La diabetes mellitus (DM) afecta a más de 150 millones de personas en todo el mundo 1,2. El 90-95% de los casos diagnosticados de diabetes son DM tipo 2, como resultado de un defecto insulín-secretor progresivo añadido a un estado de insulino-resistencia de base 3. Las previsiones de la Organización Mundial de la Salud (OMS) para el año 2025 son que esta cifra se duplicará, debido fundamentalmente al crecimiento demográfico, al envejecimiento de la población, la alimentación poco saludable, la obesidad y el estilo de vida sedentario 2,4,5. Además de la enfermedad en sí, la DM tiene asociadas una serie de complicaciones macrovasculares y microvasculares que generan discapacidad, pérdida de empleo y muertes prematuras, dando lugar a un incremento de los recursos sanitarios 1,6-8.
El estudio United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) mostró que, en pacientes diabéticos tipo 2, un control intensivo de la glucosa reducía significativamente el riesgo de complicaciones microvasculares, el riesgo de infarto de miocardio y la mortalidad 9,10. Asimismo, la American Diabetes Association (ADA) recomienda como objetivos de control glucémico valores de hemoglobina A1c (HbA1c) inferiores al 7%, glucemias plasmáticas capilares en ayunas entre 90-130 mg/dl y valores de glucemia plasmática capilar posprandial inferiores a 180 mg/dl 11. Un objetivo incluso algo inferior para la HbA1c, del 6,5%, ha sido recomendado por el American College of Endocrinology y el European Diabetes Policy Group (EDGP) 12,13. Es ampliamente aceptado que el tratamiento actual de la DM tipo 2 requiere un abordaje farmacológico progresivo, tal y como ha sido recientemente revisado por la ADA y la European Association for the Study of Diabetes (EASD)14. El objetivo es mejorar el control glucémico de los pacientes, comenzando con cambios en el estilo de vida básicamente cambios dietéticos para reducir el peso y aumentar la actividad física, pero que habitualmente son insuficientes en la mayoría de los casos ya durante el primer año de tratamiento. Una vez que esta primera actuación deja de ser efectiva, es necesario añadir fármacos que nos permitan conseguir los objetivos deseados (metformina, sulfonilureas, tiazolidinadionas, meglitinidas e inhibidores de la α-glucosidasa). Estos grupos de fármacos reducen los niveles de glucosa mediante diferentes mecanismos de acción, pudiendo utilizarse solos o en combinación. El inicio y el ajuste posterior de dosis pueden sufrir ciertas limitaciones debido a la aparición de efectos adversos. Sin embargo, a pesar de las muchas opciones terapéuticas disponibles en la actualidad, el control glucémico de una gran mayoría de los pacientes con DM tipo 2 sigue siendo insuficiente.
Es conocido que tras un período variable de tiempo estimado entre 5 y 7 años de tratamiento con agentes orales y debido a la naturaleza progresiva de la enfermedad, la función de la célula β disminuye de forma acusada, lo que hace que aproximadamente en la mitad de los casos se necesite utilizar insulina15.
Un aspecto de enorme trascendencia en el abordaje farmacológico de la DM tipo 2 es que, paralelamente a la eficacia demostrada de los tratamientos de los que disponemos actualmente, éstos se asocian con frecuencia a efectos no deseados, tales como la aparición de hipoglucemia o el incremento de peso.
El desarrollo de la mayor parte de las alternativas terapéuticas existentes se ha realizado sin una definición inicial de las dianas moleculares. En la actualidad, el avance en el conocimiento de las patogénesis de la DM nos ofrece la oportunidad de desarrollar nuevas intervenciones terapéuticas 16, incluyendo las basadas en la actividad de los péptidos glucorreguladores conocidos como incretinas 17.
Concepto y fisiología del efecto incretina
Las incretinas son sustancias liberadas a la circulación por células intestinales en respuesta a la ingesta de alimentos y que ejercen múltiples acciones glucorreguladoras, entre ellas un efecto insulinotrópico, es decir, incrementan la secreción de insulina dependiente de los niveles de glucosa 18,19. Estas hormonas incluyen el polipéptido insulinotrópico dependiente de la glucosa (GIP), secretado por las células K intestinales, localizadas principalmente en el duodeno y el yeyuno, pero también a lo largo del resto del intestino 20, y el péptido 1 análogo al glucagón (GLP-1), secretado por las células L intestinales, localizadas predominantemente en el íleon y el colon, así como en el duodeno y el yeyuno.
El efecto incretina es el fenómeno por el cual la ingesta de glucosa por vía oral produce un incremento en la secreción de insulina superior a la administración de cantidades similares de glucosa por vía intravenosa 21. Surgió como hipótesis tras las observaciones realizadas por Elrick y McIntyre 18,19 en sendos estudios en los que se observó que las respuestas insulínicas a la glucosa oral excedían a las que se observaban tras la administración intravenosa de cantidades similares de glucosa (fig. 1); ello es debido a factores intestinales que recibieron la denominación de incretinas, que influyen sobre la secreción posprandial de insulina. El efecto incretina es responsable de entre el 50-70% de la respuesta insulínica total tras la ingesta en individuos sanos 20,22.
Fig. 1. El efecto incretina es el fenómeno por el cual la ingesta de glucosa por vía oral produce un incremento en la secreción de insulina superior a la administración de cantidades similares de glucosa por vía intravenosa (VI). En este estudio se determinaron los niveles de péptido C como medida de la secreción insulínica. Los datos se presentan como medias ± error estándar. Adaptada de Nauck et al 20.
Acciones de GIP y de GLP-1
El GIP y el GLP-1 pertenecen ambos a la superfamilia de péptidos del glucagón y, por tanto, comparten una secuencia de aminoácidos homóloga. Ambos son secretados por células especializadas del tracto intestinal y tienen receptores localizados en las células de los islotes pancreáticos y en otros tejidos.
El GIP fue descubierto en 1971 y es un péptido de 42 aminoácidos con una semivida estimada de 7,3 minutos en sujetos sanos y 5,2 minutos en pacientes diabéticos 23. La secreción de GIP alcanza sus más altas concentraciones entre 15 y 30 minutos tras la ingesta de glucosa oral o lípidos, incluso antes de la absorción de los nutrientes en el intestino 24,25. La secreción de GIP se correlaciona con la de GLP-1, por lo que se ha sugerido una relación paracrina entre ambas hormonas 26,27. La infusión de GIP estimula la secreción de insulina en islotes aislados de ratas, páncreas de ratas perfundidos, perros y humanos 28-31. Tras la ingesta, el GIP alcanza concentraciones en la circulación hasta 10 veces superiores al GLP-1. El GLP-1 y el GIP poseen un efecto insulinotrópico similar hasta concentraciones de glucosa de 108 mg/dl, pero el GIP tiene escaso efecto sobre la secreción de insulina a concentraciones superiores a 140 mg/dl 32. El GIP no suprime la secreción de glucagón, y sus efectos orexígenos o anorexígenos, si es que existen, se desconocen por el momento 33 (tabla 1).
El GLP-1, descubierto a principios de los años ochenta, es un péptido de 30/31 aminoácidos del que existen 2 formas principales biológicamente activas y secretadas tras la ingesta de alimentos: GLP-1(7-37) y GLP-1(7-36) amida, que difieren en un solo aminoácido. La mayor parte del GLP-1 circulante activo es el GLP-1(7-36). Los niveles de GLP-1 circulante aumentan a los pocos minutos de la ingesta de alimentos y se correlacionan de forma positiva con la liberación de insulina 34,35. Al igual que el GIP, el GLP-1 estimula la secreción de insulina únicamente en presencia de concentraciones elevadas de glucosa. El GLP-1 es degradado rápidamente en la circulación por la enzima dipeptidil peptidasa IV (DPP-IV) y, en consecuencia, tiene una semivida corta, de aproximadamente 2 minutos, tanto en sujetos sanos como en pacientes diabéticos 36. El GLP-1 es responsable de una parte significativa de la respuesta insulínica a la sobrecarga oral de glucosa, y no sólo estimula la secreción de insulina, sino que también suprime la secreción de glucagón 37-39. Asimismo, como el GIP, el GLP-1 estimula la proliferación de las células β y promueve su supervivencia inhibiendo la apoptosis celular en modelos animales. Además, estudios en animales y humanos han mostrado que ralentiza el vaciamiento gástrico, contribuyendo a disminuir las concentraciones posprandiales de glucosa 40-42.
Por otra parte, el GLP-1 tiene un papel importante en la regulación de la ingesta de alimentos y en el control de peso. Estudios en humanos han mostrado que la infusión de GLP-1 reduce la ingesta de alimentos a corto plazo tanto en sujetos sanos como en pacientes con DM tipo 2 43-47. Esta disminución de la ingesta es debida probablemente a un efecto en el sistema nervioso central (SNC), donde existen receptores del GLP-1, cuya ocupación contribuiría a incrementar la sensación de saciedad.
Papel de las incretinas en la regulación de la homeostasis de la glucosa (fig. 2)
Fig. 2. Representación esquemática de los efectos del péptido 1 análogo al glucagón (GLP-1) en humanos y sus implicaciones en la homeostasis de la glucosa. Adaptada de Flint A, et al; Larson H, et al; Nauck MA, et al; Drucker DJ y Linnebjerg, et al.
Diversos estudios han demostrado de forma consistente los efectos glucorreguladores del GLP-1 48-55. Los mecanismos subyacentes han sido descubiertos administrando GLP-1 y antagonistas del GLP-1 en modelos animales. Estos efectos son:
Efecto insulinotrópico glucosa dependiente
El efecto incretina de GLP-1, aumentando la secreción de insulina dependiente de los niveles de glucosa, está mediado por la interacción de GLP-1 con su receptor específico acoplado a una proteína-G en las células β, que activan la adenilato ciclasa e incrementan la generación de adenosina 3',5'-monofosfato cíclico (AMPc), lo que promueve los movimientos intracelulares de Ca++ aumentando su concentración citoplasmática, desencadenando la secreción de insulina 56-58. Estas acciones dependen de los niveles de glucosa, de forma que los efectos insulinotrópicos del GLP-1 se reducen conforme las concentraciones plasmáticas de glucosa se acercan a valores normales 59.
Además, se ha observado que el GLP-1 mejora la primera fase de secreción de insulina en pacientes con DM tipo 2, normalmente disminuida en este tipo de pacientes 60.
Efecto inhibidor de la secreción del glucagón
Asimismo, el GLP-1 suprime la secreción del glucagón por las células α pancreáticas únicamente ante concentraciones elevadas de glucosa 33. Este efecto glucagonostático del GLP-1 conlleva una reducción en la producción hepática de glucosa. Existen opiniones dispares sobre si el GLP-1 ejerce un efecto directo sobre las células α, puesto que se desconoce si éstas expresan receptores para el GLP-1, o bien existe una regulación secundaria paracrina.
Efecto sobre el vaciamiento gástrico
La velocidad de vaciamiento gástrico es el mecanismo regulador principal de la cantidad de nutrientes que llegan al intestino delgado. El GLP-1 es uno de varios factores que modulan la velocidad de vaciado gástrico, influyendo sobre las excursiones posprandiales de la glucosa al retardar el vaciado gástrico 61. Se postula que la regulación del GLP-1 sobre el vaciado gástrico está mediada por su unión a receptores específicos en el cerebro promoviendo la estimulación vagal 62,63.
Efectos centrales anorexígenos
En modelos animales se han descrito receptores de GLP-1 en diversas áreas del SNC, incluyendo núcleos hipotalámicos y área postrema, implicados en el control de la ingesta de alimentos. Estas áreas carecen de barrera hematoencefálica, permitiendo el acceso del GLP-1. Diversos estudios en roedores han evidenciado una reducción de la ingesta, dosis-dependiente, al inyectar GLP-1 intraventricular 64-66. De forma inversa, la administración repetida intraventricular de un antagonista del GLP-1 aumenta el apetito y el peso 67.
Efectos citoprotectores: efectos sobre la célula β
En estudios in vitro y en modelos animales se ha demostrado que el tratamiento con GLP-1 aumenta la masa de células β y mantiene su función. Se ha observado que los efectos del GLP-1 sobre las células β pueden ser: a) agudos, puesto que el GLP-1 incrementa la secreción de insulina dependiente de glucosa; b) subagudos, a través de la estimulación de la transcripción de proinsulina y biosíntesis de la insulina, y c) crónicos a través de tres potenciales mecanismos: estimulación de la proliferación, neogénesis de las células β a partir de células ductales precursoras y disminución de la apoptosis 68-70.
Efectos extrapancreáticos de las incretinas
Efectos cardioprotectores
Los receptores del GLP-1 se expresan también en el corazón, si bien se desconoce por el momento su localización celular específica 71. En modelos experimentales de cardiopatía o fallo cardíaco se ha observado que el GLP-1 mejora la función miocárdica y el rendimiento cardíaco 71. En perros a los que se indujo insuficiencia cardíaca congestiva, la administración de GLP-1 en perfusión incrementó el rendimiento mecánico y redujo la presión diastólica final del ventrículo izquierdo, además de mejorar la sensibilidad a la insulina y la recaptación de glucosa a nivel miocárdico 72. El mecanismo propuesto para explicar este efecto cardioprotector incluye la activación de las enzimas fosfoinositol 3-kinasa y la proteín kinasa mitógeno activada que ejercen un efecto antiapoptótico. De forma coherente con los efectos citoprotectores observados a nivel pancreático, estudios en modelos animales han demostrado que la administración de GLP-1 previa a la inducción de isquemia protege frente a la lesión miocárdica 73,74. También se han observado efectos beneficiosos del uso de GLP-1 sobre la función cardíaca en pacientes que habían sufrido un infarto de miocardio y posterior angioplastia. Además, la infusión de GLP-1 durante 72 horas en pacientes con infarto agudo de miocardio y una fracción de eyección menor del 40% se asoció a una mejoría significativa de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y una mejora en las puntuaciones del índice Wall Motion Score, lo que comportó una reducción del tiempo de estancia hospitalaria75.
Efectos preventivos sobre la esteatosis hepática
El hígado graso se asocia con la resistencia a la insulina. La mejoría de ésta tiene un potencial efecto terapéutico en la prevención de la progresión de la esteatosis hepática, debido a que la acumulación de triglicéridos en los hepatocitos está considerada como el primer paso en una de las hipótesis patofisiológicas del desarrollo de la DM tipo 2 76. El GLP-1 ha mostrado poseer un efecto directo sobre los hepatocitos reduciendo las concentraciones de lípidos, lo que podría tener un potencial beneficio en el tratamiento del hígado graso de origen no alcohólico 77.
Implicación de las incretinas en la patofisiología de la diabetes tipo 2
Los pacientes con DM tipo 2 presentan una reducción significativa de la secreción de insulina tras la ingesta de alimentos (o un efecto incretina reducido), de ahí la potencial utilidad terapéutica de las incretinas en la DM tipo 2.
En 1986, Nauck et al evaluaron la asociación entre la deficiencia en el efecto incretinas y la DM tipo 2 mediante la administración de glucosa oral e intravenosa a sujetos con tolerancia normal a la glucosa y a sujetos con DM tipo 2, demostrando tras una sobrecarga oral de glucosa en pacientes con DM tipo 2 un retraso en el aumento de los niveles de insulina y de péptido C en comparación con sujetos sanos 78, sugiriendo que los pacientes con DM tipo 2 muestran un efecto incretina reducido tras la administración oral de glucosa, pudiendo existir una deficiencia en la secreción de GLP-1 en la DM tipo 2 79-81.
Además, en el paciente diabético el mecanismo de regulación de vaciamiento gástrico se encuentra alterado. Algunos estudios recientes han demostrado que, comparado con sujetos sanos, el vaciamiento gástrico es en diabéticos tipo 1 aproximadamente un 37% más rápido y en diabéticos tipo 2 aproximadamente un 48% 82,83, pudiendo propiciar una elevación patológica de los niveles posprandiales de glucosa en sangre 84.
Las incretinas como herramientas terapéuticas
Los avances en el conocimiento del papel de las incretinas en la DM tipo 2 han dado lugar al desarrollo de nuevas líneas terapéuticas basadas en modular la acción de GLP-1. De hecho, Rachman et al realizaron un estudio en 8 pacientes con DM tipo 2 y 6 controles sanos a los que se administró GLP-1 en infusión intravenosa, con objeto de evaluar su efecto sobre la glucosa y las concentraciones de insulina a lo largo de la noche y tras tres comidas. Los efectos sobre la célula β fueron medidos empleando el índice Homeostasis Model Assessment (HOMA) para la glucemia basal en ayunas (8:00), y en el estado posprandial, el cociente de la respuesta incremental de insulina/respuesta incremental de glucosa tras el desayuno. La infusión continua durante el período nocturno y diurno de GLP-1 redujo las concentraciones de glucosa a lo largo de la noche y del día, respectivamente, reproduciendo las observadas en los controles sanos, y mejoró la función de la célula β en estado basal y posprandial, lo que sugirió una posible utilidad en el tratamiento de la DM tipo 2 85. En otro estudio similar, de 6 semanas de duración, en los pacientes a los que se les administró GLP-1 se observó una reducción significativa de la glucosa plasmática y de la HbA1c, una disminución de la velocidad del vaciado gástrico, una disminución del apetito y del peso corporal y una mejoría de la función de la célula β, por lo que los autores concluyeron que el GLP-1 podría ser un nuevo tratamiento de la DM tipo 2 86.
Sin embargo, la utilidad terapéutica del GLP-1 se ve dificultada por la rápida degradación de la molécula por acción de la enzima DPP-IV. La DPP-IV hidroliza el fragmento N-terminal de GLP-1 y el GIP a los pocos minutos de su secreción, produciendo péptidos inactivos (t1/2 < 2 min), de tal forma que para proporcionar algún beneficio terapéutico el GLP-1 debería administrarse en forma de infusión continua 87. Por este motivo, las nuevas estrategias se han centrado en aumentar la corta semivida de las incretinas mediante tres tipos de aproximaciones terapéuticas (fig. 3):
Fig. 3. Secuencia de aminoácidos de las formas principales y biológicamente activas de la hormona incretina del péptido 1 análogo al glucagón (GLP-1) (GLP-1[7-37] y GLP-1[7-36]) amida y de los agentes en desarrollo con acción incretina para el tratamiento de la diabetes mellitus (DM) tipo 2. Los aminoácidos idénticos y en la misma posición que en la secuencia natural del GLP-1 humano se muestran en blanco y los aminoácidos diferentes en gris. Modificada de Nauck M y Meier JJ 89.
1) Uso de análogos del GLP-1, resistentes a la inactivación del DPP-IV.
2) Uso de inhibidores del DPP-IV.
3) Incretín-miméticos: moléculas con acción incretina resistentes a la acción de la enzima DPP-IV.
Propuestas terapéuticas actuales con relación al GLP-1
Análogos de GLP-1
Los análogos del GLP-1 son agentes que no son hidrolizados tan rápidamente por el DPP-IV, por lo que muestran una semivida del GLP-1 prolongada.
Entre los análogos del GLP-1 destacan la liraglutida, el CJC-1131 y el albugón.
Actualmente se están realizando estudios clínicos de fase III de liraglutida, un análogo acilado del GLP-1 de acción prolongada. Las modificaciones estructurales del GLP-1 lo hacen resistente al DPP-IV e incluyen un radical ácido graso C16 que permite la unión no covalente a la albúmina 88,89. De esta forma se libera lentamente del complejo formado con la albúmina y pasa de forma progresiva a la circulación. Esta propiedad prolonga la semivida del fármaco hasta 12 horas, permitiendo la administración del mismo una vez al día.
En un estudio en pacientes con DM tipo 2, la administración de una dosis única de liraglutida demostró una mejora de la respuesta rápida de la célula β a la glucosa 90. En dos estudios a doble ciego en pacientes con DM tipo 2 de 12 semanas de duración, liraglutida ha mostrado ser eficaz mejorando la función de la célula β y también el control de la glucosa en sangre 91,92.
El CJC-1131 es un análogo compuesto por el GLP-1 unido covalentemente a la albúmina que, tras administración subcutánea, tiene una semivida en circulación de aproximadamente 10 días 93. En dos estudios ha demostrado que reduce significativamente la glucemia y el peso corporal en pacientes con DM tipo 2 en tratamiento con metformina sola o en combinación con sulfonilurea 94,95.
El albugón está creado a partir de la fusión de genes de albúmina humana y GLP-1 y es una proteína híbrida recombinante albúmina-GLP-1, que presenta una semivida prolongada similar a la de la albúmina y que también se liga a los receptores de GLP-1. Estudios in vitro han demostrado unión a receptores de GLP-1 con una potencia algo menor que el incretín-mimético exenatida 96.
Inhibidores del DPP-IV
Los inhibidores del DPP-IV son agentes orales que permiten mantener los niveles de GLP-1 endógeno inhibiendo la actividad de dicha enzima. Ejemplos de estos inhibidores son: vildagliptina 97, sitagliptina y saxagliptina.
En un estudio fase II en sujetos con DM tipo 2, vildagliptina mejoró las concentraciones de la glucosa e incrementó los niveles de GLP-1. Al finalizar el estudio los niveles de insulina fueron similares en los sujetos tratados con vildagliptina o con placebo, pero en los tratados con vildagliptina se observó una reducción significativa de las fluctuaciones de la glucosa y el glucagón 98. En otro estudio, 72 pacientes recibieron vildagliptina 25 mg durante 12 semanas, tras las que se observó una disminución de HbA1c de -0,6 ± 0,2%, comparado con ningún cambio en el grupo placebo 99. En otro ensayo clínico, doble ciego, controlado con placebo, de 12 semanas de duración, realizado en pacientes con DM tipo 2 en tratamiento con metformina, la disminución de los niveles de HbA1c en los pacientes tratados con vildagliptina fue de -0,6 ± 0,1%, con respecto a los valores basales, no observándose ningún cambio en los pacientes del grupo placebo. Esta mejoría del control glucémico en los pacientes tratados con vildagliptina persistió en la fase de extensión del estudio, de un total de 52 semanas de duración. En ambos grupos de tratamiento no se observaron disminuciones del peso durante las 12 primeras semanas ni al finalizar la fase de extensión 100.
En dos estudios de búsqueda de dosis con sitagliptina, doble ciego, controlados con placebo, de 12 semanas de duración, en pacientes con DM tipo 2, la sitagliptina redujo los niveles de HbA1c en un 0,4 a un 0,8%, y tampoco se observaron cambios en el peso corporal 101,102. Efectos similares han sido también observados en un estudio de sitagliptina en monoterapia 103 y en otro en combinación con metformina 104.
Por último, saxagliptina se halla actualmente en fases iniciales de desarrollo clínico en pacientes con DM tipo 2 105 y se dispone de pocos datos sobre su eficacia y seguridad.
Incretín-miméticos
Los incretín-miméticos son agentes que en modelos experimentales y en humanos han mostrado su capacidad para imitar diversos efectos fisiológicos similares a los de las incretinas, tales como el aumento de la secreción de la insulina dependiente de la glucosa y, a diferencia de otros antidiabéticos, también suprimen la secreción posprandial de glucagón, ralentizan el vaciamiento gástrico, reducen la ingesta y el peso corporal 106,107. Asimismo, se han puesto de manifiesto otras potenciales acciones beneficiosas, en líneas celulares y en modelos animales, tales como un efecto promotor sobre la proliferación de la célula β y la neogénesis.
Exenatida
Exenatida (exendina-4 sintética, AC2993) es el primer incretín-mimético aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) norteamericana en abril de 2005 (revisado en diciembre de 2006) para el tratamiento, junto a metformina o sulfonilureas o tiazolidinadionas, o una combinación de metformina y una sulfonilurea o una tiazolidinadiona, de la DM tipo 2 108. Con fecha 20 de noviembre de 2006, la Comisión Europea emitió una autorización de comercialización válida en toda la Comunidad Europea para exenatida (Byetta®) para el tratamiento de DM tipo 2 en combinación con metformina y/o sulfonilureas en pacientes que no hayan alcanzado un control glucémico adecuado con las dosis máximas toleradas de estos tratamientos orales 109.
Exendina-4 es un péptido natural de 39 aminoácidos, descubierto en 1992, identificado y aislado en la saliva de un lagarto conocido comúnmente como monstruo de Gila (Heloderma suspectum) que muestra una acción glucorregulatoria similar a GLP-1 debido a su unión a receptores de GLP-1 110,111. Un gen distinto al gen de proglucagón, que incluye al del GLP-1, es el encargado de transcribir exendina en el Heloderma suspectum 112.
Exenatida es la forma sintética de exendina-4. Exenatida no es un análogo de la hormona GLP-1, aunque comparte el 53% de su secuencia de aminoácidos. A diferencia de GLP-1, que se degrada rápidamente en el plasma, exenatida resiste a la acción del DPP-IV (debido a la existencia de una glicina en lugar de alanina en la posición 2, por lo que no es un sustrato para el DPP-IV) (fig. 3), mostrando una semivida más prolongada 113.
En diversos estudios preclínicos se ha observado que exenatida posee acciones antidiabéticas similares a las descritas para las hormonas con acción incretina, como la potenciación de la secreción de insulina dependiente de la glucosa, la supresión de la concentración de glucagón inadecuadamente elevada, el retraso del vaciamiento gástrico, la disminución de la ingesta de alimentos y la neogénesis de los islotes pancreáticos 114-122.
Farmacología clínica
El perfil farmacocinético de exenatida ha sido estudiado en animales y en humanos, tanto en voluntarios sanos 123,124 como en pacientes con DM tipo 2 125-127. El pico máximo de concentración se alcanza a las 2,1 horas, mostrando una biodisponibilidad similar tras su administración subcutánea tanto en abdomen como en muslo o en brazo 124. Basándose en los resultados de estudios preclínicos, el fármaco es eliminado fundamentalmente por filtración glomerular, seguido por degradación proteolítica 128,129. Exenatida tiene una semivida aproximada de 2,4 horas, con concentraciones que, en la mayoría de los pacientes, son detectables hasta 10 horas después de la administración subcutánea 125,129. Otros estudios farmacocinéticos, tras administración subcutánea de exenatida en pacientes de ambos sexos y diferentes orígenes raciales, con edades comprendidas entre los 22 y los 73 años, no han mostrado efectos significativos sobre la famacocinética de exenatida. Además, la obesidad (índice de masa corporal [IMC] ≥ 30 kg/m2) no parece modificar el perfil farmacocinético de exenatida 129. En pacientes con disfunción renal leve a moderada (aclaramiento de creatinina de 30 a 80 ml/min), el aclaramiento de exenatida sólo se ve levemente reducido, por lo que no es necesario realizar ajuste de dosis. En el caso de los pacientes con disfunción renal grave en tratamiento con diálisis (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el aclaramiento medio de exenatida se reduce a 0,9 l/h, comparado con 9,1 l/h de los sujetos sanos, no aconsejándose su administración en dicho tipo de pacientes 129. Por el momento no se dispone de datos en pacientes con disfunción hepática.
Experiencia clínica: estudios de eficacia y seguridad
La eficacia y seguridad de exenatida a dosis de 5 y 10 µg administrada dos veces al día ha sido evaluada en tres estudios fase III enmarcados dentro del programa de desarrollo denominado AC2993: Diabetes Management for Improving Glucose Outcomes (estudios AMIGO). Todos ellos son ensayos clínicos multicéntricos, aleatorizados, triple ciego controlados con placebo y de 30 semanas de duración que incluyeron a más de 1.300 pacientes con DM tipo 2 con un mal control glucémico con su tratamiento actual con dosis máximas de metformina 130, sulfonilurea 131 o la combinación de ambas132.
Previo a la asignación a un grupo de tratamiento los pacientes recibieron placebo durante un período de 4 semanas. Después se distribuyeron aleatoriamente para recibir placebo, 5 µg o 10 µg de exenatida dos veces al d durante las primeras 4 semanas para atenuar la aparición de náuseas. Las inyecciones de placebo y exenatida se administraron 2 veces al día 15 minutos antes del desayuno y la cena por vía subcutánea en el abdomen 130-132.
La medida principal de eficacia fue el cambio en HbA1c desde los niveles basales hasta la semana 30. Como medidas secundarias se consideraron los cambios en la glucosa plasmática en ayunas (GPA) y en el peso corporal y el porcentaje de pacientes con una HbA1c basal superior al 7% que alcanzaron una HbA1c de ≤ 7% en la semana 30 130-132. La tabla 2 recoge los resultados de eficacia de exenatida en los ensayos fase III.
En los estudios AMIGO la náusea de intensidad leve a moderada fue el acontecimiento adverso más frecuente. Su incidencia disminuyó con la administración continuada, en particular a partir de las primeras 8 semanas del estudio. La tasa de abandonos por este efecto adverso osciló entre el 1,8 y el 4% en el grupo de los pacientes tratados con exenatida. La incidencia de hipoglucemia fue mayor en pacientes tratados con una sulfonilurea y además fue dependiente de la dosis de ésta 130-132. En la tabla 3 se recogen los efectos adversos más frecuentemente comunicados en dichos estudios de fase III.
En una fase de extensión abierta de los estudios AMIGO de 52 semanas de duración en la que participaron 314 pacientes (82 semanas de exposición total al fármaco), que continuaron con su tratamiento con antidiabéticos orales y exenatida 133, la reducción de los niveles de HbA1c con respecto a los niveles basales observada en la semana 30 (-0,9 ± 0,1% [media ± desviación estándar DE]), se mantuvo hasta la semana 82 (1,1 ± 0,1%) en la que un 48% de los pacientes lograron un HbA1c ≤ 7%. En la semana 30 exenatida redujo el peso con respecto a los niveles basales (-2,1 ± 0,2 kg), observándose una reducción progresiva en la semana 82 (-4,4 ± 0,3 kg). Asimismo, se observó una mejoría de los niveles plasmáticos de glucosa posprandial y en ayunas. Los efectos adversos más frecuentes fueron similares a los observados en los estudios principales de fase III, generalmente de intensidad leve a moderada. Exenatida mejoró algunos factores de riesgo cardiovascular tales como el colesterol ligado a lipoproteínas de alta densidad (c-HDL), los triglicéridos y la presión arterial diastólica (PAD), en particular en aquellos pacientes que mostraron una mayor reducción del peso corporal, aunque también se observaron cambios significativos en el perfil lipídico en los pacientes tratados con exenatida que no experimentaron una importante pérdida de peso 133. Este hecho puede ser de particular interés dado que los pacientes con DM tipo 2 tienen un riesgo de 2 a 4 veces superior de desarrollar enfermedad cardiovascular 134. Sin embargo, aún se desconoce el impacto que este efecto puede tener en cuanto a la posible reducción de eventos cardiovasculares 133 (figs. 4 y 5).
Fig. 4. Efecto del tratamiento con exenatida 5 y 10 µg y metformina, una sulfonilurea o una combinación de ambos, sobre los niveles de hemoglobina A1c (HbA1c) (valor basal: 8,3%) en 314 pacientes con diabetes tipo 2 que completaron un período de seguimiento abierto de 82 semanas (datos combinados). Los datos se presentan como medias ± error estándar.
Fig. 5. Efecto del tratamiento con exenatida 5 y 10 µg y metformina, una sulfonilurea o una combinación de ambos, sobre el peso corporal (valor basal: 99,4 kg) en 314 pacientes con diabetes tipo 2 que completaron un período de seguimiento abierto de 82 semanas (datos combinados). Los datos se presentan como medias ± error estándar.
Un total de 283 pacientes continuaron una fase de extensión de hasta 104 semanas, y los datos indican una persistencia de los efectos favorables de exenatida sobre el control glucémico y el peso y similar perfil de seguridad del fármaco durante 2 años 135. Durante este período, exenatida mostró asimismo una mejoría del HOMA-B, por el que se cuantifica la función de la célula β.
Estudios comparativos con insulina
La eficacia y seguridad de exenatida frente a insulina han sido evaluadas en tres estudios comparativos de no inferioridad: dos de ellos frente a insulina glargina 136,137 y un tercero frente a insulina aspártica bifásica 30/70 138. En todos los estudios se administró exenatida 5 µg dos veces al día durante 4 semanas y posteriormente la dosis se escalonó a 10 µg durante el resto del estudio. El tratamiento con insulina glargina se inició con una dosis de 10 U/día, con posterior ajuste según la glucosa en ayunas, utilizando un algoritmo preestablecido. En el estudio de insulina aspártica ésta fue administrada 2 veces al día ajustando las dosis en función de la glucosa en ayunas y los niveles de glucosa posprandial transcurridas dos horas desde la ingesta. En los tres estudios se observó que exenatida es igualmente efectiva a insulina glargina e insulina aspártica en la reducción media de la HbA1c con respecto a los niveles basales; ésta fue similar en todos los grupos de tratamiento, al igual que el porcentaje de pacientes que lograron una HbA1c ≤ 7%. En cambio, los pacientes tratados con exenatida redujeron el peso entre 2 y 3 kg, mientras que los pacientes tratados con insulina experimentaron un incremento ponderal de entre 0,35 y 4 kg. En todos los estudios el perfil de seguridad de exenatida fue similar al observado en los estudios AMIGO antes descritos, siendo la náusea leve o moderada el efecto adverso más frecuentemente reportado en aproximadamente un tercio de los pacientes.
Estudios en combinación con fármacos insulinosensibilizadores
Recientemente han sido presentados los primeros datos de un estudio en el que se analizaba la eficacia y seguridad del tratamiento combinado de exenatida y una tiazolidinadiona sola o con metformina 139. Se trata de un estudio aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en el que participaron 233 pacientes que, a pesar de estar en tratamiento con una tiazolidinadiona sola (20%) o combinada con metformina (80%), tenían una HbA1c elevada (7,1-10%). La dosis estudiada de exenatida fue de 5 µg, las cuatro primeras semanas, que posteriormente se escalonó a 10 µg hasta el final del estudio. Transcurridas las 16 semanas del mismo exenatida redujo la HbA1c en -0,8 ± 0,9% con respecto a unos niveles basales medios de 7,9 ± 0,9%. Un 62% de los pacientes tratados con exenatida alcanzaron una HbA1c < 7%, frente a un 16% de los sujetos del grupo placebo. Comparado con placebo, exenatida redujo significativamente el peso (-1,5 ± 3,1 kg frente a -0,2 ± 2,6 kg; p < 0,001). El efecto adverso más frecuente fue nuevamente la náusea (un 40% en el grupo exenatida frente a un 15% del grupo placebo), y no se observaron diferencias en la incidencia de hipoglucemias entre ambos grupos de tratamiento 139.
Exenatida en presentación de liberación retardada
Actualmente se encuentra en desarrollo una preparación de liberación retardada (LAR) de exenatida subcutánea de administración semanal. Emplea una tecnología de liberación mediante microesferas poliméricas biodegradables que contienen exenatida y proporcionan una liberación sostenida del péptido. Una vez inyectado, el polímero se biodegrada a lo largo del tiempo liberando exenatida de una forma controlada. La eficacia, seguridad y tolerabilidad de esta presentación han sido analizadas en un ensayo clínico fase II, doble ciego, aleatorizado y controlado con placebo en el que se incluyeron 45 pacientes con DM tipo 2 en tratamiento con metformina y/o dieta y ejercicio. Se observó un descenso progresivo de la HbA1c durante las 15 semanas del estudio, una reducción de la glucemia en ayunas y del peso, a diferencia del grupo placebo. La proporción de pacientes tratados con exenatida LAR que alcanzaron un nivel de HbA1c ≤ 7% fue del 33% con una dosis de 0,8 mg, y del 86% con una dosis de 2 mg, lo que no fue observado en ninguno de los pacientes del grupo placebo 140. A la vista de estos resultados, actualmente se están desarrollando estudios de fase III para confirmar el perfil de seguridad y eficacia de exenatida LAR en pacientes con DM tipo 2.
Potencialidad de los incretín-miméticos en la modificación de la historia natural de la diabetes tipo 2
En la DM tipo 2, la célula β sufre un deterioro progresivo en su función. En 1970, Muller et al reportaron la existencia de deficiencias en la secreción de las células β y α de los islotes en la DM tipo 2 141.
Exenatida ha mostrado estimular la proliferación de células β y la neogénesis de los islotes a partir de células precursoras en modelos experimentales in vitro e in vivo142. Diversos estudios de administración exógena de exenatida y GLP-1 proporcionan evidencias de que este péptido podría desempeñar un importante papel en el mantenimiento de la masa de células β y su función, estimulando la proliferación de las células de los islotes y su neogénesis, así como inhibiendo la apoptosis celular 142. Asimismo, estudios muy recientes y preliminares en pacientes a los que se ha realizado un trasplante de islotes pancreáticos parecen indicar que exenatida mejora la respuesta glucémica y los niveles de HbA1c143-145, lo que podría deberse a la conjunción de múltiples factores como la ya conocida acción de ralentización del vaciamiento gástrico y la supresión del glucagón, pero también a la mejoría de la función de la masa de células β en función de los niveles de péptido C observados en estos pacientes.
Por otro lado, en un estudio en el que se evaluó la potencialidad de exenatida para restablecer un patrón normal de secreción de insulina en pacientes con DM tipo 2, se observó que en aquellos que recibieron exenatida el patrón de secreción de insulina fue similar al observado en sujetos no diabéticos, tanto en la primera fase de secreción (0-10 minutos) como en la segunda (10-180 minutos), por lo que exenatida podría también contribuir a mejorar la primera fase de secreción de insulina, disminuida en este grupo de pacientes 146.
Finalmente, la glucotoxicidad y el estrés oxidativo son dos factores claves en la apoptosis de las células β en la DM tipo 2. Además, se ha descrito recientemente que el TXNIP es un factor proapoptótico de la célula β y un potencial mediador de la glucotoxicidad y el estrés oxidativo 147. En un estudio in vitro en un modelo animal, exenatida mostró que inhibe la apoptosis de la célula β inducida por el estrés oxidativo y reduce la expresión de TXNIP en células pancreáticas. Algunos autores plantean que estos datos preliminares sugieren el interés que tendría la realización de un estudio en el que se iniciase el tratamiento con exenatida en fases tempranas de la enfermedad, para investigar si se puede proteger la masa de células β y prevenir la progresión de la enfermedad 148.
Si bien este nuevo abordaje terapéutico basado en los efectos glucorreguladores de las hormonas incretinas bien reproduciendo los efectos del GLP-1 o prolongando su duración de acción debe ser objeto de una evaluación clínica más extensa, la introducción de estos nuevos fármacos nos ofrece una nueva y prometedora opción para el tratamiento de la DM tipo 2.
Agradecimientos
Los autores quieren agradecer a Alicia Gervás Ríos su colaboración en la redacción de este manuscrito.
Correspondencia: M. Puig-Domingo.
Servicio de Endocrinología, Nutrición y Diabetes.
Hospital Clínic.
C/ Villarroel, 170.
08036 Barcelona.
Correo electrónico: mpuigd@clinic.ub.es
Aceptado para su publicación el 9 de febrero de 2007.
