Editorial
Pneumocystis jirovecii en la enfermedad humana, ¿sólo neumonía?
Pneumocystis jirovecii in human disease: just pneumonia?
a Departamento de Medicina, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Facultad de Medicina, Universidad de Sevilla, Sevilla, España
b Instituto de Biomedicina de Sevilla, Hospital Universitario Virgen del Rocío/Consejo Superior de Investigaciones Científicas/Universidad de Sevilla, Sevilla, España
c Centro de Investigación Biomédica en Red de Epidemiología y Salud Pública, Madrid, España
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Desde su descubrimiento accidental a principios del siglo XX hasta ahora, este microorganismo ha estado envuelto en misterio, errores y controversias, en parte debidas a no disponer de métodos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> de cultivo continuo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis carinii</span> fue considerado inicialmente una especie única de protozoo, por sus características morfológicas, su resistencia a los antifúngicos clásicos y su respuesta al tratamiento con pentamidina, que producía neumonías en mamíferos, incluido el ser humano.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No sería hasta finales del siglo pasado cuando las técnicas de biología molecular permitieron definir su naturaleza fúngica y evidenciar que existían diferentes especies de <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span> que poseen una alta especificidad por el huésped en el que habitan, no existiendo infección cruzada entre los microorganismos que infectan a las diferentes especies de mamíferos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0160"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. En este sentido, <span class="elsevierStyleItalic">P. jirovecii</span> es la única especie que infecta al ser humano, que constituye su único reservorio conocido<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>. Inicialmente se pensó que la neumonía que sufrían los pacientes inmunodeprimidos se debía a una reactivación de una infección latente, pero se han ido acumulando evidencias que apoyan que la neumonía es consecuencia de una infección o reinfección adquirida <span class="elsevierStyleItalic">de novo</span> ya que parece que la capacidad de latencia del patógeno es limitada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0155"><span class="elsevierStyleSup">1,2</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un reciente metaanálisis ha puesto en evidencia que la neumonía causada por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span> (PcP), en contra de lo que pudiera parecer, continúa siendo un problema importante a escala mundial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. En este estudio que incluyó 29 artículos con un total de 38.554 pacientes con infección por el VIH y 79.893 sujetos sin dicha infección, se obtuvo una frecuencia agrupada de PcP del 35,4% entre los primeros y del 10,1% entre los segundos, aunque probablemente la frecuencia real sea mayor, ya que los mismos autores reconocen que es difícil estimar la incidencia de PcP dado que no existen programas de vigilancia específicos en los diferentes países<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. No obstante, los datos disponibles demuestran que, a pesar de disponer de estrategias de quimioprofilaxis, la PcP continúa siendo un problema de salud grave para las personas que viven con VIH/sida u otras causas de inmunodepresión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0165"><span class="elsevierStyleSup">3,4</span></a>. De hecho, hoy día la relevancia de la infección por <span class="elsevierStyleItalic">P. jirovecii</span> trasciende el campo de la patología oportunista VIH<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0175"><span class="elsevierStyleSup">5,6</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En las últimas décadas el aumento de los pacientes sometidos a inmunodepresión farmacológica como tratamiento de enfermedades autoinmunes o como requisito para los trasplantes, así como la mayor agresividad de los protocolos terapéuticos en oncología y hematología, ha originado un aumento importante de las infecciones por este patógeno en pacientes inmunodeprimidos sin infección por VIH, cuyo control constituye un importante reto médico. Pero además están apareciendo otros grupos de pacientes con situaciones menos evidentes de debilidad del sistema inmune, como los ancianos o los pacientes con enfermedades crónicas, que tienen también riesgo de desarrollar PcP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">7–9</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante, actualmente el interés por este microorganismo va más allá de su papel como causa de neumonía grave en sujetos inmunodeprimidos y cada vez más datos apuntan a que conocemos sólo la punta del iceberg de las manifestaciones que la infección por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span> puede producir en el hombre<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El desarrollo de técnicas moleculares muy sensibles ha permitido demostrar la presencia de este microorganismo en sujetos sin manifestaciones clínicas ni radiológicas de neumonía utilizando muestras biológicas que no requieren técnicas invasivas para su obtención, como el esputo, los lavados orofaríngeos o los aspirados nasofaríngeos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0170"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. Esta situación ha sido denominada infección subclínica, estado de portador o colonización y ha despertado un gran interés tanto por las implicaciones clínicas que pudiera tener como por su importancia para entender el ciclo completo de la infección por <span class="elsevierStyleItalic">P. jirovecii</span> en la especie humana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>. En este último aspecto, se ha podido demostrar con métodos moleculares tanto en modelos animales como en el hombre que los huéspedes inmunocompetentes colonizados por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span> pueden actuar como reservorios y fuentes de transmisión del microorganismo a sujetos susceptibles<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">12,13</span></a>. Por otra parte, las técnicas moleculares también han servido para confirmar la capacidad de <span class="elsevierStyleItalic">P. jirovecii</span> de transmitirse verticalmente por vía transplacentaria en la especie humana como se había demostrado previamente en el conejo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios seroepidemiológicos han demostrado que un alto porcentaje de la población infantil ha tenido contacto con este microorganismo cuya primoinfección en los niños pequeños puede manifestarse como una infección respiratoria aguda<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">16,17</span></a>. Se ha comprobado que los lactantes colonizados por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span> presentaban un aumento en la producción de moco en el tejido pulmonar que podría deberse a la capacidad de <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span>, observada en modelos animales, de activar el gen <span class="elsevierStyleItalic">ClCa3</span> expresado en las células caliciformes productoras de moco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>. Por otra parte, en los recién nacidos prematuros se ha demostrado la relación entre la primoinfección por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span> y el desarrollo de síndrome de distrés respiratorio neonatal y displasia broncopulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">19,20</span></a>.</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las técnicas moleculares también han permitido mostrar en los últimos años datos que implican a <span class="elsevierStyleItalic">P. jirovecii</span> como un patógeno potencialmente importante en enfermedades respiratorias crónicas como la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0255"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>. En este sentido, varios estudios epidemiológicos han demostrado que los pacientes con EPOC se encuentran colonizados por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span> con una prevalencia que varía del 7,9% al 53,2% según las áreas geográficas y la técnica de identificación empleada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">22–24</span></a>. Un trabajo de nuestro grupo ha demostrado que los niveles plasmáticos de citoquinas proinflamatorias (TNF-α, IL-6 e IL-8) se encuentran más elevados en los pacientes con EPOC colonizados por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span> que en los que no lo están, lo cual apoyaría su participación en la respuesta inflamatoria de la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>. En la misma línea, se ha documentado que la colonización por <span class="elsevierStyleItalic">P. jirovecii</span> se asoció con un aumento en la expresión en el tejido pulmonar de genes relacionados con la respuesta Th1, incluyendo INF-γ y tres ligandos de quimiocina CXCL9, CXCL10 y CXCL11 que son quimioatrayentes para el receptor CXCR3, que se expresa predominantemente en linfocitos T Th1 activados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>. Estos pares ligando-receptor han sido implicados previamente en la patogénesis de la EPOC, pero se han identificado pocos iniciadores de la expresión del ligando y el posterior tráfico de linfocitos. La colonización por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span> podría desencadenar la expresión de genes inflamatorios, lo que podría influir en la patogénesis y progresión de la EPOC.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros estudios tanto en el hombre como en modelos animales han aportado evidencias del posible papel de la colonización por <span class="elsevierStyleItalic">P. jirovecii</span> en la fisiopatología de la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>. En este sentido se ha podido comprobar, en un modelo de desarrollo de enfisema en ratones sometidos al humo del tabaco, que la colonización por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span> acelera el proceso y en otro modelo animal en macacos inmunodeprimidos que produce obstrucción en el flujo aéreo y desarrollo de enfisema con aumento local de citoquinas inflamatorias en el tejido pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">28,29</span></a>. En esta misma línea, se ha podido comprobar en un modelo de EPOC en ratas inmunocompetentes que la infección por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span> produce un incremento en los niveles de marcadores de inflamación (Cxcl2, IL6, IL8 e IL10) y mucinas (Muc5ac/Muc5b), así como en los factores de transcripción Gata3, FoxA3 y Spdef dependientes de STAT6 indicando un potencial papel como cofactor de la colonización por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span> en la patogénesis de la EPOC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>. No obstante, la información existente sobre los efectos de la colonización por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span> en el ser humano es aún limitada.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos disponibles muestran que la PcP constituye todavía un importante problema mundial de salud pública que no afecta sólo a los pacientes con infección VIH y que la colonización/infección por <span class="elsevierStyleItalic">P. jirovecii</span> podría desempeñar un papel importante en algunas enfermedades humanas hasta ahora no sospechado y muy poco estudiado. Todo ello justifica la necesidad de continuar investigando sobre la infección por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span> en el ser humano.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0005">Financiación</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido financiado por el Instituto de Salud Carlos III (ISCIII) [FIS-PI19/01845y AC23_2/00027] con cofinanciación del Fondo Europeo de Desarrollo Regional (FEDER).</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Conflicto de intereses</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran la ausencia de conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:3 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Financiación" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 2 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:30 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0155" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Pneumocystis jirovecii: un nuevo nombre para un viejo patógeno" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:3 [ 0 => "J.M. 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