Recomendaciones para el tratamiento oral de pacientes adultos con enfermedad de Gaucher tipo 1

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Este déficit enzimático produce el acúmulo de su sustrato, la glucosilceramida o glucocerebrósido (GluCer) en el lisosoma, que, a su vez, es deacilada dando lugar a la glucosilesfingosina (GluSph o Liso-GL1) y, posteriormente, a esfingosina-1-fosfato (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), responsables, en parte, de la clínica y complicaciones de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">1,2</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>La variante tipo 1 (EG1) o no neuropática es la más frecuente en muestro medio, con una incidencia anual aproximada de un caso cada 50.000 recién nacidos vivos y con una prevalencia estimada de 1,5 casos/100.000 habitantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">1,2</a>. La EG1 se caracteriza por la aparición de esplenomegalia, trombocitopenia (u otra citopenia), hepatomegalia, dolor o necrosis ósea, deformación femoral distal, elevación de marcadores de inflamación (ferritina, fosfatasa ácida tartrato-resistente o enzima convertidora de angiotensina), hipergammaglobulinemia poli/monoclonal y hemorragias mucocutáneas en proporción variable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310">1,2</a>.Desde hace unos 30 años, el tratamiento se ha basado en la administración del tratamiento de reemplazo enzimático (TRE), lo que ha supuesto una mejora espectacular en todos los aspectos relacionados con los pacientes. A principios de esta centuria se introdujo la terapia oral con inhibidores de la síntesis de sustrato (miglustat), que ha experimentado un cambio sustancial en los últimos años, al disponer de eliglustat. Este fármaco ha demostrado una eficacia similar a la del TRE y ha cambiado el manejo de estos pacientes. Sin embargo, todavía existe cierto grado de confusión en cuanto a las indicaciones y eficacia de los 2 fármacos inhibidores de la síntesis de GluCer disponibles actualmente: miglustat y eliglustat.El objetivo principal de esta guía es actualizar y homogeneizar la situación actual del tratamiento oral de pacientes adultos con EG1 estableciendo las diferencias entre eliglustat y el tratamiento oral previamente existente, miglustat. Debido a que los 2 fármacos disponibles actúan inhibiendo a la glucosilceramida sintetasa (GCst), consideramos una necesidad aclarar las diferencias en cuanto a eficacia e indicación en el tratamiento de pacientes adultos con EG1. Esto incluye a pacientes, sin tratamiento previo, así como a previamente tratados con terapia enzimática, con o sin comorbilidades asociadas.Material y métodosPara la elaboración del presente documento se creó un grupo de trabajo en EG en el adulto, compuesto por un total de 5 especialistas de Hematología, Hemoterapia y Medicina Interna de 5 hospitales españoles, con experiencia avalada en el diagnóstico y tratamiento de estos pacientes, así como en la elaboración de guías de práctica clínica.En lo concerniente a los puntos de vista y preferencias de los pacientes, hemos de mencionar que no se ha contado con la participación directa de los mismos para la elaboración del presente documento, pero sí se ha utilizado información procedente de la literatura que aborda este tema.Este documento va dirigido a facultativos de cualquier especialidad médica que deseen información sobre las indicaciones y el manejo del tratamiento oral de los pacientes con EG1, así como al resto de personal sanitario implicado en el mismo. En la elaboración se ha respondido a las cuestiones reflejadas en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>La población diana a la que va destinado el documento son los pacientes varones o mujeres de 18 años o más, con EG1 que precisen iniciar tratamiento para su enfermedad o que prefieran o necesiten cambiar a tratamiento oral para su enfermedad. Las excepciones son pacientes con EG1: menores de 18 años, o embarazadas o que deseen ser madres próximamente, o varones que deseen tener descendencia próximamente, o aquellos cuyo genotipo metabolizador CYP2D6 contraindique el uso del tratamiento con inhibidores de la GCst, o que tengan comorbilidad o precisen fármacos que contraindiquen el uso de inhibidores de la GCst y cualquiera de los otros tipos de EG.No se ha llevado a cabo en España ninguna prueba piloto sobre cualquiera de los tratamientos orales. En nuestro país existen aproximadamente 300 pacientes con EG1, de los cuales 39 llegaron a ser tratados con miglustat y un porcentaje significativo de los mismos debieron abandonarlo por sus efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">3</a>. Desde 2017 hasta la fecha, se han tratado unos 100 pacientes con eliglustat sin que en España se haya documentado ningún dato de alarma o relacionado con la seguridad de los pacientes, según consulta llevada a cabo a través de la página web de la Agencia Española del Medicamento utilizando como palabra de búsqueda «eliglustat» (consulta realizada en junio de 2021: <a href="https://www.aemps.gob.es/tag/seguridad-8">https://www.aemps.gob.es/tag/seguridad-8</a> y <a href="https://www.aemps.gob.es/acciones-informativas/notas-informativas-medicamentos-de-uso-humano">https://www.aemps.gob.es/acciones-informativas/notas-informativas-medicamentos-de-uso-humano</a>).Para alcanzar el objetivo, se decidió valorar los 2 medicamentos orales disponibles para el tratamiento de pacientes adultos con EG1 (miglustat y eliglustat) en cada una de las siguientes áreas: mecanismos de acción, evidencia de efectividad, indicaciones y contraindicaciones, seguimiento y tolerabilidad. La sistemática de trabajo que se siguió fue identificar, entre febrero y mayo de 2021 (mediante búsqueda en Embase, Cochrane y Medline), los artículos publicados acerca del tratamiento oral en la EG1, así como la ficha técnica de los 2 fármacos que se iban a analizar. Utilizando las palabras clave «eliglustat» y «miglustat» se identificaron 134 artículos en Medline, 16 en Cochrane y 32 en Embase.La selección y clasificación posterior de los artículos que se iban a revisar se realizó según el nivel de evidencia: se consideraron en el nivel 1 las revisiones sistemáticas de ensayos clínicos (EECC) aleatorizados; en el nivel 2 los EECC aleatorizados bien diseñados; en el nivel 3 los EECC sin asignación aleatoria, estudios cohortes, de casos y controles y de series temporales con grupo control; y por último, en el nivel 4, las series de casos. Debido a la idiosincrasia de la EG1, clasificada como enfermedad ultrarrara, el grado de recomendación se categorizó en función del criterio clínico y la experiencia de los expertos. Con ello se alcanzaron las 61 citas que constan en la bibliografía del documento. Para las recomendaciones se utilizaron los grados de evidencia y niveles de recomendación de la Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">4</a>.Durante las reuniones siguientes se presentó la evidencia seleccionada para, posteriormente, proceder a debatir las recomendaciones recogidas. A efectos de establecer el grado de consenso para cada una de las recomendaciones, los asistentes llevaron a cabo una votación, considerando como recomendaciones aceptadas aquellas en las que al menos 3 de los 5 autores se mostrasen de acuerdo.Se invitó a 2 evaluadores externos, hematólogos/internistas expertos en EG1, para la revisión del rigor metodológico, mediante el instrumento Agree II. Las consideraciones de los revisores externos se utilizaron para enfatizar en los aspectos metodológicos y en la claridad de las recomendaciones.Esta publicación ha recibido el aval científico de la Sociedad Española de Hematología y Hemoterapia (SEHH) y la Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI).ResultadosTratamiento de la enfermedad de Gaucher tipo 1Históricamente, la EG1 se ha tratado mediante cirugía tipo esplenectomía o procedimientos ortopédicos. Los nuevos tratamientos han cambiado de forma importante la historia natural de esta enfermedad, aunque sigue sin existir un tratamiento curativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">5</a>.Los criterios para iniciar el tratamiento en los pacientes con EG1 deben valorarse de forma individualizada. Se suele recomendar iniciar el tratamiento en pacientes con enfermedad sintomática, incluyendo dolor –abdominal (visceromegalias) u óseo–, disfunción hepática, enfermedad pulmonar, fatiga, limitación al ejercicio, debilidad y caquexia, cualquier manifestación esquelética (incluyendo alteraciones radiológicas, como deformidad en matraz de Erlenmeyer), trombocitopenia (generalmente menos de 60.000 plaquetas/mm3, cifras en descenso o en aquellos casos con complicaciones hemorrágicas, independientemente del número de plaquetas), hemoglobina menor de 2g/dL del límite normal para su edad y sexo, y, en general, en todos los casos en que se objetive un deterioro de la calidad de vida o progresión de síntomas. En aquellos pacientes asintomáticos la indicación de tratamiento viene condicionada por la gravedad de la afectación ósea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">6,7</a>.Los objetivos generales a corto y largo plazo son<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">7,8</a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">1)Normalizar los niveles de hemoglobina, eliminando la dependencia transfusional.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">2)Mejorar la cifra de plaquetas con niveles por encima de las 100.000 plaquetas/mm3 y reducir la tendencia hemorrágica.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">3)Reducir la visceromegalia, prevenir la fibrosis hepática, cirrosis e hipertensión portal.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">4)Prevenir o mejorar la patología pulmonar (hipertensión pulmonar, síndrome hepatopulmonar).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">5)Prevenir las complicaciones óseas tales como: osteopenia, osteoporosis, necrosis avasculares, crisis óseas y las fracturas patológicas. Además de reducir o eliminar la analgesia crónica por dolores óseos.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030">6)Mantener buena calidad de vida, promover un crecimiento óptimo, normalizar la expectativa de vida.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035">7)En el embarazo, prevenir complicaciones durante el mismo, parto y posparto.</li></ul>Actualmente, existen 2 tipos de tratamiento farmacológico aprobados para la EG1 (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). La primera modalidad es el TRE, cuya aprobación para pacientes con EG1 fue por primera vez a principios de los 90. El primer fármaco utilizado fue la alglucerasa (GCas placentaria purificada), que posteriormente fue reemplazado por la imiglucerasa. Más tarde fueron aprobadas velaglucerasa alfa en 2009 y taliglucerasa alfa en 2011<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315">2,9,10</a>. En nuestro país solo están disponibles comercialmente la imiglucerasa y la velaglucerasa alfa.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>La dosificación inicial depende de la gravedad del paciente al diagnóstico: para pacientes graves o con enfermedad rápidamente progresiva y con comorbilidades, se empezará con 60U/kg cada 2 semanas; para pacientes graves o con enfermedad rápidamente progresiva, se empezará con 30-60U/kg cada 2 semanas, y para pacientes leves o con enfermedad moderada, con 15-30U/kg cada 2 semanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335">6,11</a>. La dosis de mantenimiento se calcula tras al menos un año de la terapia inicial y se modifica según los resultados alcanzados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">6</a>.El TRE ha demostrado mejoría en todos los aspectos clínicos y parámetros biológicos de los pacientes con EG1. Los principales inconvenientes de esta terapia son la administración intravenosa, la dependencia del paciente del hospital, la posibilidad de desarrollo de aversión del paciente por las agujas y la necesidad de su infusión al inicio en medio hospitalario con el aumento del coste añadido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">10</a>, si bien existe la posibilidad de que sea administrado si se cumplen las condiciones, en domicilio.La segunda modalidad es el tratamiento de reducción de sustrato, aprobado a principios de 2000. El primer fármaco utilizado fue miglustat y, posteriormente, en 2015, se aprobó eliglustat. Ambos han demostrado efectos beneficiosos en la EG1, pero con importantes diferencias tanto en los mecanismos de acción como en los objetivos alcanzados, así como en los posibles efectos secundarios que uno u otro ocasionan y que quedarán explícitos en esta guía.Existen actualmente otros tratamientos en desarrollo como las chaperonas o terapia génica, entre otros, además del tratamiento de soporte, que no vamos a abordar en esta guía.Mecanismos de acciónEl tratamiento oral de la EG1 se basa en la utilización de fármacos reductores de sustrato, estrategia aplicada a las enfermedades lisosomales desde que fue descrita por primera vez por Radin et al. en 1972<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">12</a> y utilizada específicamente en la EG en 1996<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">13</a>. Estos reducen la actividad de la GCst, que cataliza la síntesis de GluCer a partir de UDP-glucosa y ceramida. La inhibición de este primer paso en la producción de glucoesfingolípidos disminuye la producción de GluCer, que es el sustrato para la enzima deficiente en la EG. Además, permite que la mínima cantidad producida pueda ser degradada por la GCasa residual presente en todos los pacientes con EG1, eliminando los efectos patogénicos del acúmulo de GluCer y su principal derivado, la Liso-GL1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">14</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Actualmente existen 2 fármacos inhibidores de la GCst, ambos con distinto mecanismo de acción y propiedades farmacológicas, lo que explica sus diferencias en la eficacia.Miglustat es un derivado iminoazúcar (N-butildeoxinojirimicina) análogo a la D-glucosa, soluble en agua, que se desarrolló inicialmente como inhibidor de la α-glucosidasa, como tratamiento de la infección por el VIH. Posteriormente se observó que era un inhibidor reversible de la GCst en rango micromolar intermedio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">15</a>. Su IC50 (concentración que produce el 50% de la inhibición) es de 20ul/L<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">16</a>.Su principal desventaja reside en que es un inhibidor inespecífico de las α-glucosidasas i y ii, así como las disacaridasas intestinales (lactasa, sucrasa y maltasa), lo que condiciona la aparición de efectos adversos no deseables. Tras la administración de la dosis terapéutica de 100mg/8h, se absorbe, alcanzando pico máximo de concentración en plasma de 0,86ug/mL a las 2,5h, que disminuye discretamente si se administra con comida. Circula sin unirse a proteínas con un volumen de distribución de 83L.Se elimina principalmente por vía renal tras una vida media de 6-7h, reduciéndose su eliminación en pacientes con insuficiencia renal. Aunque miglustat pasa la barrera hematoencefálica (PM 219,28g/mol, soluble en agua) carece de efecto sobre la clínica neurológica de los pacientes con EG demostrable en ensayos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">16</a>.El tartrato de eliglustat (Genz-112638) es un análogo de ceramida con estructura similar al D-treo-1-fenil-2-decanoilamino3-morfolino-propanol. Su actividad inhibitoria es reversible, potente y selectiva de la GCst con una IC50 en rango nanomolar (10ng/mL, 24nM)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">14,17–19</a>, sin inhibir la función de las disacaridasas intestinales. Eliglustat tiene una biodisponibilidad oral baja (<5%) porque experimenta un importante efecto de primer-paso hepático al ser metabolizado por el citocromo hepático CYP2D6 y en menor grado por el CYP3A. Este hecho condiciona su farmacocinética según el fenotipo metabolizador de los pacientes para CYP2D6. Así, para aquellos metabolizadores rápidos (MR) o intermedios (MI), eliglustat tiene una farmacocinética no lineal, dependiente de tiempo, y mayor que la farmacocinética dosis-dependiente; por el contrario, los metabolizadores lentos (ML) siguen una farmacocinética lineal y tiempo-independiente. La dosis terapéutica se ajustará según el fenotipo metabolizador de los pacientes.Tras la administración de la dosis terapéutica, se absorbe, alcanzando pico máximo de concentración en plasma de 12,1-25ng/mL (MR) o 113-137ng/mL (ML) a las 1,5h (MR) o 3h (ML)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">17,18</a>. Su absorción no varía con las comidas, aunque disminuye discretamente tras comida rica en grasas. Circula en plasma unido a proteínas (76-83%). Su volumen de distribución es muy elevado (835L) lo que asegura su amplia distribución tisular.Se elimina por heces (51%) y orina (42%), tras una vida media variable de 6,5h (MR) a 8,9h (ML), dependiendo del grado de metabolización<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390">17–19</a>. Eliglustat, a pesar de su bajo peso molecular (PM 404,5g/mL), no atraviesa la barrera hematoencefálica al ser un sustrato de la P-glucoproteína<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375">14,17</a>.EvidenciaMiglustatSegún los datos de los ensayos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">20–22</a>, miglustat fue aprobado en la Unión Europea en 2002 y en EE. UU. en 2003. Los estudios realizados en adultos con EG1 sin tratamiento previo y con formas leves o moderadas demostraron unos resultados efectivos en la reducción de los volúmenes de bazo y de hígado y en un incremento de las cifras de hemoglobina y plaquetas, durante los 12-36 meses de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420">23,24</a>. También demostró una mejoría en la densidad mineral ósea tanto a nivel trabecular como cortical de los huesos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">25</a>, pero, como los pacientes incluidos en los estudios son leves o moderados y, por lo tanto, con poca afectación ósea, no es posible sacar conclusiones de la respuesta clínica ósea con este tratamiento. Por ello, se concluyó que miglustat podía servir como terapia de mantenimiento en algunos pacientes previamente estabilizados con TRE que, por alguna razón, ya no podían tomarlo.Sin embargo, estudios posteriores mostraron que un grupo de pacientes a los que se les había cambiado a miglustat después de estabilizarse con TRE mostraban un aumento de quitotriosidasa y disminución de hemoglobina y plaquetas, lo que indicaba una progresión de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405">20,24,26</a>, y, a partir del segundo año de tratamiento en monoterapia con miglustat, el 26% de los pacientes lo abandonaba por eventos adversos o por progresión de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">3</a>.No obstante, los principales problemas del fármaco son los efectos secundarios, especialmente los gastrointestinales, como diarrea y flatulencia, que son la principal causa para abandonar el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">25</a>. Otros efectos secundarios importantes son pérdida de peso, temblor y neuropatía periférica, así como los trastornos neurológicos que afectan hasta al 29% de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">27</a>. Todo esto ha hecho que el abandono del tratamiento sea muy alto y, aunque varía mucho según los países (en España fue del 13% mientras que en Francia y Reino Unido fue del 68 y 69%, respectivamente), casi el 50% de los pacientes dejó el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">3</a>.Por lo tanto, miglustat es un iminoazúcar indicado como tratamiento de segunda línea en aquellos pacientes con EG1 leve o moderada que por distintas razones no pueden ser tratados con TRE o con eliglustat. No se aconseja que ningún paciente de nuevo diagnóstico inicie terapia con miglustat<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">28</a> salvo los pocos casos con EG1 que toleraron bien el tratamiento y que han continuado con él desde hace años<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">3</a>.EliglustatLa metodología de búsqueda empleada permitió la selección de los EECC controlados que a continuación se detallan.Estudios de eficaciaEnsayos clínicos fase ii (NCT00358150)El ensayo fundamental para evaluar la eficacia de eliglustat en la EG1 se llevó a cabo entre 2010 y 2019 en 26 adultos no tratados previamente. En los 19 pacientes que finalizaron el seguimiento a los 8 años se halló una importante mejoría en las visceromegalias (con reducción del bazo y el hígado un 69% y un 34%, respectivamente); en los parámetros hematológicos (con incremento de la hemoglobina 2,2g/dL y las plaquetas un 113%); en los biomarcadores clásicos y Liso-GL1, así como una mejoría en la calidad de vida y se objetivó una normalización de los T-score lumbares que previamente mostraban osteopenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450">29–32</a>.Ensayos clínicos fase IIISe han publicado 3 ensayos fundamentales, aleatorizados, multicéntricos y multinacionales:ENGAGE (NCT00891202)<ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040">-Ensayo doble ciego y controlado con placebo en 40 pacientes con EG1 sin tratamiento previo, que fueron aleatorizados 1:1 a tratamiento con eliglustat o placebo durante 9 meses. Todos los pacientes tenían esplenomegalia con trombocitopenia y/o anemia. El objetivo principal de valoración fue el cambio porcentual del volumen esplénico; como criterios de eficacia secundarios, se evaluaron los parámetros hematológicos, y, como criterios terciarios, se establecieron la mejoría de biomarcadores y de los parámetros óseos.</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0080"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0170">A los 9 meses se demostró mejoría significativa en los recuentos de hemoglobina (+0,69g/dL vs. −0,54g/dL) y plaquetas (+32% vs. −9%) y del tamaño del hígado (−5,2% vs.+1,4%) y el bazo (−27,8% vs.+2,3%) que disminuyeron con eliglustat, pero no con el placebo. En el grupo eliglustat también se produjo mejoría estadísticamente significativa del daño medular óseo, así como de los biomarcadores (p=0,0021), y no con el placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">33</a>. En una segunda extensión, la continuación del tratamiento con eliglustat durante 9 meses más resultó en una mejora significativa de todos los parámetros de la enfermedad y los que previamente habían recibido placebo también experimentaron mejoría significativa de los volúmenes del bazo y del hígado, hemoglobina y plaquetas. El tratamiento con eliglustat también se asoció con una mejora en la puntuación del daño medular óseo, la densidad mineral ósea y los biomarcadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">34</a>.</li></ul>ENCORE (NCT00943111)<ul class="elsevierStyleList" id="lis0075"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045">-Evaluó la eficacia y seguridad de eliglustat en términos de no inferioridad en pacientes estabilizados con imiglucerasa. Entre los 106 de un total de 159 pacientes con EG1 que cambiaron a eliglustat o mantuvieron la enzima durante 12 meses, todas las características clínicas y los parámetros hematológicos fueron estables en ambos grupos. Asimismo, el daño medular óseo no se modificó en este período de tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">35</a>.</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0085"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0175">En la extensión de este estudio a largo plazo, después de un año, todos los pacientes continuaron o cambiaron a eliglustat, demostrándose que el tamaño del hígado y el bazo, así como los recuentos de hemoglobina y plaquetas, se mantuvieron estables durante 1-4 años de tratamiento. En esta extensión también se demostraron incrementos significativos de los Z-score lumbar (p<0,0001 durante los 4 años) y femoral (p=0,005 al primer año y p=0,02 al tercero)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">36</a>.</li></ul>EDGE (NCT01074944)<ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050">-Ensayo doble ciego y de comparación de la dosificación de eliglustat una vez al día, con el régimen aprobado de 2 veces al día, en adultos con EG1 durante una mediana de 3,3 años. Se demostró que los pacientes con eliglustat 2 veces al día mostraron una mayor estabilidad en general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">37</a>.</li></ul>Estudios de efectividad en registros internacionales (Real World Evidence)Registro Gaucher del Grupo Colaborativo Internacional Gaucher (NCT00358943)Existen muy pocas publicaciones de eliglustat fuera de los ensayos clínicos que tengan suficientes casos como para sacar conclusiones.Mistry et al. publicaron en 2020<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">38</a> un estudio de 231 pacientes (89% de EE. UU.) con EG1 del Registro Internacional y que dividen en 3 grupos: 19 pacientes nuevos, 212 pacientes que cambian de TRE no esplenectomizados y 36 pacientes que cambian de TRE esplenectomizados. Todos ellos habían estado con eliglustat una media de 2 años (mínimo un año) obteniendo resultados al inicio y al final del estudio. En todos los pacientes nuevos se observa una mejoría clínica y estadísticamente significativa, tanto de los parámetros hematológicos como en las organomegalias, y una estabilización o una pequeña mejoría de los pacientes que cambiaron de la TRE, estando todos ellos dentro de los objetivos terapéuticos que se establecieron para el TRE.Los valores de quitotriosidasa también disminuyeron significativamente lo que indica una regresión de la inflamación y de la polarización de los macrófagos aberrantes que subyace en la fisiopatología de esta enfermedad. La valoración ósea fue limitada por el corto período de tiempo del estudio, pero en los pacientes no esplenectomizados que cambiaron del TRE se vio un incremento significativo del Z-score de la columna lumbar después del tratamiento con eliglustat.Estos datos corroboran los resultados obtenidos en los ensayos clínicos pivotales. Los mejores resultados se obtuvieron en los pacientes que tenían peores datos al inicio del tratamiento. Eliglustat fue muy bien tolerado y discontinuaron el tratamiento un 9% (22/231) de los pacientes por diferentes razones, tales como efectos adversos, preferencia por el tratamiento enzimático, falta de disponibilidad del fármaco o por no cubrirlo su seguro médico, y, en 7 casos, por la intención de quedarse embarazada.Evidencia más limitada encontramos en un estudio retrospectivo multicéntrico de 14 pacientes en tratamiento con eliglustatEl comportamiento de los biomarcadores Liso-GL1 y quitotriosidasa en los pacientes tratados con eliglustat frente a los tratados con las enzimas actualmente disponibles en el mercado, con un mejor comportamiento en la reducción de los biomarcadores asociados a la EG, es estadísticamente significativo en aquellos pacientes del grupo de eliglustat<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">39</a>.Estudios sobre toxicidad, farmacocinética o efectos secundarios<ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055">-Análisis agrupado de eventos adversos de Peterschmitt: entre 393 pacientes con EG1 tratados con eliglustat en los 4 ensayos clínicos (NCT00358150, NCT00891202, NCT00943111 y NCT01074944), no hubo eventos adversos graves o interrupciones del fármaco por elevaciones de ALT o lesión hepática aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">40</a>. En el estudio de seguimiento llevado a cabo por los mismos autores se evaluó la toxicidad o efectos secundarios por eliglustat en los 4 trabajos mencionados, representando una exposición de 1400 pacientes-año al mencionado fármaco y una duración media del tratamiento de 3,6 años (máximo: 9,3 años): el 81% de los pacientes permanecieron en su ensayo respectivo hasta la disponibilidad comercial de eliglustat o hasta la finalización del ensayo; 9 pacientes (2,3%) se retiraron debido a uno o más eventos adversos informados como relacionados con eliglustat y todos, excepto uno, fueron leves o moderados. En general, el 97% de los eventos adversos fueron leves o moderados y el investigador informó que el 86% no estaban relacionados con eliglustat. La tasa general de eventos adversos disminuyó con el tiempo y no se correlacionó con la dosis del fármaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">41</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060">-Impacto del daño hepático y renal sobre la tolerabilidad y farmacocinética en pacientes con EG1 tratados con eliglustat: analiza los datos de los estudios de fase i (NCT02536937 / NCT02536911) después de una dosis única de 84mg de eliglustat. Los pacientes MR con insuficiencia hepática (IH) moderada e insuficiencia renal grave presentaban mayores concentraciones en plasma de eliglustat. También se predijeron exposiciones más altas de eliglustat en MR con IH leve después de la coadministración con un inhibidor de CYP2D6 o CYP3A a dosis repetidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">42</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065">-Efecto de eliglustat sobre la farmacocinética de digoxina (sustrato de la glucoproteína-P), metoprolol (sustrato del CYP2D6) y anticonceptivos orales (sustrato del CYP3A) y la absorción de eliglustat cuando se coadministra con inhibidores de la secreción gástrica: se inscribieron sujetos sanos en 4 estudios clínicos de fase i, comprobándose que eliglustat fue bien tolerado y, cuando se coadministra con medicamentos que son sustrato de la glucoproteína P o CYP2D6, se requieren dosis más bajas de estos. Por otro lado, eliglustat puede coadministrarse con anticonceptivos orales e inhibidores de la secreción gástrica sin modificaciones de dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">43</a>.</li></ul>Estudios sobre la afectación óseaAdemás de lo ya comentado en lo concerniente a los ensayos ENGAGE y ENCORE, existe una publicación específicamente centrada en la valoración ósea:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0060"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0155">-Los efectos esqueléticos de eliglustat fueron evaluados mediante la monitorización prospectiva de la densidad mineral ósea, el desarrollo de fracturas, la infiltración medular por células de Gaucher, la aparición de lesiones óseas focales e infartos durante el ensayo de fase ii NCT00358150. El estudio demostró que la densidad mineral ósea de la columna lumbar aumentó significativamente (p=0,02; n=15) en una media del 9,9% (14,2%) desde el inicio hasta el año 4. Los T-scores correspondientes a la columna lumbar aumentaron significativamente (p=0,01) desde una media de −1,6 (1,1) a −0,9 (1,3). Los T-scores del fémur se mantuvieron normales durante 4 años. La resonancia magnética (RM) del fémur mostró que 10/18 (56%) pacientes tenían menor infiltración medular en comparación con las imágenes iniciales y un paciente con mejoría temprana ósea tuvo un empeoramiento transitorio en el año 4. No se describieron fracturas o crisis óseas.</li></ul>Al inicio del estudio, 8/19 (42%) pacientes tenían lesiones óseas focales, que permanecieron estables, y 7/19 (37%) pacientes tuvieron infartos óseos, que mejoraron en un paciente al año 2. En el año 4, se descubrió una lesión ósea previamente inexistente, asintomática e indeterminada, que posteriormente se resolvió<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">31</a>.Análisis post-hocAparte del ENCORE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">36</a> otros 2 análisis post-hoc compararon la estabilidad clínica entre el uso de imiglucerasa o velaglucerasa y eliglustat.<ul class="elsevierStyleList" id="lis0065"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0160">-Ibrahim et al. compararon la respuesta a eliglustat en pacientes con EG1 no tratados previamente en los ensayos clínicos fase ii y iii (ENGAGE) con la respuesta a imiglucerasa en otra cohorte de pacientes sin tratamiento previo y pertenecientes al Registro Internacional Colaborativo de Gaucher: los parámetros viscerales y hematológicos mejoraron significativamente en ambos grupos de un modo similar sin que se incluyeran los efectos sobre el hueso o se tomaran datos sobre posibles efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">44</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0165">-Pleat et al. llevaron a cabo un subanálisis del estudio ENCORE en el que compararon la estabilidad en pacientes adultos con EG1 que cambiaron de velaglucerasa a imiglucerasa o a eliglustat: el 88% de los pacientes que cambiaron a imiglucerasa y el 90% de los que lo hicieron a eliglustat alcanzaron los objetivos del ensayo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">45</a>.</li></ul>Revisión sistemática comparativa entre imiglucerasa y eliglustatExiste un único estudio con el objetivo de comparar la eficacia de imiglucerasa con eliglustat en el tratamiento de pacientes con EG. En el mismo se realizaron búsquedas en PubMed / Medline, Cochrane Library, Scopus, Web of Science, Embase y Google Scholar hasta agosto de 2018, incluyendo todos los estudios aleatorizados, controlados cuasialeatorios y de cohortes sobre pacientes con EG1 en los que se comparó imiglucerasa con eliglustat.Los resultados mostraron que no existe una diferencia significativa entre los 2 medicamentos en términos de aumento de la hemoglobina en sangre, recuento de plaquetas y reducción del tamaño del hígado y el bazo. Los hallazgos de esta revisión mostraron que ambos medicamentos son efectivos en el tratamiento de la EG1 y no hay diferencias estadísticamente significativas entre sus eficacias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">46</a>.Estudio sobre el impacto económicoNalysnyk et al. llevaron a cabo un estudio sobre el impacto económico en el sistema sanitario de EE. UU. asociado con la transición de pacientes que reciben TRE a eliglustat para el tratamiento de adultos con EG1. Los costes anuales de TRE se calcularon asumiendo una dosis quincenal de 47,4U/kg; por ejemplo, en un paciente de 72kg de peso y 24 infusiones por año. Los resultados del estudio demostraron que un mayor uso de eliglustat administrado por vía oral –en lugar del más caro basado en la infusión enzimática– significaba un ahorro significativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">47</a>.Indicaciones / contraindicacionesLos 2 fármacos inhibidores orales de la GCst, miglustat y eliglustat, tienen distinta farmacocinética y efectividad, lo que origina indicaciones y precauciones claramente distintas.Miglustat está indicado para pacientes adultos con EG1 leve o moderada, en los que no sea adecuado el TRE. El criterio de enfermedad leve o moderada es arbitrario, pero incluiría a pacientes con hemoglobina mayor de 9g/dL, plaquetas superiores a 50×109/L y sin evidencia de enfermedad ósea progresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">15</a>. No aporta ninguna ventaja sobre el TRE, siendo menos efectivo que este<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">28</a> y teniendo como única ventaja la de ser un fármaco de administración oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">23</a>. A pesar de que se haya valorado la administración concomitante con TRE en pacientes con respuesta insuficiente a máximas dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">15</a>, esta pauta de administración no se debe utilizar fuera de ensayos clínicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">28</a>. La única contraindicación absoluta es la hipersensibilidad al fármaco o alguno de sus componentes.No se ha evaluado en pacientes con IH. En pacientes con insuficiencia renal es preciso reducir la dosis según el filtrado glomerular (FG) (100mg/12h si FG 50-70mL/min/1,73m2, y 100mg/día si FG 30-50mL/min/1,73m2) y se desaconseja su uso cuando el FG sea inferior a 30mL/min/1,73m2.No se ha establecido su efectividad en niños o adolescentes menores de 17 años, ni hay experiencia en mayores de 70 años. Atraviesa la barrera placentaria y se excreta en leche materna por lo que no debe emplearse durante el embarazo o la lactancia. Las mujeres en edad fértil deberán utilizar sistemas anticonceptivos. Dado que afecta a los parámetros espermáticos, está contraindicado en varones que deseen concebir<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380">15,28,48</a>.Eliglustat está indicado para pacientes adultos con EG1 que son ML, MI o MR, sin poder utilizarse en los ultrarrápidos (MUR)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">49</a>.Está contraindicado en casos de hipersensibilidad al fármaco o a sus componentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">49</a>. Igualmente se contraindica en pacientes MI y MR de CYP2D6 que tomen un inhibidor potente o moderado de dicho citocromo, asociado a otro inhibidor potente o moderado del CYP3A, así como en pacientes ML del CYP2D6 que tomen un inhibidor potente de CYP3A<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">49,50</a>. Por su metabolismo hepático, está contraindicado en pacientes MR con IH grave (Child-Pugh clase C), o bien si es leve/moderada (clase A o B) asociada a la toma de un inhibidor potente/moderado de CYP2D6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">49</a>.Se detalla más información sobre la combinación de eliglustat con otros fármacos y sustancias (pomelo, etc.) en el apartado Tolerabilidad. Dado que eliglustat utiliza lactosa como excipiente, los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa, deficiencia total de lactasa o problemas de absorción de glucosa o galactosa, no deben tomarlo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">49</a>.En pacientes con IH, aparte de las contraindicaciones anteriormente mencionadas, eliglustat no se recomienda en MR de CYP2D6 con IH moderada (Child-Pugh clase B), ni en MI o ML con cualquier grado de IH. En pacientes MR con IH leve (clase A) que tomen un inhibidor leve del CYP2D6 o cualquier inhibidor de CYP3A, se recomienda reducir la dosis a una toma de 84mg/día<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">49,51</a>.Un estudio reciente fase i en población sin EG1 ha demostrado que en MR con IH moderada, las concentraciones séricas de eliglustat, así como su Cmáx, AUC y t1/2 son mayores que en aquellos con enfermedad leve o sin afectación hepática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">42</a>. Los modelos farmacocinéticos predicen mayor exposición al fármaco en los MR con IH leve y, sobre todo, con afectación moderada, comparada con controles sanos, y estos niveles se incrementan al asociar inhibidores de CYP2D6 y CYP3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">42</a>. El trabajo concluye que la afectación hepática leve, por sí sola, no tiene efecto sustancial sobre la farmacocinética de eliglustat en dosis única en MR, pero sí que se detecta dicho efecto cuando la IH es moderada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">42</a>.En pacientes MR con insuficiencia renal se puede utilizar eliglustat sin modificar la dosis. El mismo estudio fase i en población sin EG1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">42</a> concluye que la exposición a eliglustat en sujetos MR con insuficiencia renal grave es similar a población sana. Para aquellos MI o ML con cualquier grado de afectación renal, o bien MR con insuficiencia en grado terminal, no se recomienda su uso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">49,51</a>.En pacientes con afectación cardíaca tipo insuficiencia cardíaca congestiva, infarto agudo de miocardio, bradicardia, bloqueo cardíaco, arritmia ventricular y síndrome de QT largo, debería evitarse el uso de eliglustat ya que puede aumentar el intervalo QT cuando sus concentraciones plasmáticas son sustancialmente elevadas (11 veces la dosis terapéutica)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">49–51</a>. Por esta razón y debido a la interacción entre fármacos, debería evitarse la combinación de eliglustat con antiarrítmicos que alarguen el intervalo QT como los de clase IA clase iii<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">49,50</a> o clase IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">51</a>.Datos in vitro han demostrado que eliglustat inhibe mínimamente al canal de potasio hERG y los canales de sodio Nav1.5 y Calcio Cav1.2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">52</a>. Sin embargo, los ensayos realizados en población sana (fase i) utilizando dosis supraterapéuticas (800mg) no han demostrado cambios electrocardiográficos significativos en el intervalo QT, QRS o PR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">52</a>. Ya que se ha demostrado que existe correlación lineal entre la concentración de eliglustat y los cambios en QT, se pueden predecir alteraciones significativas al administrar un inhibidor potente de CYP2D6 y otro similar de CYP3A de forma conjunta (combinación contraindicada en ficha técnica)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">52</a>.En la práctica clínica, no se han detectado casos de pacientes con prolongación clínica significativa del intervalo QT, cambios en la repolarización, arritmia torsade de pointes o ventricular mantenida, ni bloqueo AV de segundo grado mayor de tipo 1 o cualquier otro signo de toxicidad cardiaca, tanto en los ensayos fase ii y iii (ENGAGE, ENCORE y EDGE) como desde la comercialización de eliglustat<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560">51,52</a>. Por todo lo aquí expuesto se recomienda estudio cardiológico previo al inicio del tratamiento con eliglustat<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">50</a>.La experiencia de eliglustat en mayores de 65 años es limitada, pero no parece haber diferencias con los menores, ni se precisa ajuste de dosis, aunque hay que prestar especial atención a la medicación concomitante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">49,50</a>. No se ha establecido la eficacia en niños o menores de 18 años, por lo que, hasta obtener resultados del ensayo clínico específico (ELIKIDS, NCT03485677), no se recomienda su uso en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">49,50</a>. Los datos de eliglustat en gestantes son escasos y proceden de los EECC fase ii y fase iii (ENGAGE, ENCORE y EDGE) y fase i (población sana)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">53</a>, considerándose categoría C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">51</a>. De entre las 202 mujeres incluidas en estos 4 EECC, 18 mujeres tratadas tuvieron 19 gestaciones, con una mediana de exposición a eliglustat de 38 días. Trece gestaciones llegaron a término, dando lugar a 14 niños sanos, con solo un aborto espontáneo y una muerte intraútero en la misma paciente, no relacionados con eliglustat. De las voluntarias incluidas en el fase i, se produjo un aborto espontáneo en una mujer con antecedentes de aborto previo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">53</a>. Aunque esta tasa de aborto espontáneo (5%) es inferior al registrado en la población general (12-24%), de forma preventiva, se debería evitar el uso de eliglustat durante el embarazo y cambiar a TRE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">49–51</a>.Los datos obtenidos de modelos animales demuestran que eliglustat se secreta en leche materna, por lo que deberá ponderarse el beneficio materno frente al del lactante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">49–51</a>. Se ha observado en animales que eliglustat a altas dosis puede afectar a la espermatogénesis de forma reversible<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">49,50</a>. Sin embargo, los datos obtenidos de los 4 EECC fase ii y i han demostrado que es posible la gestación en mujeres parejas de hombres tratados con eliglustat. De entre los 393 pacientes incluidos en estos 4 EECC, 16 varones tratados han sido padres de 18 niños sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">53</a>.En pacientes que vayan a ser sometidos a cirugía, es recomendable suspender temporalmente la toma de eliglustat<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">50</a>.En resumen, miglustat es un tratamiento de segunda línea indicado para el reducido grupo de pacientes con EG1 en los que el tratamiento de primera línea no sea posible por motivos médicos y de acceso o cumplimiento terapéutico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380">15,23,28,48</a>. Por contra, eliglustat es un tratamiento de primera línea, similar a la TRE, aplicable a todos los pacientes con EG1 que no sean MUR, siempre que la medicación concomitante o la IH grave del paciente no lo contraindiquen<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">49–51</a>.SeguimientoEl seguimiento de los pacientes tratados con eliglustat varía poco en comparación con aquellos que reciben el TRE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">7,54,55</a>. Previo al inicio del tratamiento se deberá haber llevado una evaluación cardiológica, cuantificando el fenotipo a través de los índices de gravedad de Zimram<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">56</a>, GAUSSI-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">57</a> y GD-DS3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">58</a>, así como mediante el uso de los biomarcadores, y una RM de esqueleto con densitometría. Todos los pacientes deberán someterse a una evaluación regular completa, cuya frecuencia depende de si se han alcanzado los objetivos terapéuticos de la siguiente manera:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070">•Hasta conseguir los objetivos:</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0035"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075">∘Cada 3 meses: evaluación hematológica y biomarcadores.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080">∘A los 12 meses: exploración física, encuesta SF-36, TC o RM de hígado y bazo, RM de esqueleto y densitometría ósea.</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0040"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085">•Una vez conseguidos los objetivos:</li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0045"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090">∘Anualmente: exploración física y encuesta SF-36.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095">∘Anual o bianualmente (individualizando): evaluación hematológica, biomarcadores, TC o RM de hígado y bazo, RM de esqueleto y densitometría ósea.</li></ul>Además, se debe realizar una reevaluación completa e inmediata en caso de que se produzca una complicación clínica significativa.Por lo que respecta a los biomarcadores, en los estudios en fase ii, todos demostraron una disminución muy significativa con eliglustat ya desde el primer año, estabilizándose o ligeros descensos, a partir del cuarto. Liso-GL1 mostró un descenso del 60% en el primer año, llegando al 80% a partir del segundo y estabilizándose el descenso en un 92% del resultado que tenían al diagnóstico, en el octavo año<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">31</a>. Lo que nunca se debe esperar, ni con eliglustat ni con ningún otro tratamiento, es conseguir una cifra normal de ningún biomarcador, por lo que esto no debe ser un objetivo terapéutico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">7,54</a>.TolerabilidadComo ha quedado reflejado ya en esta guía de tratamiento oral de la EG1, aunque disponemos de 2 fármacos aprobados para su uso oral en esta patología (miglustat y eliglustat), ambos son muy diferentes en cuanto a su eficacia y tolerabilidad. Por lo tanto, como tratamiento de primera línea, nos referiremos a las cuestiones específicas de tolerabilidad de eliglustat.Eliglustat y genotipo de CYP2D6Eliglustat es un fármaco que se metaboliza a nivel hepático por el citocromo CYP2D6 y en menor medida por CYP3A4. En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> recogemos algunas variantes genéticas de CYP2D6 con su correspondiente actividad metabólica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">59</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>Por ello, antes de indicar tratamiento con eliglustat a un paciente debemos conocer su fenotipo metabólico respecto a CYP2D6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">49</a>. Este paso es crítico en el inicio y establecimiento del tratamiento, puesto que en función de dicho fenotipo metabólico sabremos: (1) si el paciente puede recibir o no el tratamiento, y (2) la dosis adecuada para cada paciente. Como ya se ha comentado en el apartado Mecanismos de acción, la indicación de tratamiento según el fenotipo y la dosis del fármaco se recogen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">tabla 3</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600">59,60</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia>La obligatoriedad de determinar el fenotipo metabólico de un paciente que va a recibir eliglustat, lejos de ser un condicionante negativo, nos acerca al uso de la Farmacogenética como herramienta de ayuda en la denominada Medicina Personalizada o de Precisión<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">60</a>. De esta forma sabremos de antemano no solo qué pacientes se beneficiarán del fármaco y quiénes no, si no que podremos determinar cuál es la dosis adecuada para conseguir los objetivos terapéuticos y cómo modificarla en función de la administración de otros fármacos que compartan la misma vía metabólica.Interacciones farmacológicasLos fármacos metabolizados a través de los citocromos CYP2D6 y CYP3A4 pueden comportarse como simples sustratos de la enzima, inductores o inhibidores de las mismas. Así pues, nos encontraremos con fármacos que pueden alterar la capacidad metabólica de dichos citocromos, modificando la concentración final de eliglustat disponible tras una dosis dada, siendo el grado de interacción variable en función del fenotipo metabólico del paciente.En general, podemos decir que el uso de eliglustat junto a un inhibidor potente de CYP2D6 o CYP3A4 haría que el fármaco se degradara más lentamente, acumulándose el fármaco activo y disminuyendo sus metabolitos inactivos y podría exponer al paciente a soportar una mayor toxicidad del mismo. Por otra parte, el uso de eliglustat con inductores potentes de CYP3A4 haría que el fármaco se degradara de una manera mayor a lo establecido de forma habitual, traduciéndose en la clínica este efecto en una disminución o ausencia del efecto terapéutico deseado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">60</a>.A modo de cuadro resumen, en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a> podemos establecer las indicaciones de uso y la dosis de eliglustat requerida cuando se usa de forma concomitante con fármacos que comparten ruta metabólica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">50,51,60,61</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia>De manera recíproca, el uso de eliglustat puede condicionar la concentración de otros fármacos prescritos en el mismo paciente y que usen tanto la vía de CYP2D6 como la de la glucoproteína P. Así, ante la necesidad de utilizar de forma eventual alguno de estos fármacos en un paciente con EG1 que toma eliglustat, se debe considerar un potencial ajuste de su dosis.Presentamos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a> algunos de los ejemplos de fármacos que usan la vía de CYP2D6 y la vía de glucoproteína P durante su metabolismo.<elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia>Se pueden consultar otros recursos digitales para fármacos no descritos, entre otros: <a href="http://www.uptodate.com/">www.uptodate.com</a>, <a href="http://www.drugs.com/">www.drugs.com</a> y <a href="https://reference.medscape.com/drug-interactionchecker">https://reference.medscape.com/drug-interactionchecker</a>.Efectos adversosLos efectos secundarios documentados más frecuentemente como los relacionados con el tratamiento fueron: dispepsia, cefalea, dolor abdominal e inestabilidad. Se han informado en el 5-6% del total de pacientes estudiados. La mayor parte de estos eventos fueron leves y se documentaron solo en una ocasión en la mayoría de los pacientes. Además, a medida que aumenta el tiempo en que el paciente está en tratamiento con eliglustat se comunican menos efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455">30,32–34</a>.No existe diferencia en la aparición de efectos secundarios en los diferentes fenotipos metabólicos (metabolizadores rápidos, intermedios o lentos) lo cual demuestra la eficacia que tiene la determinación previa del genotipo de CYP2D6 en los pacientes que van a recibir el fármaco.Cuando se comparan los efectos adversos asociados a eliglustat con los relacionados con miglustat, se observa que no hay efecto de clase en el tratamiento de reducción de sustrato. La toxicidad documentada con miglustat (diarrea [80%], pérdida de peso [65%] y temblor [30%]) apenas aparece con la toma de eliglustat (14; 0,8 y 0,8% respectivamente).DiscusiónEn el presente artículo se recogen las recomendaciones de este grupo de trabajo en relación con el tratamiento oral de la EG1 del adulto, siempre teniendo en cuenta que cada paciente debe ser valorado de forma individual y sus circunstancias particulares. Si bien la principal limitación de este trabajo viene dada de la escasa evidencia encontrada, secundaria a la baja prevalencia de la EG1, tiene la utilidad de ser la primera guía que compara y establece distintas recomendaciones para el uso de los diferentes fármacos orales en EG1. Nuestra intención es valorar regularmente las evidencias publicadas en este campo por si fueran necesarias modificaciones del documento. Si se detectaran nuevas aportaciones científicas que entraran en conflicto con lo descrito en esta guía, se procederá a realizar una nueva edición.Las presentes recomendaciones tendrán un período de vigencia de 2 años desde esta primera publicación y se prevé una actualización mediante una revisión sistemática bibliográfica y por revisores externos en noviembre de 2023. Los encargados de llevar a cabo la mencionada actualización serán los autores de este manuscrito.Por las características de este documento de consenso no se puede evaluar la aplicabilidad o su utilidad.ConclusionesSe pueden resumir en los siguientes puntos:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0050"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100">1.Los criterios para iniciar el tratamiento en los pacientes con EG1 deben valorarse de forma individualizada y se deben seguir los objetivos terapéuticos a corto y largo plazo recomendados internacionalmente.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105">2.Miglustat y eliglustat son inhibidores de la GCst, pero presentan distintos mecanismos de acción y propiedades farmacológicas, lo que explica sus diferencias en la efectividad. Esto obliga a utilizarlos según sus indicaciones de ficha técnica y nunca se han de considerar como equivalentes.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110">3.Se recomienda valorar las indicaciones de cada fármaco antes de iniciar el tratamiento ya que miglustat está indicado para pacientes con EG1 no grave que no pueden recibir otro tratamiento de primera línea, mientras que eliglustat está indicado para pacientes con EG1 de cualquier gravedad, en primera línea y sin necesidad de estabilización previa con TRE.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115">4.No es necesario administrar TRE previo al inicio de eliglustat, pudiéndose iniciar en pacientes independientemente de la gravedad de la EG1.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120">5.Eliglustat es un fármaco que se metaboliza a nivel hepático por el citocromo CYP2D6 y, en menor medida, por CYP3A4. Por ello, antes de pautar el tratamiento con eliglustat debemos conocer su fenotipo metabólico respecto a CYP2D6 del paciente. Este paso es crítico en el inicio y dosificación del tratamiento.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125">6.Se debe evitar el uso de eliglustat durante el embarazo, empleando únicamente el TRE.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130">7.Antes de iniciar tratamiento con eliglustat, se deberá realizar una evaluación cardiológica y ósea, cuantificando el fenotipo a través de los índices de gravedad y el uso de los biomarcadores. Todos los pacientes deberán someterse a una evaluación regular completa, cuya frecuencia depende de si se han alcanzado los objetivos terapéuticos.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0135">8.No debe ser un objetivo terapéutico la normalización de los biomarcadores.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0140">9.La asociación de eliglustat con fármacos metabolizados a través de los citocromos CYP2D6 y CYP3A4 –o bien que utilicen la Glucoproteína P– se debe realizar teniendo en cuenta al ajuste de dosis en función del fenotipo metabolizador de eliglustat y el grado de inhibición/inducción del fármaco asociado.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0145">10.Eliglustat ha demostrado mejoría en la calidad de vida de los pacientes EG1.</li></ul>Independencia editorial y financiaciónEl origen de la iniciativa para la realización del protocolo surgió de un grupo de médicos que tratan a pacientes con EG1. La motivación de la ejecución de estas recomendaciones parte de la necesidad observada de unificar los criterios de actuación y minimizar la variabilidad clínica, para aumentar la seguridad clínica, sin que haya existido otra influencia en el contenido del mismo. A lo largo de la elaboración de este documento, todos los autores han mantenido la independencia editorial y de opinión, habiendo recibido apoyo logístico por la empresa Anima Consulting SL., contratada por Sanofi España, que no mantuvo relación directa con los autores.Conflicto de interesesLos autores del texto declaran los siguientes conflictos de intereses:Miguel Ángel Torralba-Cabeza ha recibido fondos para investigación y participado en conferencias financiadas por Genzyme-Sanofi® y Shire®.Marta Morado-Arias ha recibido honorarios de Genzyme-Sanofi®, Agios®, Alexion®, Novonordisk® y Novartis® por su participación como experto en Advisory Boards y como ponente en conferencias.Agustín Pijierro-Amador ha recibido honorarios por su participación en conferencias financiadas por Genzyme-Sanofi® y Takeda-Shire®, Alexion® y Alnylan®.María Cristina Fernández-Canal ha recibido honorarios por su participación en conferencias financiadas por Genzyme-Sanofi®.Jesús Villarrubia-Espinosa ha recibido fondos para investigación y participado en conferencias financiadas por Genzyme-Sanofi® y Takeda-Shire®." 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Se describen las principales diferencias entre los 2 tratamientos orales disponibles actualmente para el tratamiento de esta entidad (miglustat y eliglustat).En esta revisión se recuerda que los criterios para iniciar el tratamiento oral en los pacientes con EG1 deben valorarse de forma individualizada. Si bien miglustat y eliglustat son inhibidores de la enzima glucosilceramida sintetasa, los 2 presentan diferentes mecanismos de acción y propiedades farmacológicas y nunca se deben considerar como equivalentes. Miglustat está indicado en pacientes con EG1 no grave que no pueden recibir otro tratamiento de primera línea, mientras que eliglustat está indicado en pacientes con EG1 con cualquier gravedad, en primera línea y sin necesidad de estabilización previa con tratamiento de reemplazo enzimático. 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Unlike miglustat, whose adverse effects have limited its use, eliglustat has not only demonstrated similar efficacy to enzyme replacement therapy but has also been shown to improve the quality of life of patients with GD1." ] ] "multimedia" => array:7 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 2008 "Ancho" => 3175 "Tamanyo" => 405794 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Mecanismo fisiopatogénico de la enfermedad de Gaucher. 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"tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1. ¿Los tratamientos orales han demostrado eficacia, efectividad, eficiencia y seguridad? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2. ¿Los tratamientos orales tienen la misma efectividad que el TRE? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">3. ¿Son eliglustat y miglustat igualmente equivalentes en eficacia, efectividad, eficiencia y seguridad? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4. ¿Tienen eliglustat y miglustat la misma indicación? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">5. ¿Cuál es la dosis y la pauta de administración? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6. ¿Pueden utilizarse en la edad infantil? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">7. ¿Pueden utilizarse en el embarazo y la lactancia? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">8. ¿Pueden utilizarse en pacientes polimedicados? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">9. ¿Pueden utilizarse en pacientes con cardiopatía, hepatopatía o nefropatía? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">10. ¿Está indicado eliglustat en pacientes con EG1 adultos previamente no tratados o pacientes tratados con TRE? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">11. ¿Está indicado el TRS en pacientes graves? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">12. ¿Es necesario estabilizar un paciente sin tratamiento previo con TRE antes de iniciar tratamiento con TRS? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">13. ¿Mejoran los biomarcadores de la enfermedad? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">14. ¿Son capaces de estabilizar, mejorar, revertir o prevenir las complicaciones óseas, hematológicas y/o viscerales de forma similar? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">15. ¿Eliglustat y/o miglustat mejora la calidad de vida? \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Preguntas que se han de responder en el tratamiento de reducción de sustrato en pacientes adultos con EG1" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alelo CYP2D6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Puntuación actividad metabólica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CYP2D6*3, *4xN, *5, *6, *6xN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CYP2D6*10, *17, *29, *41 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CYP2D6 wt, *2, *35 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">CYP2D6 (wt, *2, *35)xN \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Variantes genéticas de CYP2D6 con su correspondiente actividad metabólica" ] ] 4 => array:8 [ "identificador" => "tbl0030" "etiqueta" => "Tabla 3" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at3" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fenotipo metabólico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Actividad metabólica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis eliglustat \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ultrarrápido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>2,25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">NO INDICADO \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Rápido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1,25-2,25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">84 mg/12 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Intermedio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">>0-1,25 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">84 mg/12 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Lento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">84 mg/24 h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Indicación de tratamiento según el fenotipo y la dosis del fármaco" ] ] 5 => array:8 [ "identificador" => "tbl0020" "etiqueta" => "Tabla 4" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at4" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:1 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col">Fármaco asociado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " colspan="3" align="center" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Uso / Dosis recomendada</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Metabolizador rápido \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Metabolizador intermedio \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-head\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Metabolizador lento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidor fuerte CYP2D6 (p. ej., paroxetina, fluoxetina, quinidina, bupropion) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No recomendado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No recomendado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sin datos. Evitar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidor moderado CYP2D6 (p. ej., duloxetina, terbinafina, moclobemida, mirabegron, cinacalcet, dronedarona) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">84mg/24h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">84mg/24h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Sin datos. Evitar \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidor fuerte CYP3A (p. ej., ketoconazol, claritromicina, itraconazo, cobicistat, indinavir, lopinavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, tipranavir, posaconazol, voriconazol, conivaptan, boceprevir) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">84mg/24h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Contraindicado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Contraindicado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidor moderado CYP3A (p. ej., fluconazol, eritromicina, ciprofloxacino, diltiazem, verapamilo, aprepitant, atazanavir, darunavir, fosamprenavir, imatinib, cimetidina) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">84mg/24h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">84mg/24h \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No recomendado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inhibidor (F o M) CYP2D6+CYP3A \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Contraindicado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Contraindicado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Contraindicado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inductor CYP3A (p. ej., rifampicina, rifampin, rifabutin, fenobarbital, carbamazepina, fenitoína, dexametasona, hierba de San Juan) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No recomendado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No recomendado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">No recomendado \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Dosis de eliglustat según el uso de otros posibles fármacos concomitantes" ] ] 6 => array:8 [ "identificador" => "tbl0025" "etiqueta" => "Tabla 5" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at5" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "GP-P: glucoproteína P." 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Artículo especial

Recomendaciones para el tratamiento oral de pacientes adultos con enfermedad de Gaucher tipo 1

Recommendations for oral treatment for adult patients with type 1 Gaucher disease

M.Á. Torralba-Cabezaa,b,c,

Autor para correspondencia

mantorralba@gmail.com

Autor para correspondencia.

, M. Morado-Ariasd, A. Pijierro-Amadorb,e, M.C. Fernández-Canalf, J. Villarrubia-Espinosag

a Servicio de Medicina Interna, Hospital Clínico Universitario Lozano Blesa, Zaragoza, España

b Grupo de Trabajo en Enfermedades Minoritarias, Sociedad Española de Medicina Interna (SEMI), España

c Instituto de Investigación Sanitaria de Aragón, Zaragoza, España

d Servicio de Hematología, Hospital Universitario La Paz, Madrid, España

e Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitario de Badajoz, Badajoz, España

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g Servicio de Hematología, Hospital Universitario Ramón y Cajal, Madrid, España

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o no neurop&#225;tica es la m&#225;s frecuente en muestro medio&#44; con una incidencia anual aproximada de un caso cada 50&#46;000 reci&#233;n nacidos vivos y con una prevalencia estimada de 1&#44;5 casos&#47;100&#46;000 habitantes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; La EG1 se caracteriza por la aparici&#243;n de esplenomegalia&#44; trombocitopenia &#40;u otra citopenia&#41;&#44; hepatomegalia&#44; dolor o necrosis &#243;sea&#44; deformaci&#243;n femoral distal&#44; elevaci&#243;n de marcadores de inflamaci&#243;n &#40;ferritina&#44; fosfatasa &#225;cida tartrato-resistente o enzima convertidora de angiotensina&#41;&#44; hipergammaglobulinemia poli&#47;monoclonal y hemorragias mucocut&#225;neas en proporci&#243;n variable<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde hace unos 30 a&#241;os&#44; el tratamiento se ha basado en la administraci&#243;n del tratamiento de reemplazo enzim&#225;tico &#40;TRE&#41;&#44; lo que ha supuesto una mejora espectacular en todos los aspectos relacionados con los pacientes&#46; A principios de esta centuria se introdujo la terapia oral con inhibidores de la s&#237;ntesis de sustrato &#40;miglustat&#41;&#44; que ha experimentado un cambio sustancial en los &#250;ltimos a&#241;os&#44; al disponer de eliglustat&#46; Este f&#225;rmaco ha demostrado una eficacia similar a la del TRE y ha cambiado el manejo de estos pacientes&#46; Sin embargo&#44; todav&#237;a existe cierto grado de confusi&#243;n en cuanto a las indicaciones y eficacia de los 2 f&#225;rmacos inhibidores de la s&#237;ntesis de GluCer disponibles actualmente&#58; miglustat y eliglustat&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo principal de esta gu&#237;a es actualizar y homogeneizar la situaci&#243;n actual del tratamiento oral de pacientes adultos con EG1 estableciendo las diferencias entre eliglustat y el tratamiento oral previamente existente&#44; miglustat&#46; Debido a que los 2 f&#225;rmacos disponibles act&#250;an inhibiendo a la glucosilceramida sintetasa &#40;GCst&#41;&#44; consideramos una necesidad aclarar las diferencias en cuanto a eficacia e indicaci&#243;n en el tratamiento de pacientes adultos con EG1&#46; Esto incluye a pacientes&#44; sin tratamiento previo&#44; as&#237; como a previamente tratados con terapia enzim&#225;tica&#44; con o sin comorbilidades asociadas&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Material y m&#233;todos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para la elaboraci&#243;n del presente documento se cre&#243; un grupo de trabajo en EG en el adulto&#44; compuesto por un total de 5 especialistas de Hematolog&#237;a&#44; Hemoterapia y Medicina Interna de 5 hospitales espa&#241;oles&#44; con experiencia avalada en el diagn&#243;stico y tratamiento de estos pacientes&#44; as&#237; como en la elaboraci&#243;n de gu&#237;as de pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En lo concerniente a los puntos de vista y preferencias de los pacientes&#44; hemos de mencionar que no se ha contado con la participaci&#243;n directa de los mismos para la elaboraci&#243;n del presente documento&#44; pero s&#237; se ha utilizado informaci&#243;n procedente de la literatura que aborda este tema&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este documento va dirigido a facultativos de cualquier especialidad m&#233;dica que deseen informaci&#243;n sobre las indicaciones y el manejo del tratamiento oral de los pacientes con EG1&#44; as&#237; como al resto de personal sanitario implicado en el mismo&#46; En la elaboraci&#243;n se ha respondido a las cuestiones reflejadas en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La poblaci&#243;n diana a la que va destinado el documento son los pacientes varones o mujeres de 18 a&#241;os o m&#225;s&#44; con EG1 que precisen iniciar tratamiento para su enfermedad o que prefieran o necesiten cambiar a tratamiento oral para su enfermedad&#46; Las excepciones son pacientes con EG1&#58; menores de 18 a&#241;os&#44; o embarazadas o que deseen ser madres pr&#243;ximamente&#44; o varones que deseen tener descendencia pr&#243;ximamente&#44; o aquellos cuyo genotipo metabolizador CYP2D6 contraindique el uso del tratamiento con inhibidores de la GCst&#44; o que tengan comorbilidad o precisen f&#225;rmacos que contraindiquen el uso de inhibidores de la GCst y cualquiera de los otros tipos de EG&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se ha llevado a cabo en Espa&#241;a ninguna prueba piloto sobre cualquiera de los tratamientos orales&#46; En nuestro pa&#237;s existen aproximadamente 300 pacientes con EG1&#44; de los cuales 39 llegaron a ser tratados con miglustat y un porcentaje significativo de los mismos debieron abandonarlo por sus efectos secundarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Desde 2017 hasta la fecha&#44; se han tratado unos 100 pacientes con eliglustat sin que en Espa&#241;a se haya documentado ning&#250;n dato de alarma o relacionado con la seguridad de los pacientes&#44; seg&#250;n consulta llevada a cabo a trav&#233;s de la p&#225;gina web de la Agencia Espa&#241;ola del Medicamento utilizando como palabra de b&#250;squeda &#171;eliglustat&#187; &#40;consulta realizada en junio de 2021&#58; <a href="https://www.aemps.gob.es/tag/seguridad-8">https&#58;&#47;&#47;www&#46;aemps&#46;gob&#46;es&#47;tag&#47;seguridad-8</a> y <a href="https://www.aemps.gob.es/acciones-informativas/notas-informativas-medicamentos-de-uso-humano">https&#58;&#47;&#47;www&#46;aemps&#46;gob&#46;es&#47;acciones-informativas&#47;notas-informativas-medicamentos-de-uso-humano</a>&#41;&#46;</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para alcanzar el objetivo&#44; se decidi&#243; valorar los 2 medicamentos orales disponibles para el tratamiento de pacientes adultos con EG1 &#40;miglustat y eliglustat&#41; en cada una de las siguientes &#225;reas&#58; mecanismos de acci&#243;n&#44; evidencia de efectividad&#44; indicaciones y contraindicaciones&#44; seguimiento y tolerabilidad&#46; La sistem&#225;tica de trabajo que se sigui&#243; fue identificar&#44; entre febrero y mayo de 2021 &#40;mediante b&#250;squeda en Embase&#44; Cochrane y Medline&#41;&#44; los art&#237;culos publicados acerca del tratamiento oral en la EG1&#44; as&#237; como la ficha t&#233;cnica de los 2 f&#225;rmacos que se iban a analizar&#46; Utilizando las palabras clave &#171;eliglustat&#187; y &#171;miglustat&#187; se identificaron 134 art&#237;culos en Medline&#44; 16 en Cochrane y 32 en Embase&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La selecci&#243;n y clasificaci&#243;n posterior de los art&#237;culos que se iban a revisar se realiz&#243; seg&#250;n el nivel de evidencia&#58; se consideraron en el nivel 1 las revisiones sistem&#225;ticas de ensayos cl&#237;nicos &#40;EECC&#41; aleatorizados&#59; en el nivel 2 los EECC aleatorizados bien dise&#241;ados&#59; en el nivel 3 los EECC sin asignaci&#243;n aleatoria&#44; estudios cohortes&#44; de casos y controles y de series temporales con grupo control&#59; y por &#250;ltimo&#44; en el nivel 4&#44; las series de casos&#46; Debido a la idiosincrasia de la EG1&#44; clasificada como enfermedad ultrarrara&#44; el grado de recomendaci&#243;n se categoriz&#243; en funci&#243;n del criterio cl&#237;nico y la experiencia de los expertos&#46; Con ello se alcanzaron las 61 citas que constan en la bibliograf&#237;a del documento&#46; Para las recomendaciones se utilizaron los grados de evidencia y niveles de recomendaci&#243;n de la <span class="elsevierStyleItalic">Scottish Intercollegiate Guidelines Network</span> &#40;SIGN&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante las reuniones siguientes se present&#243; la evidencia seleccionada para&#44; posteriormente&#44; proceder a debatir las recomendaciones recogidas&#46; A efectos de establecer el grado de consenso para cada una de las recomendaciones&#44; los asistentes llevaron a cabo una votaci&#243;n&#44; considerando como recomendaciones aceptadas aquellas en las que al menos 3 de los 5 autores se mostrasen de acuerdo&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se invit&#243; a 2 evaluadores externos&#44; hemat&#243;logos&#47;internistas expertos en EG1&#44; para la revisi&#243;n del rigor metodol&#243;gico&#44; mediante el instrumento Agree II&#46; Las consideraciones de los revisores externos se utilizaron para enfatizar en los aspectos metodol&#243;gicos y en la claridad de las recomendaciones&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Esta publicaci&#243;n ha recibido el aval cient&#237;fico de la Sociedad Espa&#241;ola de Hematolog&#237;a y Hemoterapia &#40;SEHH&#41; y la Sociedad Espa&#241;ola de Medicina Interna &#40;SEMI&#41;&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Resultados</span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Tratamiento de la enfermedad de Gaucher tipo 1</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hist&#243;ricamente&#44; la EG1 se ha tratado mediante cirug&#237;a tipo esplenectom&#237;a o procedimientos ortop&#233;dicos&#46; Los nuevos tratamientos han cambiado de forma importante la historia natural de esta enfermedad&#44; aunque sigue sin existir un tratamiento curativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios para iniciar el tratamiento en los pacientes con EG1 deben valorarse de forma individualizada&#46; Se suele recomendar iniciar el tratamiento en pacientes con enfermedad sintom&#225;tica&#44; incluyendo dolor &#8211;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>abdominal &#40;visceromegalias&#41; u &#243;seo&#8211;&#44; disfunci&#243;n hep&#225;tica&#44; enfermedad pulmonar&#44; fatiga&#44; limitaci&#243;n al ejercicio&#44; debilidad y caquexia&#44; cualquier manifestaci&#243;n esquel&#233;tica &#40;incluyendo alteraciones radiol&#243;gicas&#44; como deformidad en matraz de Erlenmeyer&#41;&#44; trombocitopenia &#40;generalmente menos de 60&#46;000 plaquetas&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span>&#44; cifras en descenso o en aquellos casos con complicaciones hemorr&#225;gicas&#44; independientemente del n&#250;mero de plaquetas&#41;&#44; hemoglobina menor de 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dL del l&#237;mite normal para su edad y sexo&#44; y&#44; en general&#44; en todos los casos en que se objetive un deterioro de la calidad de vida o progresi&#243;n de s&#237;ntomas&#46; En aquellos pacientes asintom&#225;ticos la indicaci&#243;n de tratamiento viene condicionada por la gravedad de la afectaci&#243;n &#243;sea<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los objetivos generales a corto y largo plazo son<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">1&#41;</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Normalizar los niveles de hemoglobina&#44; eliminando la dependencia transfusional&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">2&#41;</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mejorar la cifra de plaquetas con niveles por encima de las 100&#46;000 plaquetas&#47;mm<span class="elsevierStyleSup">3</span> y reducir la tendencia hemorr&#225;gica&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">3&#41;</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Reducir la visceromegalia&#44; prevenir la fibrosis hep&#225;tica&#44; cirrosis e hipertensi&#243;n portal&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel">4&#41;</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Prevenir o mejorar la patolog&#237;a pulmonar &#40;hipertensi&#243;n pulmonar&#44; s&#237;ndrome hepatopulmonar&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">5&#41;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Prevenir las complicaciones &#243;seas tales como&#58; osteopenia&#44; osteoporosis&#44; necrosis avasculares&#44; crisis &#243;seas y las fracturas patol&#243;gicas&#46; Adem&#225;s de reducir o eliminar la analgesia cr&#243;nica por dolores &#243;seos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0030"><span class="elsevierStyleLabel">6&#41;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mantener buena calidad de vida&#44; promover un crecimiento &#243;ptimo&#44; normalizar la expectativa de vida&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0035"><span class="elsevierStyleLabel">7&#41;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el embarazo&#44; prevenir complicaciones durante el mismo&#44; parto y posparto&#46;</p></li></ul></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; existen 2 tipos de tratamiento farmacol&#243;gico aprobados para la EG1 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; La primera modalidad es el TRE&#44; cuya aprobaci&#243;n para pacientes con EG1 fue por primera vez a principios de los 90&#46; El primer f&#225;rmaco utilizado fue la alglucerasa &#40;GCas placentaria purificada&#41;&#44; que posteriormente fue reemplazado por la imiglucerasa&#46; M&#225;s tarde fueron aprobadas velaglucerasa alfa en 2009 y taliglucerasa alfa en 2011<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;9&#44;10</span></a>&#46; En nuestro pa&#237;s solo est&#225;n disponibles comercialmente la imiglucerasa y la velaglucerasa alfa&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La dosificaci&#243;n inicial depende de la gravedad del paciente al diagn&#243;stico&#58; para pacientes graves o con enfermedad r&#225;pidamente progresiva y con comorbilidades&#44; se empezar&#225; con 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U&#47;kg cada 2 semanas&#59; para pacientes graves o con enfermedad r&#225;pidamente progresiva&#44; se empezar&#225; con 30-60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U&#47;kg cada 2 semanas&#44; y para pacientes leves o con enfermedad moderada&#44; con 15-30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U&#47;kg cada 2 semanas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;11</span></a>&#46; La dosis de mantenimiento se calcula tras al menos un a&#241;o de la terapia inicial y se modifica seg&#250;n los resultados alcanzados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El TRE ha demostrado mejor&#237;a en todos los aspectos cl&#237;nicos y par&#225;metros biol&#243;gicos de los pacientes con EG1&#46; Los principales inconvenientes de esta terapia son la administraci&#243;n intravenosa&#44; la dependencia del paciente del hospital&#44; la posibilidad de desarrollo de aversi&#243;n del paciente por las agujas y la necesidad de su infusi&#243;n al inicio en medio hospitalario con el aumento del coste a&#241;adido<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; si bien existe la posibilidad de que sea administrado si se cumplen las condiciones&#44; en domicilio&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La segunda modalidad es el tratamiento de reducci&#243;n de sustrato&#44; aprobado a principios de 2000&#46; El primer f&#225;rmaco utilizado fue miglustat y&#44; posteriormente&#44; en 2015&#44; se aprob&#243; eliglustat&#46; Ambos han demostrado efectos beneficiosos en la EG1&#44; pero con importantes diferencias tanto en los mecanismos de acci&#243;n como en los objetivos alcanzados&#44; as&#237; como en los posibles efectos secundarios que uno u otro ocasionan y que quedar&#225;n expl&#237;citos en esta gu&#237;a&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen actualmente otros tratamientos en desarrollo como las chaperonas o terapia g&#233;nica&#44; entre otros&#44; adem&#225;s del tratamiento de soporte&#44; que no vamos a abordar en esta gu&#237;a&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Mecanismos de acci&#243;n</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento oral de la EG1 se basa en la utilizaci&#243;n de f&#225;rmacos reductores de sustrato&#44; estrategia aplicada a las enfermedades lisosomales desde que fue descrita por primera vez por Radin et al&#46; en 1972<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> y utilizada espec&#237;ficamente en la EG en 1996<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46; Estos reducen la actividad de la GCst&#44; que cataliza la s&#237;ntesis de GluCer a partir de UDP-glucosa y ceramida&#46; La inhibici&#243;n de este primer paso en la producci&#243;n de glucoesfingol&#237;pidos disminuye la producci&#243;n de GluCer&#44; que es el sustrato para la enzima deficiente en la EG&#46; Adem&#225;s&#44; permite que la m&#237;nima cantidad producida pueda ser degradada por la GCasa residual presente en todos los pacientes con EG1&#44; eliminando los efectos patog&#233;nicos del ac&#250;mulo de GluCer y su principal derivado&#44; la Liso-GL1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Actualmente existen 2 f&#225;rmacos inhibidores de la GCst&#44; ambos con distinto mecanismo de acci&#243;n y propiedades farmacol&#243;gicas&#44; lo que explica sus diferencias en la eficacia&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Miglustat es un derivado iminoaz&#250;car &#40;N-butildeoxinojirimicina&#41; an&#225;logo a la D-glucosa&#44; soluble en agua&#44; que se desarroll&#243; inicialmente como inhibidor de la &#945;-glucosidasa&#44; como tratamiento de la infecci&#243;n por el VIH&#46; Posteriormente se observ&#243; que era un inhibidor reversible de la GCst en rango micromolar intermedio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; Su IC50 &#40;concentraci&#243;n que produce el 50&#37; de la inhibici&#243;n&#41; es de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ul&#47;L<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su principal desventaja reside en que es un inhibidor inespec&#237;fico de las &#945;-glucosidasas <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; as&#237; como las disacaridasas intestinales &#40;lactasa&#44; sucrasa y maltasa&#41;&#44; lo que condiciona la aparici&#243;n de efectos adversos no deseables&#46; Tras la administraci&#243;n de la dosis terap&#233;utica de 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; se absorbe&#44; alcanzando pico m&#225;ximo de concentraci&#243;n en plasma de 0&#44;86<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ug&#47;mL a las 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; que disminuye discretamente si se administra con comida&#46; Circula sin unirse a prote&#237;nas con un volumen de distribuci&#243;n de 83<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>L&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se elimina principalmente por v&#237;a renal tras una vida media de 6-7<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#44; reduci&#233;ndose su eliminaci&#243;n en pacientes con insuficiencia renal&#46; Aunque miglustat pasa la barrera hematoencef&#225;lica &#40;PM 219&#44;28<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;mol&#44; soluble en agua&#41; carece de efecto sobre la cl&#237;nica neurol&#243;gica de los pacientes con EG demostrable en ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tartrato de eliglustat &#40;Genz-112638&#41; es un an&#225;logo de ceramida con estructura similar al D-treo-1-fenil-2-decanoilamino3-morfolino-propanol&#46; Su actividad inhibitoria es reversible&#44; potente y selectiva de la GCst con una IC50 en rango nanomolar &#40;10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;mL&#44; 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>nM&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;17&#8211;19</span></a>&#44; sin inhibir la funci&#243;n de las disacaridasas intestinales&#46; Eliglustat tiene una biodisponibilidad oral baja &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#37;&#41; porque experimenta un importante efecto de primer-paso hep&#225;tico al ser metabolizado por el citocromo hep&#225;tico CYP2D6 y en menor grado por el CYP3A&#46; Este hecho condiciona su farmacocin&#233;tica seg&#250;n el fenotipo metabolizador de los pacientes para CYP2D6&#46; As&#237;&#44; para aquellos metabolizadores r&#225;pidos &#40;MR&#41; o intermedios &#40;MI&#41;&#44; eliglustat tiene una farmacocin&#233;tica no lineal&#44; dependiente de tiempo&#44; y mayor que la farmacocin&#233;tica dosis-dependiente&#59; por el contrario&#44; los metabolizadores lentos &#40;ML&#41; siguen una farmacocin&#233;tica lineal y tiempo-independiente&#46; La dosis terap&#233;utica se ajustar&#225; seg&#250;n el fenotipo metabolizador de los pacientes&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tras la administraci&#243;n de la dosis terap&#233;utica&#44; se absorbe&#44; alcanzando pico m&#225;ximo de concentraci&#243;n en plasma de 12&#44;1-25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;mL &#40;MR&#41; o 113-137<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ng&#47;mL &#40;ML&#41; a las 1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h &#40;MR&#41; o 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h &#40;ML&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;18</span></a>&#46; Su absorci&#243;n no var&#237;a con las comidas&#44; aunque disminuye discretamente tras comida rica en grasas&#46; Circula en plasma unido a prote&#237;nas &#40;76-83&#37;&#41;&#46; Su volumen de distribuci&#243;n es muy elevado &#40;835<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>L&#41; lo que asegura su amplia distribuci&#243;n tisular&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se elimina por heces &#40;51&#37;&#41; y orina &#40;42&#37;&#41;&#44; tras una vida media variable de 6&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h &#40;MR&#41; a 8&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h &#40;ML&#41;&#44; dependiendo del grado de metabolizaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">17&#8211;19</span></a>&#46; Eliglustat&#44; a pesar de su bajo peso molecular &#40;PM 404&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;mL&#41;&#44; no atraviesa la barrera hematoencef&#225;lica al ser un sustrato de la P-glucoprote&#237;na<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Evidencia</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Miglustat</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Seg&#250;n los datos de los ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">20&#8211;22</span></a>&#44; miglustat fue aprobado en la Uni&#243;n Europea en 2002 y en EE&#46; UU&#46; en 2003&#46; Los estudios realizados en adultos con EG1 sin tratamiento previo y con formas leves o moderadas demostraron unos resultados efectivos en la reducci&#243;n de los vol&#250;menes de bazo y de h&#237;gado y en un incremento de las cifras de hemoglobina y plaquetas&#44; durante los 12-36 meses de tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">23&#44;24</span></a>&#46; Tambi&#233;n demostr&#243; una mejor&#237;a en la densidad mineral &#243;sea tanto a nivel trabecular como cortical de los huesos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; pero&#44; como los pacientes incluidos en los estudios son leves o moderados y&#44; por lo tanto&#44; con poca afectaci&#243;n &#243;sea&#44; no es posible sacar conclusiones de la respuesta cl&#237;nica &#243;sea con este tratamiento&#46; Por ello&#44; se concluy&#243; que miglustat pod&#237;a servir como terapia de mantenimiento en algunos pacientes previamente estabilizados con TRE que&#44; por alguna raz&#243;n&#44; ya no pod&#237;an tomarlo&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; estudios posteriores mostraron que un grupo de pacientes a los que se les hab&#237;a cambiado a miglustat despu&#233;s de estabilizarse con TRE mostraban un aumento de quitotriosidasa y disminuci&#243;n de hemoglobina y plaquetas&#44; lo que indicaba una progresi&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;24&#44;26</span></a>&#44; y&#44; a partir del segundo a&#241;o de tratamiento en monoterapia con miglustat&#44; el 26&#37; de los pacientes lo abandonaba por eventos adversos o por progresi&#243;n de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No obstante&#44; los principales problemas del f&#225;rmaco son los efectos secundarios&#44; especialmente los gastrointestinales&#44; como diarrea y flatulencia&#44; que son la principal causa para abandonar el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Otros efectos secundarios importantes son p&#233;rdida de peso&#44; temblor y neuropat&#237;a perif&#233;rica&#44; as&#237; como los trastornos neurol&#243;gicos que afectan hasta al 29&#37; de los pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Todo esto ha hecho que el abandono del tratamiento sea muy alto y&#44; aunque var&#237;a mucho seg&#250;n los pa&#237;ses &#40;en Espa&#241;a fue del 13&#37; mientras que en Francia y Reino Unido fue del 68 y 69&#37;&#44; respectivamente&#41;&#44; casi el 50&#37; de los pacientes dej&#243; el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto&#44; miglustat es un iminoaz&#250;car indicado como tratamiento de segunda l&#237;nea en aquellos pacientes con EG1 leve o moderada que por distintas razones no pueden ser tratados con TRE o con eliglustat&#46; No se aconseja que ning&#250;n paciente de nuevo diagn&#243;stico inicie terapia con miglustat<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> salvo los pocos casos con EG1 que toleraron bien el tratamiento y que han continuado con &#233;l desde hace a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Eliglustat</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La metodolog&#237;a de b&#250;squeda empleada permiti&#243; la selecci&#243;n de los EECC controlados que a continuaci&#243;n se detallan&#46;</p><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Estudios de eficacia</span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Ensayos cl&#237;nicos fase ii &#40;NCT00358150&#41;</span><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El ensayo fundamental para evaluar la eficacia de eliglustat en la EG1 se llev&#243; a cabo entre 2010 y 2019 en 26 adultos no tratados previamente&#46; En los 19 pacientes que finalizaron el seguimiento a los 8 a&#241;os se hall&#243; una importante mejor&#237;a en las visceromegalias &#40;con reducci&#243;n del bazo y el h&#237;gado un 69&#37; y un 34&#37;&#44; respectivamente&#41;&#59; en los par&#225;metros hematol&#243;gicos &#40;con incremento de la hemoglobina 2&#44;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dL y las plaquetas un 113&#37;&#41;&#59; en los biomarcadores cl&#225;sicos y Liso-GL1&#44; as&#237; como una mejor&#237;a en la calidad de vida y se objetiv&#243; una normalizaci&#243;n de los T-score lumbares que previamente mostraban osteopenia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">29&#8211;32</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Ensayos cl&#237;nicos fase III</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han publicado 3 ensayos fundamentales&#44; aleatorizados&#44; multic&#233;ntricos y multinacionales&#58;</p><span id="sec0140" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">ENGAGE &#40;NCT00891202&#41;</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0010"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0040"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0655" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ensayo doble ciego y controlado con placebo en 40 pacientes con EG1 sin tratamiento previo&#44; que fueron aleatorizados 1&#58;1 a tratamiento con eliglustat o placebo durante 9 meses&#46; Todos los pacientes ten&#237;an esplenomegalia con trombocitopenia y&#47;o anemia&#46; El objetivo principal de valoraci&#243;n fue el cambio porcentual del volumen espl&#233;nico&#59; como criterios de eficacia secundarios&#44; se evaluaron los par&#225;metros hematol&#243;gicos&#44; y&#44; como criterios terciarios&#44; se establecieron la mejor&#237;a de biomarcadores y de los par&#225;metros &#243;seos&#46;</p></li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0080"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0170"><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los 9 meses se demostr&#243; mejor&#237;a significativa en los recuentos de hemoglobina &#40;&#43;0&#44;69<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dL vs&#46; &#8722;0&#44;54<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dL&#41; y plaquetas &#40;&#43;32&#37; vs&#46; &#8722;9&#37;&#41; y del tama&#241;o del h&#237;gado &#40;&#8722;5&#44;2&#37; vs&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44;4&#37;&#41; y el bazo &#40;&#8722;27&#44;8&#37; vs&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#44;3&#37;&#41; que disminuyeron con eliglustat&#44; pero no con el placebo&#46; En el grupo eliglustat tambi&#233;n se produjo mejor&#237;a estad&#237;sticamente significativa del da&#241;o medular &#243;seo&#44; as&#237; como de los biomarcadores &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0021&#41;&#44; y no con el placebo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46; En una segunda extensi&#243;n&#44; la continuaci&#243;n del tratamiento con eliglustat durante 9 meses m&#225;s result&#243; en una mejora significativa de todos los par&#225;metros de la enfermedad y los que previamente hab&#237;an recibido placebo tambi&#233;n experimentaron mejor&#237;a significativa de los vol&#250;menes del bazo y del h&#237;gado&#44; hemoglobina y plaquetas&#46; El tratamiento con eliglustat tambi&#233;n se asoci&#243; con una mejora en la puntuaci&#243;n del da&#241;o medular &#243;seo&#44; la densidad mineral &#243;sea y los biomarcadores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0145" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">ENCORE &#40;NCT00943111&#41;</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0075"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0045"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0660" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Evalu&#243; la eficacia y seguridad de eliglustat en t&#233;rminos de no inferioridad en pacientes estabilizados con imiglucerasa&#46; Entre los 106 de un total de 159 pacientes con EG1 que cambiaron a eliglustat o mantuvieron la enzima durante 12 meses&#44; todas las caracter&#237;sticas cl&#237;nicas y los par&#225;metros hematol&#243;gicos fueron estables en ambos grupos&#46; Asimismo&#44; el da&#241;o medular &#243;seo no se modific&#243; en este per&#237;odo de tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p></li></ul><ul class="elsevierStyleList" id="lis0085"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0175"><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la extensi&#243;n de este estudio a largo plazo&#44; despu&#233;s de un a&#241;o&#44; todos los pacientes continuaron o cambiaron a eliglustat&#44; demostr&#225;ndose que el tama&#241;o del h&#237;gado y el bazo&#44; as&#237; como los recuentos de hemoglobina y plaquetas&#44; se mantuvieron estables durante 1-4 a&#241;os de tratamiento&#46; En esta extensi&#243;n tambi&#233;n se demostraron incrementos significativos de los Z-score lumbar &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001 durante los 4 a&#241;os&#41; y femoral &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;005 al primer a&#241;o y p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02 al tercero&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0150" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">EDGE &#40;NCT01074944&#41;</span><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0020"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0050"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0665" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ensayo doble ciego y de comparaci&#243;n de la dosificaci&#243;n de eliglustat una vez al d&#237;a&#44; con el r&#233;gimen aprobado de 2 veces al d&#237;a&#44; en adultos con EG1 durante una mediana de 3&#44;3 a&#241;os&#46; Se demostr&#243; que los pacientes con eliglustat 2 veces al d&#237;a mostraron una mayor estabilidad en general<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span></span></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Estudios de efectividad en registros internacionales <span class="elsevierStyleItalic">&#40;Real World Evidence</span>&#41;</span><span id="sec0155" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Registro Gaucher del Grupo Colaborativo Internacional Gaucher &#40;NCT00358943&#41;</span><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen muy pocas publicaciones de eliglustat fuera de los ensayos cl&#237;nicos que tengan suficientes casos como para sacar conclusiones&#46;</p><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mistry et al&#46; publicaron en 2020<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a> un estudio de 231 pacientes &#40;89&#37; de EE&#46; UU&#46;&#41; con EG1 del Registro Internacional y que dividen en 3 grupos&#58; 19 pacientes nuevos&#44; 212 pacientes que cambian de TRE no esplenectomizados y 36 pacientes que cambian de TRE esplenectomizados&#46; Todos ellos hab&#237;an estado con eliglustat una media de 2 a&#241;os &#40;m&#237;nimo un a&#241;o&#41; obteniendo resultados al inicio y al final del estudio&#46; En todos los pacientes nuevos se observa una mejor&#237;a cl&#237;nica y estad&#237;sticamente significativa&#44; tanto de los par&#225;metros hematol&#243;gicos como en las organomegalias&#44; y una estabilizaci&#243;n o una peque&#241;a mejor&#237;a de los pacientes que cambiaron de la TRE&#44; estando todos ellos dentro de los objetivos terap&#233;uticos que se establecieron para el TRE&#46;</p><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los valores de quitotriosidasa tambi&#233;n disminuyeron significativamente lo que indica una regresi&#243;n de la inflamaci&#243;n y de la polarizaci&#243;n de los macr&#243;fagos aberrantes que subyace en la fisiopatolog&#237;a de esta enfermedad&#46; La valoraci&#243;n &#243;sea fue limitada por el corto per&#237;odo de tiempo del estudio&#44; pero en los pacientes no esplenectomizados que cambiaron del TRE se vio un incremento significativo del Z-score de la columna lumbar despu&#233;s del tratamiento con eliglustat&#46;</p><p id="par0260" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estos datos corroboran los resultados obtenidos en los ensayos cl&#237;nicos pivotales&#46; Los mejores resultados se obtuvieron en los pacientes que ten&#237;an peores datos al inicio del tratamiento&#46; Eliglustat fue muy bien tolerado y discontinuaron el tratamiento un 9&#37; &#40;22&#47;231&#41; de los pacientes por diferentes razones&#44; tales como efectos adversos&#44; preferencia por el tratamiento enzim&#225;tico&#44; falta de disponibilidad del f&#225;rmaco o por no cubrirlo su seguro m&#233;dico&#44; y&#44; en 7 casos&#44; por la intenci&#243;n de quedarse embarazada&#46;</p></span></span><span id="sec0160" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Evidencia m&#225;s limitada encontramos en un <span class="elsevierStyleItalic">estudio retrospectivo multic&#233;ntrico de 14 pacientes</span> en tratamiento con eliglustat</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El comportamiento de los biomarcadores Liso-GL1 y quitotriosidasa en los pacientes tratados con eliglustat frente a los tratados con las enzimas actualmente disponibles en el mercado&#44; con un mejor comportamiento en la reducci&#243;n de los biomarcadores asociados a la EG&#44; es estad&#237;sticamente significativo en aquellos pacientes del grupo de eliglustat<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Estudios sobre toxicidad&#44; farmacocin&#233;tica o efectos secundarios</span><p id="par0270" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0025"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0055"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0275" class="elsevierStylePara elsevierViewall">An&#225;lisis agrupado de eventos adversos de Peterschmitt&#58; entre 393 pacientes con EG1 tratados con eliglustat en los 4 ensayos cl&#237;nicos &#40;NCT00358150&#44; NCT00891202&#44; NCT00943111 y NCT01074944&#41;&#44; no hubo eventos adversos graves o interrupciones del f&#225;rmaco por elevaciones de ALT o lesi&#243;n hep&#225;tica aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46; En el estudio de seguimiento llevado a cabo por los mismos autores se evalu&#243; la toxicidad o efectos secundarios por eliglustat en los 4 trabajos mencionados&#44; representando una exposici&#243;n de 1400 pacientes-a&#241;o al mencionado f&#225;rmaco y una duraci&#243;n media del tratamiento de 3&#44;6 a&#241;os &#40;m&#225;ximo&#58; 9&#44;3 a&#241;os&#41;&#58; el 81&#37; de los pacientes permanecieron en su ensayo respectivo hasta la disponibilidad comercial de eliglustat o hasta la finalizaci&#243;n del ensayo&#59; 9 pacientes &#40;2&#44;3&#37;&#41; se retiraron debido a uno o m&#225;s eventos adversos informados como relacionados con eliglustat y todos&#44; excepto uno&#44; fueron leves o moderados&#46; En general&#44; el 97&#37; de los eventos adversos fueron leves o moderados y el investigador inform&#243; que el 86&#37; no estaban relacionados con eliglustat&#46; La tasa general de eventos adversos disminuy&#243; con el tiempo y no se correlacion&#243; con la dosis del f&#225;rmaco<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0060"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0280" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Impacto del da&#241;o hep&#225;tico y renal sobre la tolerabilidad y farmacocin&#233;tica en pacientes con EG1 tratados con eliglustat&#58; analiza los datos de los estudios de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> &#40;NCT02536937 &#47; NCT02536911&#41; despu&#233;s de una dosis &#250;nica de 84<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de eliglustat&#46; Los pacientes MR con insuficiencia hep&#225;tica &#40;IH&#41; moderada e insuficiencia renal grave presentaban mayores concentraciones en plasma de eliglustat&#46; Tambi&#233;n se predijeron exposiciones m&#225;s altas de eliglustat en MR con IH leve despu&#233;s de la coadministraci&#243;n con un inhibidor de CYP2D6 o CYP3A a dosis repetidas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0065"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0285" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Efecto de eliglustat sobre la farmacocin&#233;tica de digoxina &#40;sustrato de la glucoprote&#237;na-P&#41;&#44; metoprolol &#40;sustrato del CYP2D6&#41; y anticonceptivos orales &#40;sustrato del CYP3A&#41; y la absorci&#243;n de eliglustat cuando se coadministra con inhibidores de la secreci&#243;n g&#225;strica&#58; se inscribieron sujetos sanos en 4 estudios cl&#237;nicos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; comprob&#225;ndose que eliglustat fue bien tolerado y&#44; cuando se coadministra con medicamentos que son sustrato de la glucoprote&#237;na P o CYP2D6&#44; se requieren dosis m&#225;s bajas de estos&#46; Por otro lado&#44; eliglustat puede coadministrarse con anticonceptivos orales e inhibidores de la secreci&#243;n g&#225;strica sin modificaciones de dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Estudios sobre la afectaci&#243;n &#243;sea</span><p id="par0290" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de lo ya comentado en lo concerniente a los ensayos ENGAGE y ENCORE&#44; existe una publicaci&#243;n espec&#237;ficamente centrada en la valoraci&#243;n &#243;sea&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0060"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0155"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0295" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos esquel&#233;ticos de eliglustat fueron evaluados mediante la monitorizaci&#243;n prospectiva de la densidad mineral &#243;sea&#44; el desarrollo de fracturas&#44; la infiltraci&#243;n medular por c&#233;lulas de Gaucher&#44; la aparici&#243;n de lesiones &#243;seas focales e infartos durante el ensayo de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> NCT00358150&#46; El estudio demostr&#243; que la densidad mineral &#243;sea de la columna lumbar aument&#243; significativamente &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;02&#59; n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>15&#41; en una media del 9&#44;9&#37; &#40;14&#44;2&#37;&#41; desde el inicio hasta el a&#241;o 4&#46; Los T-scores correspondientes a la columna lumbar aumentaron significativamente &#40;p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;01&#41; desde una media de &#8722;1&#44;6 &#40;1&#44;1&#41; a &#8722;0&#44;9 &#40;1&#44;3&#41;&#46; Los T-scores del f&#233;mur se mantuvieron normales durante 4 a&#241;os&#46; La resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41; del f&#233;mur mostr&#243; que 10&#47;18 &#40;56&#37;&#41; pacientes ten&#237;an menor infiltraci&#243;n medular en comparaci&#243;n con las im&#225;genes iniciales y un paciente con mejor&#237;a temprana &#243;sea tuvo un empeoramiento transitorio en el a&#241;o 4&#46; No se describieron fracturas o crisis &#243;seas&#46;</p></li></ul></p><p id="par0300" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al inicio del estudio&#44; 8&#47;19 &#40;42&#37;&#41; pacientes ten&#237;an lesiones &#243;seas focales&#44; que permanecieron estables&#44; y 7&#47;19 &#40;37&#37;&#41; pacientes tuvieron infartos &#243;seos&#44; que mejoraron en un paciente al a&#241;o 2&#46; En el a&#241;o 4&#44; se descubri&#243; una lesi&#243;n &#243;sea previamente inexistente&#44; asintom&#225;tica e indeterminada&#44; que posteriormente se resolvi&#243;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">An&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span></span><p id="par0305" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aparte del ENCORE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> otros 2 an&#225;lisis <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span> compararon la estabilidad cl&#237;nica entre el uso de imiglucerasa o velaglucerasa y eliglustat&#46;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0065"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0160"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0310" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ibrahim et al&#46; compararon la respuesta a eliglustat en pacientes con EG1 no tratados previamente en los ensayos cl&#237;nicos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;ENGAGE&#41; con la respuesta a imiglucerasa en otra cohorte de pacientes sin tratamiento previo y pertenecientes al Registro Internacional Colaborativo de Gaucher&#58; los par&#225;metros viscerales y hematol&#243;gicos mejoraron significativamente en ambos grupos de un modo similar sin que se incluyeran los efectos sobre el hueso o se tomaran datos sobre posibles efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0165"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0315" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Pleat et al&#46; llevaron a cabo un suban&#225;lisis del estudio ENCORE en el que compararon la estabilidad en pacientes adultos con EG1 que cambiaron de velaglucerasa a imiglucerasa o a eliglustat&#58; el 88&#37; de los pacientes que cambiaron a imiglucerasa y el 90&#37; de los que lo hicieron a eliglustat alcanzaron los objetivos del ensayo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Revisi&#243;n sistem&#225;tica comparativa entre imiglucerasa y eliglustat</span><p id="par0320" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe un &#250;nico estudio con el objetivo de comparar la eficacia de imiglucerasa con eliglustat en el tratamiento de pacientes con EG&#46; En el mismo se realizaron b&#250;squedas en PubMed &#47; Medline&#44; Cochrane Library&#44; Scopus&#44; Web of Science&#44; Embase y Google Scholar hasta agosto de 2018&#44; incluyendo todos los estudios aleatorizados&#44; controlados cuasialeatorios y de cohortes sobre pacientes con EG1 en los que se compar&#243; imiglucerasa con eliglustat&#46;</p><p id="par0325" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados mostraron que no existe una diferencia significativa entre los 2 medicamentos en t&#233;rminos de aumento de la hemoglobina en sangre&#44; recuento de plaquetas y reducci&#243;n del tama&#241;o del h&#237;gado y el bazo&#46; Los hallazgos de esta revisi&#243;n mostraron que ambos medicamentos son efectivos en el tratamiento de la EG1 y no hay diferencias estad&#237;sticamente significativas entre sus eficacias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0130">Estudio sobre el impacto econ&#243;mico</span><p id="par0330" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Nalysnyk et al&#46; llevaron a cabo un estudio sobre el impacto econ&#243;mico en el sistema sanitario de EE&#46; UU&#46; asociado con la transici&#243;n de pacientes que reciben TRE a eliglustat para el tratamiento de adultos con EG1&#46; Los costes anuales de TRE se calcularon asumiendo una dosis quincenal de 47&#44;4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>U&#47;kg&#59; por ejemplo&#44; en un paciente de 72<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg de peso y 24 infusiones por a&#241;o&#46; Los resultados del estudio demostraron que un mayor uso de eliglustat administrado por v&#237;a oral &#8211;en lugar del m&#225;s caro basado en la infusi&#243;n enzim&#225;tica&#8211; significaba un ahorro significativo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0135">Indicaciones &#47; contraindicaciones</span><p id="par0335" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los 2 f&#225;rmacos inhibidores orales de la GCst&#44; miglustat y eliglustat&#44; tienen distinta farmacocin&#233;tica y efectividad&#44; lo que origina indicaciones y precauciones claramente distintas&#46;</p><p id="par0340" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Miglustat est&#225; indicado para pacientes adultos con EG1 leve o moderada&#44; en los que no sea adecuado el TRE&#46; El criterio de enfermedad leve o moderada es arbitrario&#44; pero incluir&#237;a a pacientes con hemoglobina mayor de 9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dL&#44; plaquetas superiores a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">9</span>&#47;L y sin evidencia de enfermedad &#243;sea progresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; No aporta ninguna ventaja sobre el TRE&#44; siendo menos efectivo que este<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> y teniendo como &#250;nica ventaja la de ser un f&#225;rmaco de administraci&#243;n oral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> A pesar de que se haya valorado la administraci&#243;n concomitante con TRE en pacientes con respuesta insuficiente a m&#225;ximas dosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#44; esta pauta de administraci&#243;n no se debe utilizar fuera de ensayos cl&#237;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; La &#250;nica contraindicaci&#243;n absoluta es la hipersensibilidad al f&#225;rmaco o alguno de sus componentes&#46;</p><p id="par0345" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se ha evaluado en pacientes con IH&#46; En pacientes con insuficiencia renal es preciso reducir la dosis seg&#250;n el filtrado glomerular &#40;FG&#41; &#40;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h si FG 50-70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;1&#44;73m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; y 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a si FG 30-50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;1&#44;73m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#41; y se desaconseja su uso cuando el FG sea inferior a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mL&#47;min&#47;1&#44;73m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p><p id="par0350" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No se ha establecido su efectividad en ni&#241;os o adolescentes menores de 17 a&#241;os&#44; ni hay experiencia en mayores de 70 a&#241;os&#46; Atraviesa la barrera placentaria y se excreta en leche materna por lo que no debe emplearse durante el embarazo o la lactancia&#46; Las mujeres en edad f&#233;rtil deber&#225;n utilizar sistemas anticonceptivos&#46; Dado que afecta a los par&#225;metros esperm&#225;ticos&#44; est&#225; contraindicado en varones que deseen concebir<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;28&#44;48</span></a>&#46;</p><p id="par0355" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Eliglustat est&#225; indicado para pacientes adultos con EG1 que son ML&#44; MI o MR&#44; sin poder utilizarse en los ultrarr&#225;pidos &#40;MUR&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p id="par0360" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Est&#225; contraindicado en casos de hipersensibilidad al f&#225;rmaco o a sus componentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Igualmente se contraindica en pacientes MI y MR de CYP2D6 que tomen un inhibidor potente o moderado de dicho citocromo&#44; asociado a otro inhibidor potente o moderado del CYP3A&#44; as&#237; como en pacientes ML del CYP2D6 que tomen un inhibidor potente de CYP3A<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span></a>&#46; Por su metabolismo hep&#225;tico&#44; est&#225; contraindicado en pacientes MR con IH grave &#40;Child-Pugh clase C&#41;&#44; o bien si es leve&#47;moderada &#40;clase A o B&#41; asociada a la toma de un inhibidor potente&#47;moderado de CYP2D6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p id="par0365" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se detalla m&#225;s informaci&#243;n sobre la combinaci&#243;n de eliglustat con otros f&#225;rmacos y sustancias &#40;pomelo&#44; etc&#46;&#41; en el apartado Tolerabilidad&#46; Dado que eliglustat utiliza lactosa como excipiente&#44; los pacientes con intolerancia hereditaria a la galactosa&#44; deficiencia total de lactasa o problemas de absorci&#243;n de glucosa o galactosa&#44; no deben tomarlo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p><p id="par0370" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con IH&#44; aparte de las contraindicaciones anteriormente mencionadas&#44; eliglustat no se recomienda en MR de CYP2D6 con IH moderada &#40;Child-Pugh clase B&#41;&#44; ni en MI o ML con cualquier grado de IH&#46; En pacientes MR con IH leve &#40;clase A&#41; que tomen un inhibidor leve del CYP2D6 o cualquier inhibidor de CYP3A&#44; se recomienda reducir la dosis a una toma de 84<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;51</span></a>&#46;</p><p id="par0375" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio reciente fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en poblaci&#243;n sin EG1 ha demostrado que en MR con IH moderada&#44; las concentraciones s&#233;ricas de eliglustat&#44; as&#237; como su C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span>&#44; AUC y t<span class="elsevierStyleInf">1&#47;2</span> son mayores que en aquellos con enfermedad leve o sin afectaci&#243;n hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Los modelos farmacocin&#233;ticos predicen mayor exposici&#243;n al f&#225;rmaco en los MR con IH leve y&#44; sobre todo&#44; con afectaci&#243;n moderada&#44; comparada con controles sanos&#44; y estos niveles se incrementan al asociar inhibidores de CYP2D6 y CYP3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; El trabajo concluye que la afectaci&#243;n hep&#225;tica leve&#44; por s&#237; sola&#44; no tiene efecto sustancial sobre la farmacocin&#233;tica de eliglustat en dosis &#250;nica en MR&#44; pero s&#237; que se detecta dicho efecto cuando la IH es moderada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46;</p><p id="par0380" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes MR con insuficiencia renal se puede utilizar eliglustat sin modificar la dosis&#46; El mismo estudio fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> en poblaci&#243;n sin EG1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a> concluye que la exposici&#243;n a eliglustat en sujetos MR con insuficiencia renal grave es similar a poblaci&#243;n sana&#46; Para aquellos MI o ML con cualquier grado de afectaci&#243;n renal&#44; o bien MR con insuficiencia en grado terminal&#44; no se recomienda su uso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;51</span></a>&#46;</p><p id="par0385" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con afectaci&#243;n card&#237;aca tipo insuficiencia card&#237;aca congestiva&#44; infarto agudo de miocardio&#44; bradicardia&#44; bloqueo card&#237;aco&#44; arritmia ventricular y s&#237;ndrome de QT largo&#44; deber&#237;a evitarse el uso de eliglustat ya que puede aumentar el intervalo QT cuando sus concentraciones plasm&#225;ticas son sustancialmente elevadas &#40;11 veces la dosis terap&#233;utica&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">49&#8211;51</span></a>&#46; Por esta raz&#243;n y debido a la interacci&#243;n entre f&#225;rmacos&#44; deber&#237;a evitarse la combinaci&#243;n de eliglustat con antiarr&#237;tmicos que alarguen el intervalo QT como los de clase IA clase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span></a> o clase IC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p><p id="par0390" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Datos <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> han demostrado que eliglustat inhibe m&#237;nimamente al canal de potasio hERG y los canales de sodio Na<span class="elsevierStyleInf">v</span>1&#46;5 y Calcio Ca<span class="elsevierStyleInf">v</span>1&#46;2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los ensayos realizados en poblaci&#243;n sana &#40;fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#41; utilizando dosis supraterap&#233;uticas &#40;800<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#41; no han demostrado cambios electrocardiogr&#225;ficos significativos en el intervalo QT&#44; QRS o PR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Ya que se ha demostrado que existe correlaci&#243;n lineal entre la concentraci&#243;n de eliglustat y los cambios en QT&#44; se pueden predecir alteraciones significativas al administrar un inhibidor potente de CYP2D6 y otro similar de CYP3A de forma conjunta &#40;combinaci&#243;n contraindicada en ficha t&#233;cnica&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p><p id="par0395" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; no se han detectado casos de pacientes con prolongaci&#243;n cl&#237;nica significativa del intervalo QT&#44; cambios en la repolarizaci&#243;n&#44; arritmia <span class="elsevierStyleItalic">torsade de pointes</span> o ventricular mantenida&#44; ni bloqueo AV de segundo grado mayor de tipo 1 o cualquier otro signo de toxicidad cardiaca&#44; tanto en los ensayos fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;ENGAGE&#44; ENCORE y EDGE&#41; como desde la comercializaci&#243;n de eliglustat<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">51&#44;52</span></a>&#46; Por todo lo aqu&#237; expuesto se recomienda estudio cardiol&#243;gico previo al inicio del tratamiento con eliglustat<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0400" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La experiencia de eliglustat en mayores de 65 a&#241;os es limitada&#44; pero no parece haber diferencias con los menores&#44; ni se precisa ajuste de dosis&#44; aunque hay que prestar especial atenci&#243;n a la medicaci&#243;n concomitante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span></a>&#46; No se ha establecido la eficacia en ni&#241;os o menores de 18 a&#241;os&#44; por lo que&#44; hasta obtener resultados del ensayo cl&#237;nico espec&#237;fico &#40;ELIKIDS&#44; NCT03485677&#41;&#44; no se recomienda su uso en estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span></a>&#46; Los datos de eliglustat en gestantes son escasos y proceden de los EECC fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span> &#40;ENGAGE&#44; ENCORE y EDGE&#41; y fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> &#40;poblaci&#243;n sana&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#44; consider&#225;ndose categor&#237;a C<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; De entre las 202 mujeres incluidas en estos 4 EECC&#44; 18 mujeres tratadas tuvieron 19 gestaciones&#44; con una mediana de exposici&#243;n a eliglustat de 38 d&#237;as&#46; Trece gestaciones llegaron a t&#233;rmino&#44; dando lugar a 14 ni&#241;os sanos&#44; con solo un aborto espont&#225;neo y una muerte intra&#250;tero en la misma paciente&#44; no relacionados con eliglustat&#46; De las voluntarias incluidas en el fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span>&#44; se produjo un aborto espont&#225;neo en una mujer con antecedentes de aborto previo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Aunque esta tasa de aborto espont&#225;neo &#40;5&#37;&#41; es inferior al registrado en la poblaci&#243;n general &#40;12-24&#37;&#41;&#44; de forma preventiva&#44; se deber&#237;a evitar el uso de eliglustat durante el embarazo y cambiar a TRE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">49&#8211;51</span></a>&#46;</p><p id="par0405" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos obtenidos de modelos animales demuestran que eliglustat se secreta en leche materna&#44; por lo que deber&#225; ponderarse el beneficio materno frente al del lactante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">49&#8211;51</span></a>&#46; Se ha observado en animales que eliglustat a altas dosis puede afectar a la espermatog&#233;nesis de forma reversible<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">49&#44;50</span></a>&#46; Sin embargo&#44; los datos obtenidos de los 4 EECC fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> han demostrado que es posible la gestaci&#243;n en mujeres parejas de hombres tratados con eliglustat&#46; De entre los 393 pacientes incluidos en estos 4 EECC&#44; 16 varones tratados han sido padres de 18 ni&#241;os sanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p><p id="par0410" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes que vayan a ser sometidos a cirug&#237;a&#44; es recomendable suspender temporalmente la toma de eliglustat<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0415" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen<span class="elsevierStyleItalic">&#44;</span> miglustat es un tratamiento de segunda l&#237;nea indicado para el reducido grupo de pacientes con EG1 en los que el tratamiento de primera l&#237;nea no sea posible por motivos m&#233;dicos y de acceso o cumplimiento terap&#233;utico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;23&#44;28&#44;48</span></a>&#46; Por contra&#44; eliglustat es un tratamiento de primera l&#237;nea&#44; similar a la TRE&#44; aplicable a todos los pacientes con EG1 que no sean MUR&#44; siempre que la medicaci&#243;n concomitante o la IH grave del paciente no lo contraindiquen<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">49&#8211;51</span></a>&#46;</p></span></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0140">Seguimiento</span><p id="par0420" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El seguimiento de los pacientes tratados con eliglustat var&#237;a poco en comparaci&#243;n con aquellos que reciben el TRE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;54&#44;55</span></a>&#46; Previo al inicio del tratamiento se deber&#225; haber llevado una evaluaci&#243;n cardiol&#243;gica&#44; cuantificando el fenotipo a trav&#233;s de los &#237;ndices de gravedad de Zimram<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; GAUSSI-1<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a> y GD-DS3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#44; as&#237; como mediante el uso de los biomarcadores&#44; y una RM de esqueleto con densitometr&#237;a&#46; Todos los pacientes deber&#225;n someterse a una evaluaci&#243;n regular completa&#44; cuya frecuencia depende de si se han alcanzado los objetivos terap&#233;uticos de la siguiente manera&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0030"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0070"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0425" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hasta conseguir los objetivos&#58;</p></li></ul></p><p id="par0430" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0035"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0075"><span class="elsevierStyleLabel">&#8728;</span><p id="par0435" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada 3 meses&#58; evaluaci&#243;n hematol&#243;gica y biomarcadores&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0080"><span class="elsevierStyleLabel">&#8728;</span><p id="par0440" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A los 12 meses&#58; exploraci&#243;n f&#237;sica&#44; encuesta SF-36&#44; TC o RM de h&#237;gado y bazo&#44; RM de esqueleto y densitometr&#237;a &#243;sea&#46;</p></li></ul></p><p id="par0445" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0040"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0085"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0450" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una vez conseguidos los objetivos&#58;</p></li></ul></p><p id="par0455" class="elsevierStylePara elsevierViewall"><ul class="elsevierStyleList" id="lis0045"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0090"><span class="elsevierStyleLabel">&#8728;</span><p id="par0460" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anualmente&#58; exploraci&#243;n f&#237;sica y encuesta SF-36&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0095"><span class="elsevierStyleLabel">&#8728;</span><p id="par0465" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Anual o bianualmente &#40;individualizando&#41;&#58; evaluaci&#243;n hematol&#243;gica&#44; biomarcadores&#44; TC o RM de h&#237;gado y bazo&#44; RM de esqueleto y densitometr&#237;a &#243;sea&#46;</p></li></ul></p><p id="par0470" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; se debe realizar una reevaluaci&#243;n completa e inmediata en caso de que se produzca una complicaci&#243;n cl&#237;nica significativa&#46;</p><p id="par0475" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo que respecta a los biomarcadores&#44; en los estudios en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&#44; todos demostraron una disminuci&#243;n muy significativa con eliglustat ya desde el primer a&#241;o&#44; estabiliz&#225;ndose o ligeros descensos&#44; a partir del cuarto&#46; Liso-GL1 mostr&#243; un descenso del 60&#37; en el primer a&#241;o&#44; llegando al 80&#37; a partir del segundo y estabiliz&#225;ndose el descenso en un 92&#37; del resultado que ten&#237;an al diagn&#243;stico&#44; en el octavo a&#241;o<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Lo que nunca se debe esperar&#44; ni con eliglustat ni con ning&#250;n otro tratamiento&#44; es conseguir una cifra normal de ning&#250;n biomarcador&#44; por lo que esto no debe ser un objetivo terap&#233;utico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;54</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0145">Tolerabilidad</span><p id="par0480" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como ha quedado reflejado ya en esta gu&#237;a de tratamiento oral de la EG1&#44; aunque disponemos de 2 f&#225;rmacos aprobados para su uso oral en esta patolog&#237;a &#40;miglustat y eliglustat&#41;&#44; ambos son muy diferentes en cuanto a su eficacia y tolerabilidad&#46; Por lo tanto&#44; como tratamiento de primera l&#237;nea&#44; nos referiremos a las cuestiones espec&#237;ficas de tolerabilidad de eliglustat&#46;</p><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0150">Eliglustat y genotipo de CYP2D6</span><p id="par0485" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Eliglustat es un f&#225;rmaco que se metaboliza a nivel hep&#225;tico por el citocromo CYP2D6 y en menor medida por CYP3A4&#46; En la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a> recogemos algunas variantes gen&#233;ticas de CYP2D6 con su correspondiente actividad metab&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0490" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por ello&#44; antes de indicar tratamiento con eliglustat a un paciente debemos conocer su fenotipo metab&#243;lico respecto a CYP2D6<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; Este paso es cr&#237;tico en el inicio y establecimiento del tratamiento&#44; puesto que en funci&#243;n de dicho fenotipo metab&#243;lico sabremos&#58; &#40;1&#41; si el paciente puede recibir o no el tratamiento&#44; y &#40;2&#41; la dosis adecuada para cada paciente&#46; Como ya se ha comentado en el apartado Mecanismos de acci&#243;n&#44; la indicaci&#243;n de tratamiento seg&#250;n el fenotipo y la dosis del f&#225;rmaco se recogen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0030">tabla 3</a><a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0030"></elsevierMultimedia><p id="par0495" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La obligatoriedad de determinar el fenotipo metab&#243;lico de un paciente que va a recibir eliglustat&#44; lejos de ser un condicionante negativo&#44; nos acerca al uso de la Farmacogen&#233;tica como herramienta de ayuda en la denominada Medicina Personalizada o de Precisi&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; De esta forma sabremos de antemano no solo qu&#233; pacientes se beneficiar&#225;n del f&#225;rmaco y qui&#233;nes no&#44; si no que podremos determinar cu&#225;l es la dosis adecuada para conseguir los objetivos terap&#233;uticos y c&#243;mo modificarla en funci&#243;n de la administraci&#243;n de otros f&#225;rmacos que compartan la misma v&#237;a metab&#243;lica&#46;</p></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0155">Interacciones farmacol&#243;gicas</span><p id="par0500" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los f&#225;rmacos metabolizados a trav&#233;s de los citocromos CYP2D6 y CYP3A4 pueden comportarse como simples sustratos de la enzima&#44; inductores o inhibidores de las mismas&#46; As&#237; pues&#44; nos encontraremos con f&#225;rmacos que pueden alterar la capacidad metab&#243;lica de dichos citocromos&#44; modificando la concentraci&#243;n final de eliglustat disponible tras una dosis dada&#44; siendo el grado de interacci&#243;n variable en funci&#243;n del fenotipo metab&#243;lico del paciente&#46;</p><p id="par0505" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; podemos decir que el uso de eliglustat junto a un inhibidor potente de CYP2D6 o CYP3A4 har&#237;a que el f&#225;rmaco se degradara m&#225;s lentamente&#44; acumul&#225;ndose el f&#225;rmaco activo y disminuyendo sus metabolitos inactivos y podr&#237;a exponer al paciente a soportar una mayor toxicidad del mismo&#46; Por otra parte&#44; el uso de eliglustat con inductores potentes de CYP3A4 har&#237;a que el f&#225;rmaco se degradara de una manera mayor a lo establecido de forma habitual&#44; traduci&#233;ndose en la cl&#237;nica este efecto en una disminuci&#243;n o ausencia del efecto terap&#233;utico deseado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46;</p><p id="par0510" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A modo de cuadro resumen&#44; en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0020">tabla 4</a> podemos establecer las indicaciones de uso y la dosis de eliglustat requerida cuando se usa de forma concomitante con f&#225;rmacos que comparten ruta metab&#243;lica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51&#44;60&#44;61</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0020"></elsevierMultimedia><p id="par0515" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De manera rec&#237;proca&#44; el uso de eliglustat puede condicionar la concentraci&#243;n de otros f&#225;rmacos prescritos en el mismo paciente y que usen tanto la v&#237;a de CYP2D6 como la de la glucoprote&#237;na P&#46; As&#237;&#44; ante la necesidad de utilizar de forma eventual alguno de estos f&#225;rmacos en un paciente con EG1 que toma eliglustat&#44; se debe considerar un potencial ajuste de su dosis&#46;</p><p id="par0520" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Presentamos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0025">tabla 5</a> algunos de los ejemplos de f&#225;rmacos que usan la v&#237;a de CYP2D6 y la v&#237;a de glucoprote&#237;na P durante su metabolismo&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0025"></elsevierMultimedia><p id="par0525" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se pueden consultar otros recursos digitales para f&#225;rmacos no descritos&#44; entre otros&#58; <a href="http://www.uptodate.com/">www&#46;uptodate&#46;com</a>&#44; <a href="http://www.drugs.com/">www&#46;drugs&#46;com</a> y <a href="https://reference.medscape.com/drug-interactionchecker">https&#58;&#47;&#47;reference&#46;medscape&#46;com&#47;drug-interactionchecker</a>&#46;</p></span><span id="sec0115" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0160">Efectos adversos</span><p id="par0530" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los efectos secundarios documentados m&#225;s frecuentemente como los relacionados con el tratamiento fueron&#58; dispepsia&#44; cefalea&#44; dolor abdominal e inestabilidad&#46; Se han informado en el 5-6&#37; del total de pacientes estudiados&#46; La mayor parte de estos eventos fueron leves y se documentaron solo en una ocasi&#243;n en la mayor&#237;a de los pacientes&#46; Adem&#225;s&#44; a medida que aumenta el tiempo en que el paciente est&#225; en tratamiento con eliglustat se comunican menos efectos adversos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;32&#8211;34</span></a>&#46;</p><p id="par0535" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe diferencia en la aparici&#243;n de efectos secundarios en los diferentes fenotipos metab&#243;licos &#40;metabolizadores r&#225;pidos&#44; intermedios o lentos&#41; lo cual demuestra la eficacia que tiene la determinaci&#243;n previa del genotipo de CYP2D6 en los pacientes que van a recibir el f&#225;rmaco&#46;</p><p id="par0540" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cuando se comparan los efectos adversos asociados a eliglustat con los relacionados con miglustat&#44; se observa que no hay efecto de clase en el tratamiento de reducci&#243;n de sustrato&#46; La toxicidad documentada con miglustat &#40;diarrea &#91;80&#37;&#93;&#44; p&#233;rdida de peso &#91;65&#37;&#93; y temblor &#91;30&#37;&#93;&#41; apenas aparece con la toma de eliglustat &#40;14&#59; 0&#44;8 y 0&#44;8&#37; respectivamente&#41;&#46;</p></span></span></span><span id="sec0120" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0165">Discusi&#243;n</span><p id="par0545" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el presente art&#237;culo se recogen las recomendaciones de este grupo de trabajo en relaci&#243;n con el tratamiento oral de la EG1 del adulto&#44; siempre teniendo en cuenta que cada paciente debe ser valorado de forma individual y sus circunstancias particulares&#46; Si bien la principal limitaci&#243;n de este trabajo viene dada de la escasa evidencia encontrada&#44; secundaria a la baja prevalencia de la EG1&#44; tiene la utilidad de ser la primera gu&#237;a que compara y establece distintas recomendaciones para el uso de los diferentes f&#225;rmacos orales en EG1&#46; Nuestra intenci&#243;n es valorar regularmente las evidencias publicadas en este campo por si fueran necesarias modificaciones del documento&#46; Si se detectaran nuevas aportaciones cient&#237;ficas que entraran en conflicto con lo descrito en esta gu&#237;a&#44; se proceder&#225; a realizar una nueva edici&#243;n&#46;</p><p id="par0550" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las presentes recomendaciones tendr&#225;n un per&#237;odo de vigencia de 2 a&#241;os desde esta primera publicaci&#243;n y se prev&#233; una actualizaci&#243;n mediante una revisi&#243;n sistem&#225;tica bibliogr&#225;fica y por revisores externos en noviembre de 2023&#46; Los encargados de llevar a cabo la mencionada actualizaci&#243;n ser&#225;n los autores de este manuscrito&#46;</p><p id="par0555" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por las caracter&#237;sticas de este documento de consenso no se puede evaluar la aplicabilidad o su utilidad&#46;</p></span><span id="sec0125" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0170">Conclusiones</span><p id="par0560" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se pueden resumir en los siguientes puntos&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0050"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0100"><span class="elsevierStyleLabel">1&#46;</span><p id="par0565" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios para iniciar el tratamiento en los pacientes con EG1 deben valorarse de forma individualizada y se deben seguir los objetivos terap&#233;uticos a corto y largo plazo recomendados internacionalmente&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0105"><span class="elsevierStyleLabel">2&#46;</span><p id="par0570" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Miglustat y eliglustat son inhibidores de la GCst&#44; pero presentan distintos mecanismos de acci&#243;n y propiedades farmacol&#243;gicas&#44; lo que explica sus diferencias en la efectividad&#46; Esto obliga a utilizarlos seg&#250;n sus indicaciones de ficha t&#233;cnica y nunca se han de considerar como equivalentes&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0110"><span class="elsevierStyleLabel">3&#46;</span><p id="par0575" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda valorar las indicaciones de cada f&#225;rmaco antes de iniciar el tratamiento ya que miglustat est&#225; indicado para pacientes con EG1 no grave que no pueden recibir otro tratamiento de primera l&#237;nea&#44; mientras que eliglustat est&#225; indicado para pacientes con EG1 de cualquier gravedad&#44; en primera l&#237;nea y sin necesidad de estabilizaci&#243;n previa con TRE&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0115"><span class="elsevierStyleLabel">4&#46;</span><p id="par0580" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No es necesario administrar TRE previo al inicio de eliglustat&#44; pudi&#233;ndose iniciar en pacientes independientemente de la gravedad de la EG1&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0120"><span class="elsevierStyleLabel">5&#46;</span><p id="par0585" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Eliglustat es un f&#225;rmaco que se metaboliza a nivel hep&#225;tico por el citocromo CYP2D6 y&#44; en menor medida&#44; por CYP3A4&#46; Por ello&#44; antes de pautar el tratamiento con eliglustat debemos conocer su fenotipo metab&#243;lico respecto a CYP2D6 del paciente&#46; Este paso es cr&#237;tico en el inicio y dosificaci&#243;n del tratamiento&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0125"><span class="elsevierStyleLabel">6&#46;</span><p id="par0590" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe evitar el uso de eliglustat durante el embarazo&#44; empleando &#250;nicamente el TRE&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0130"><span class="elsevierStyleLabel">7&#46;</span><p id="par0595" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes de iniciar tratamiento con eliglustat&#44; se deber&#225; realizar una evaluaci&#243;n cardiol&#243;gica y &#243;sea&#44; cuantificando el fenotipo a trav&#233;s de los &#237;ndices de gravedad y el uso de los biomarcadores&#46; Todos los pacientes deber&#225;n someterse a una evaluaci&#243;n regular completa&#44; cuya frecuencia depende de si se han alcanzado los objetivos terap&#233;uticos&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0135"><span class="elsevierStyleLabel">8&#46;</span><p id="par0600" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No debe ser un objetivo terap&#233;utico la normalizaci&#243;n de los biomarcadores&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0140"><span class="elsevierStyleLabel">9&#46;</span><p id="par0605" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La asociaci&#243;n de eliglustat con f&#225;rmacos metabolizados a trav&#233;s de los citocromos CYP2D6 y CYP3A4 &#8211;o bien que utilicen la Glucoprote&#237;na P&#8211; se debe realizar teniendo en cuenta al ajuste de dosis en funci&#243;n del fenotipo metabolizador de eliglustat y el grado de inhibici&#243;n&#47;inducci&#243;n del f&#225;rmaco asociado&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0145"><span class="elsevierStyleLabel">10&#46;</span><p id="par0610" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Eliglustat ha demostrado mejor&#237;a en la calidad de vida de los pacientes EG1&#46;</p></li></ul></p></span><span id="sec0130" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0175">Independencia editorial y financiaci&#243;n</span><p id="par0615" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El origen de la iniciativa para la realizaci&#243;n del protocolo surgi&#243; de un grupo de m&#233;dicos que tratan a pacientes con EG1&#46; La motivaci&#243;n de la ejecuci&#243;n de estas recomendaciones parte de la necesidad observada de unificar los criterios de actuaci&#243;n y minimizar la variabilidad cl&#237;nica&#44; para aumentar la seguridad cl&#237;nica&#44; sin que haya existido otra influencia en el contenido del mismo&#46; A lo largo de la elaboraci&#243;n de este documento&#44; todos los autores han mantenido la independencia editorial y de opini&#243;n&#44; habiendo recibido apoyo log&#237;stico por la empresa Anima Consulting SL&#46;&#44; contratada por Sanofi Espa&#241;a&#44; que no mantuvo relaci&#243;n directa con los autores&#46;</p></span><span id="sec0135" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0180">Conflicto de intereses</span><p id="par0620" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores del texto declaran los siguientes conflictos de intereses&#58;</p><p id="par0625" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Miguel &#193;ngel Torralba-Cabeza ha recibido fondos para investigaci&#243;n y participado en conferencias financiadas por Genzyme-Sanofi&#174; y Shire&#174;&#46;</p><p id="par0630" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Marta Morado-Arias ha recibido honorarios de Genzyme-Sanofi&#174;&#44; Agios&#174;&#44; Alexion&#174;&#44; Novonordisk&#174; y Novartis&#174; por su participaci&#243;n como experto en Advisory Boards y como ponente en conferencias&#46;</p><p id="par0635" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Agust&#237;n Pijierro-Amador ha recibido honorarios por su participaci&#243;n en conferencias financiadas por Genzyme-Sanofi&#174; y Takeda-Shire&#174;&#44; Alexion&#174; y Alnylan&#174;&#46;</p><p id="par0640" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mar&#237;a Cristina Fern&#225;ndez-Canal ha recibido honorarios por su participaci&#243;n en conferencias financiadas por Genzyme-Sanofi&#174;&#46;</p><p id="par0645" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Jes&#250;s Villarrubia-Espinosa ha recibido fondos para investigaci&#243;n y participado en conferencias financiadas por Genzyme-Sanofi&#174; y Takeda-Shire&#174;&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t">4&#46; &#191;Tienen eliglustat y miglustat la misma indicaci&#243;n&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">5&#46; &#191;Cu&#225;l es la dosis y la pauta de administraci&#243;n&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">6&#46; &#191;Pueden utilizarse en la edad infantil&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">7&#46; &#191;Pueden utilizarse en el embarazo y la lactancia&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">8&#46; &#191;Pueden utilizarse en pacientes polimedicados&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">9&#46; &#191;Pueden utilizarse en pacientes con cardiopat&#237;a&#44; hepatopat&#237;a o nefropat&#237;a&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">10&#46; &#191;Est&#225; indicado eliglustat en pacientes con EG1 adultos previamente no tratados o pacientes tratados con TRE&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">11&#46; &#191;Est&#225; indicado el TRS en pacientes graves&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">12&#46; &#191;Es necesario estabilizar un paciente sin tratamiento previo con TRE antes de iniciar tratamiento con TRS&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">13&#46; &#191;Mejoran los biomarcadores de la enfermedad&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">14&#46; &#191;Son capaces de estabilizar&#44; mejorar&#44; revertir o prevenir las complicaciones &#243;seas&#44; hematol&#243;gicas y&#47;o viscerales de forma similar&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">15&#46; &#191;Eliglustat y&#47;o miglustat mejora la calidad de vida&#63;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Alelo CYP2D6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Puntuaci&#243;n actividad metab&#243;lica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">CYP2D6&#42;3&#44; &#42;4xN&#44; &#42;5&#44; &#42;6&#44; &#42;6xN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">CYP2D6&#42;10&#44; &#42;17&#44; &#42;29&#44; &#42;41&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">0&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">CYP2D6 wt&#44; &#42;2&#44; &#42;35&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">CYP2D6 &#40;wt&#44; &#42;2&#44; &#42;35&#41;xN&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Fenotipo metab&#243;lico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Actividad metab&#243;lica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dosis eliglustat&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Ultrarr&#225;pido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">&#62;2&#44;25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">NO INDICADO&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">R&#225;pido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#44;25-2&#44;25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">84 mg&#47;12 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Intermedio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">&#62;0-1&#44;25&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">84 mg&#47;12 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Lento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">84 mg&#47;24 h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" scope="col">F&#225;rmaco asociado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " colspan="3" align="center" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Uso &#47; Dosis recomendada</th></tr><tr title="table-row"><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="" valign="\n
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Metabolizador r&#225;pido&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Metabolizador intermedio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th><th class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-head\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Metabolizador lento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibidor fuerte CYP2D6 &#40;p&#46; ej&#46;&#44; paroxetina&#44; fluoxetina&#44; quinidina&#44; bupropion&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No recomendado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">No recomendado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin datos&#46; Evitar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inhibidor moderado CYP2D6 &#40;p&#46; ej&#46;&#44; duloxetina&#44; terbinafina&#44; moclobemida&#44; mirabegron&#44; cinacalcet&#44; dronedarona&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">84<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">84<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Sin datos&#46; Evitar&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibidor fuerte CYP3A &#40;p&#46; ej&#46;&#44; ketoconazol&#44; claritromicina&#44; itraconazo&#44; cobicistat&#44; indinavir&#44; lopinavir&#44; ritonavir&#44; saquinavir&#44; telaprevir&#44; tipranavir&#44; posaconazol&#44; voriconazol&#44; conivaptan&#44; boceprevir&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">84<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Contraindicado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Contraindicado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inhibidor moderado CYP3A &#40;p&#46; ej&#46;&#44; fluconazol&#44; eritromicina&#44; ciprofloxacino&#44; diltiazem&#44; verapamilo&#44; aprepitant&#44; atazanavir&#44; darunavir&#44; fosamprenavir&#44; imatinib&#44; cimetidina&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">84<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">84<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No recomendado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Inhibidor &#40;F o M&#41; CYP2D6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CYP3A&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Contraindicado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Contraindicado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Contraindicado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Inductor CYP3A &#40;p&#46; ej&#46;&#44; rifampicina&#44; rifampin&#44; rifabutin&#44; fenobarbital&#44; carbamazepina&#44; fenito&#237;na&#44; dexametasona&#44; hierba de San Juan&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No recomendado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No recomendado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">No recomendado&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t">Lidoca&#237;na&#44; encainida&#44; flecainida&#44; mexiletina&#44; propafenona&#44; quinidina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Amitriptilina&#44; clomipramina&#44; imipramina&#44; desipramina&#44; nortriptilina&#44; paroxetina&#44; atomoxetina&#44; venlafaxina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Clorpromazina&#44; clozapina&#44; haloperidol&#44; risperidona&#44; tioridazina&#44; zuclopentisol&#44; quetiapina&#44; aripiprazol&#44; ziprasidona&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Alprenolol&#44; carvediol&#44; labetalol&#44; metoprolol&#44; propranolol&#44; timolol&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Otros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t" style="border-bottom: 2px solid black">Clorpropamida&#44; flunarizina&#44; tamoxifeno&#44; ondansetr&#243;n&#44; tropisetr&#243;n&#44; clorfeniramina&#44; loratadina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Digoxina&#44; dabigatran&#44; colchicina&#44; tacrolimus&#44; quinidina&#44; dexametasona</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo

ISSN: 00142565
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.rce.2022.02.007

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Noviembre	5	3	8
2024 Octubre	111	48	159
2024 Septiembre	50	59	109
2024 Agosto	60	55	115
2024 Julio	82	37	119
2024 Junio	89	45	134
2024 Mayo	76	48	124
2024 Abril	247	52	299
2024 Marzo	60	25	85
2024 Febrero	155	48	203
2024 Enero	52	28	80
2023 Diciembre	61	32	93
2023 Noviembre	98	66	164
2023 Octubre	138	37	175
2023 Septiembre	92	84	176
2023 Agosto	51	15	66
2023 Julio	106	37	143
2023 Junio	60	43	103
2023 Mayo	92	24	116
2023 Abril	183	41	224
2023 Marzo	185	63	248
2023 Febrero	143	108	251
2023 Enero	176	89	265
2022 Diciembre	302	97	399
2022 Noviembre	552	126	678
2022 Octubre	157	61	218
2022 Septiembre	230	51	281
2022 Agosto	308	40	348
2022 Julio	75	37	112
2022 Junio	132	69	201
2022 Mayo	131	55	186

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