que tiene una vida media muy larga y se puede administrar por vía oral 1 ó 2 veces a la semana (0,5-1 mg); su larga duración es consecuencia de su lenta eliminación desde la hipófisis y su alta afinidad por los receptores hipofisarios de dopamina. En muchos estudios se ha demostrado que la cabergolina es tan efectiva o tal vez más que la BCR para disminuir la PRL y además con muchos menos efectos colaterales; también se ha mostrado efectiva para reducir el tamaño de macro y microadenomas.Teniendo en cuenta que los agonistas dopaminérgicos restauran la ovulación y la fertilidad, la posibilidad de un embarazo trae a debate los posibles efectos de estos fármacos sobre el desarrollo precoz del feto, que puede ocurrir antes de que se diagnostique el embarazo y, por otra parte, los efectos del embarazo sobre los prolactinomas. La experiencia acumulada de fetos que han sido expuestos a la acción de la BCR en las primeras semanas de gestación ha venido a confirmar que no ha producido un aumento de los abortos espontáneos, ni malformaciones congénitas, e incluso hay seguimiento de muchos niños después de varios años de su nacimiento sin que se haya observado en ellos ningún efecto nocivo, nuestra experiencia coincide con la de estos autores. Sin embargo, los datos de los que se dispone sobre la cabergolina no son suficientes y, por tanto, no debería ser recomendada para tratamiento de infertilidad.En mujeres que tienen microadenomas o macroadenomas infraselares o con expansión infraselar la primera indicación terapéutica es la BCR; tienen bajo riesgo de que el tumor aumente durante la gestión; sin embargo, deberán ser muy vigiladas durante todo el embarazo; el nivel de prolactina sérica puede no ser demasiado útil; hay que explorar los campos visuales y si la paciente está sintomática realizar escáner. En caso de macroadenoma con expansión supraselar plantear cirugía preembarazo sería lo más aconsejable y la opción de continuar terapéutica con BCR durante toda la gestación posterior parece razonable tanto en estos casos como en micro o macroadenomas sin este tipo de expansión.Inicialmente el tratamiento médico es el de elección, prefiriéndose la BCR cuando el objetivo sea la infertilidad; cuando no es así, la cabergolina puede ser tan eficaz o más y mejor tolerada. La cirugía transefenoidal puede ser una opción terapéutica de algunos microprolactinomas que no responden al tratamiento médico, consigue una rápida normalización de los niveles de prolactina, pero también es muy alta su posibilidad de recidiva. Los pacientes con macroprolactinomas pueden también tratarse médicamente y la cirugía está indicada sobre todo en casos en que existe expansión supraselar y afectación de los campos visuales, siendo el porcentaje de curación en estos casos pequeño, precisando posteriormente tratamiento médico o radioterapia. Los macroprolactinomas con más altos niveles de PRL tienen la peor respuesta a la cirugía; en algunos casos puede haber ya hipofunción hipofisaria previa y en otros el hipopituitarismo es postquirúrgico.La radioterapia no se considera una primera elección terapéutica en el tratamiento de los prolactinomas, pero puede ser una opción terapéutica postquirúrgica en algunos macroprolactinomas.<hr></hr>BIBLIOGRAFIA RECOMENDADABiller BM. Hyperprolactinemia. Int J Fertil Womens Med 1999; 44 (2):74-77.Brue T, Pellegrini I, Priou A, et al. Prolactinomas and resistance to dopamine agonist. Horm Res 1992; 38:84-89.Colao A, Desarno A, Sarnacchiaro S, et al. 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Revista Clínica Española

ISSN: 0014-2565

Revista Clínica Española, publicó su primer número en 1940 y es órgano de expresión de la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI).
La Revista hace suyos los objetivos de actualizar los conocimientos y facilitar la adquisición de los avances claves de la medicina interna aplicados a la clínica. Revista Clínica Española somete a una rigurosa revisión doble ciega los artículos que recibe en español o inglés. Publica 10 números al año fundamentalmente con originales, revisiones y documentos de consenso.

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