Artículo especial
Neutrófilos como instigadores de trombosis: más allá de la protección antimicrobiana
Neutrophils as instigators of thrombosis: Beyond antimicrobial protection
J.A. Páramo
Servicio de Hematología, CUN. Laboratorio Aterotrombosis, CIMA. Universidad de Navarra, IdiSNA, CIBERCV, Pamplona, España
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Históricamente, los neutrófilos se han asociado con la primera línea defensiva antimicrobiana, como elementos de la inmunidad innata, pero hoy sabemos que colaboran también en la regulación de la respuesta inflamatoria, la reparación de tejidos y la angiogénesis, entre otros procesos. Una propiedad característica de los neutrófilos es que, ante determinados estímulos, liberan unas estructuras en forma de red, conocidas como NETs, que están adquiriendo gran interés en el campo de la investigación en trombosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>. Una producción excesiva de NETs se ha asociado, además, con la inflamación, lesión postisquemia-reperfusión, así como con el crecimiento y progresión del cáncer<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La primera descripción de los NETs fue realizada por Brinkmann et al. en 2004, al describir cómo matrices de ADN, histonas y otras proteínas granulares capturaban y destruían bacterias, lo que suponía un nuevo mecanismo de protección antimicrobiana<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0195"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>.</p><span id="sec0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">NETosis</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si bien se considera, en general, que la NETosis es un proceso de muerte celular del neutrófilo, en la bibliografía se describen 2 formas de NETosis: la NETosis lítica o «suicida» que supone la muerte del neutrófilo y la NETosis «vital», en la que la formación de NETs y su liberación se realiza sin rotura de la membrana nuclear y citoplasmática, conservando así el neutrófilo sus funciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La NETosis «suicida» ocurre tras estimulación con ésteres de forbol a través de la activación de proteinacinasa <span class="elsevierStyleSmallCaps">c</span> y la colaboración de oxidantes tipo NADPH oxidasa. La estimulación de neutrófilos con acetato forbol, pero también provocada por patógenos extracelulares, hiperglucemia, hipoxia, complemento y cristales de colesterol, provoca desintegración de la membrana nuclear y expulsión de la cromatina en el citosol. Tras horas de estimulación, se produce rotura de la membrana plasmática, con liberación de estructuras compuestas por ADN, histonas y proteínas granulares, como mieloperoxidasa y elastasa. Ello se considera un mecanismo beneficioso de respuesta inmune frente a patógenos, a la vez que el neutrófilo pierde sus funciones fagocítica y quimiotáctica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>. La descondensación de la cromatina es un requisito para la formación de NETs; este proceso está mediado por una enzima dependiente de calcio denominada peptidil arginasa deaminasa 4 (PAD4), que media la citrulinación postranslacional de residuos de arginina en las histonas, si bien puede haber otras formas de descondensación de la cromatina y, por consiguiente, otras vías de NETosis independiente de PAD4<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0190"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>. No obstante, el papel de PAD4 es clave, ya que mutaciones en el gen impiden la formación de NETs, al igual que sucede en ratones deficientes en PAD4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0205"><span class="elsevierStyleSup">5–7</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por el contrario, la NETosis «vital» se produce por exposición microbiana directa o en presencia de lipopolisacárido vía receptor Toll-like y conlleva liberación de NETs, a través de salida del contenido nuclear y formación de vesículas conteniendo NETs, pero con integridad de la membrana y, por tanto, sin lisis celular, permitiendo que los neutrófilos puedan continuar desarrollando las funciones de detección, captura y destrucción de patógenos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0200"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La formación de estas trampas extracelulares puede determinarse en tiempo real mediante microscopía intravital y visualizarse mediante microscopia electrónica. Sin embargo, el método más empleado en la práctica para su detección es la microscopia convencional con inmunodetección de ADN e histonas en diversos tejidos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. A nivel circulante existen técnicas inmunoenzimáticas que permiten cuantificar componentes de los NETs, tales como elastasa, mieloperoxidasa o histona 3 citrulinada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>. No obstante, la mayoría de estos métodos requieren mejoras en la estandarización, así como validación de su sensibilidad y especificidad.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Efectos protrombóticos de los NETs</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Numerosos estudios, la mayoría in vitro, han descrito que tanto los NETs intactos como los producidos por sus componentes por separado pueden promover trombosis a través de diversos mecanismos. Estudios iniciales demostraron que estas estructuras capturan plaquetas, promoviendo su activación y agregación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>. Posteriormente se demostró que facilitan la generación de trombina al proporcionar una matriz a la que se adhieren los glóbulos rojos, el fibrinógeno, el factor von Willebrand, la fibronectina y los factores <span class="elsevierStyleSmallCaps">xii</span> y tisular<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">10–13</span></a>. Además, en presencia de complejos de ADN e histonas se producen coágulos con mallas de fibrina más gruesas y más resistentes a la trombólisis, mientras que la administración de DNasas redujo la cantidad de fibrina y, en consecuencia, la oclusión trombótica del vaso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">14,15</span></a>; finalmente, se ha observado que los distintos componentes de los NETs pueden alterar las vías inhibitorias naturales de la coagulación. Así, la elastasa y la catepsina G de los neutrófilos degradan el inhibidor de la vía del factor tisular (TFPI)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> y las histonas alteran la activación de la proteína <span class="elsevierStyleSmallCaps">C</span> dependiente de trombomodulina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>.</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto, con las evidencias disponibles es fácil considerar que los NETs desempeñan un papel clave en la inmunotrombosis, término que describe la relación entre la respuesta inmune y la coagulación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">NETs en trombosis venosa y arterial</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La trombosis venosa está íntimamente relacionada con la inflamación, ya que los neutrófilos en combinación con plaquetas y monocitos contribuyen a la iniciación y propagación del proceso<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">1,11</span></a>.</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha observado la presencia de NETs en trombos venosos humanos, localizados preferentemente en aquellos en fase de organización<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>. Un estudio comparó trombos conseguidos de pacientes con trombosis venosa con otros obtenidos tras un infarto de miocardio, encontrando que los venosos contenían menos NETs, hecho que podría deberse al enlentecimiento en la generación del trombo venoso respecto al arterial, lo que habría contribuido a su degradación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>. También se han determinado los niveles circulantes de NETs y productos liberados en pacientes con trombosis venosa profunda (TVP) sintomática, así como en sujetos con sospecha clínica y exclusión de TVP. La presencia de NETs se asoció con un riesgo significativo de TVP. Estos datos se confirmaron en otro estudio que observó incremento de los niveles circulantes de ADN y mieloperoxidasa en pacientes con TVP sintomática, en comparación con un grupo de sujetos con síntomas sugestivos, pero sin confirmación de TVP<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">21,22</span></a>.</p><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Teniendo en cuenta que la aterosclerosis, principal sustrato fisiopatológico de la trombosis arterial, es un proceso inflamatorio crónico de la pared arterial, numerosos estudios han examinado el papel de los NETs en patologías vasculares arteriales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>. Varios estudios en humanos han observado la presencia de NETs en lesiones ateroscleróticas, sobre todo en placas de ateroma con erosión superficial, más que con rotura de la misma<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">24–26</span></a>. Asimismo, se han detectado NETs en el seno de trombos coronarios correlacionando la cantidad de NETs con el tamaño del infarto<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">20,27</span></a>. También se han detectado NETs en trombos de stents coronarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a> y en aquellos obtenidos de pacientes con ictus isquémico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">29,30</span></a>, si bien no se ha podido corroborar que los ictus cardioembólicos se asocian con más cantidad de NETs en los trombos cerebrales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>. Finalmente, se ha propuesto utilizar ciertos componentes de los NETs como predictores de severidad de enfermedad coronaria e ictus isquémico. Por ejemplo, se ha encontrado que los niveles circulantes de nucleosomas y complejos ADN-mieloperoxidasa se asocian con mayor severidad histológica y clínica en pacientes con enfermedad coronaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>. Otros estudios han observado que los niveles plasmáticos de ADN extracelular, nucleosomas e histona 3 citrulinada correlacionan con la severidad clínica y el pronóstico de pacientes con ictus isquémico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">NETs en trombosis asociada a cáncer</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha sugerido que los NETs pueden desempeñar un papel importante en la progresión tumoral, formación de metástasis y contribuir a la trombosis asociada al cáncer. Por ejemplo, se ha observado que diversas líneas celulares tumorales inducen la formación de NETs y que estos intervienen en la trombosis que se observa en determinados tumores, como cáncer pancreático y otros tipos de adenocarcinomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0345"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>. También se ha demostrado la presencia de NETs en trombos arteriales y venosos obtenidos de pacientes con cáncer<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">34,35</span></a>, así como niveles plasmáticos elevados de histona 3 citrulinada en pacientes con cáncer de páncreas y de pulmón, fundamentalmente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>. Estos estudios indican que marcadores circulantes de NETs pueden ser de utilidad en la predicción de tromboembolismo venoso en pacientes con diversos tipos de cáncer.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En resumen, los neutrófilos, cuando son activados liberan estructuras (NETs) compuestas por ADN, histonas y proteínas granulares que proporcionan una matriz idónea para la activación plaquetaria y de los mecanismos de coagulación, contribuyendo así a la patogenia de la trombosis en los territorios venoso y arterial. Este hecho, además de suponer un cambio de paradigma de la teoría patogénica de la trombosis, podría ser la base para el desarrollo de nuevos marcadores diagnósticos de trombosis y el diseño de estrategias antitrombóticas sin riesgo hemorrágico, utilizando los NETs como diana terapéutica.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Conflicto de intereses</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El autor declara no tener ningún conflicto de intereses.</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1420988" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1299458" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1420989" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1299459" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "NETosis" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Efectos protrombóticos de los NETs" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "NETs en trombosis venosa y arterial" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "NETs en trombosis asociada a cáncer" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2019-09-25" "fechaAceptado" => "2019-11-06" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1299458" "palabras" => array:4 [ 0 => "Leucocitos" 1 => "NETs" 2 => "Trombosis" 3 => "Inflamación" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1299459" "palabras" => array:4 [ 0 => "Leukocytes" 1 => "NETs" 2 => "Thrombosis" 3 => "Inflammation" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Los neutrófilos, cuando son activados, liberan estructuras (NETs) compuestas por ADN, histonas y proteínas granulares que proporcionan una matriz idónea para la activación plaquetaria y de los mecanismos de coagulación, contribuyendo así a la patogenia de la trombosis en los territorios venoso y arterial, así como a la trombosis asociada a cáncer. Los NETs desempeñan un papel clave en la inmunotrombosis, término que describe la relación entre la respuesta inmune y la coagulación.</p></span>" ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">When activated, neutrophils release structures (NETs) composed of DNA, histones and granular proteins that provide an ideal matrix for platelet activation and coagulation mechanisms, thereby contributing to the pathogenesis of thrombosis in venous and arterial territories, as well as cancer-associated thrombosis. 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