Original Breve
Infección por Pneumocystis jirovecii en pacientes con neumonía intersticial aguda
Pneumocystis jirovecii infection in patients with acute interstitial pneumonia
M.T. Martínez-Rísqueza, V. Friazab, C. de la Horrab, J. Martín-Juanc, E.J. Calderónb,d,e, F.J. Medranob,d,e,
Autor para correspondencia
a Departamento de Medicina Interna, Hospital San Juan de Dios del Aljarafe, Bormujos, Sevilla, España
b Instituto de Biomedicina de Sevilla, Hospital Universitario Virgen del Rocío/Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC)/Universidad de Sevilla, Sevilla, España
c Departamento de Neumología, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
d Departamento de Medicina Interna, Hospital Universitario Virgen del Rocío, Sevilla, España
e Departamento de Medicina, Universidad de Sevilla, Sevilla, España
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El término «idiopático» indica que es de «causa desconocida» y «neumonía intersticial» hace referencia a la participación del parénquima pulmonar mediante distintas combinaciones de fibrosis e inflamación, a diferencia de la afectación del espacio aéreo típica de la neumonía bacteriana. En 2002 se publicó el primer documento de consenso multidisciplinar internacional de la Sociedad Torácica Americana (<span class="elsevierStyleItalic">American Thoracic Society</span> [ATS])/Sociedad Europea Respiratoria (<span class="elsevierStyleItalic">European Respiratory Society</span> [ERS]), para la clasificación de las NII<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0055"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>.</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2013 se actualizó esta clasificación y se introdujeron algunos cambios. Las principales NIAs se agruparon en: tipo fibrosante crónico (fibrosis pulmonar idiopática y neumonía intersticial inespecífica), relacionadas con el consumo de tabaco (bronquiolitis respiratoria asociada a enfermedad pulmonar intersticial y neumonía intersticial descamativa), y tipos agudos/subagudos (neumonía organizada criptogénica y neumonía intersticial aguda)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0060"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>.</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La neumonía intersticial aguda (NIA) se caracteriza clínicamente por ser una enfermedad pulmonar intersticial en la que existe una rápida instauración de fallo respiratorio, lo que diferenciarla de otras formas crónicas de neumonías intersticiales. Fue descrita en 1935, y posteriormente, en 1944, por L. Hamman y A. Rich como un proceso pulmonar de rápida progresión, definido por la presencia de neumonía intersticial y fibrosis, y de alta mortalidad por fallo respiratorio e insuficiencia cardíaca derecha, que aparecen en los primeros 6 meses desde el inicio de los síntomas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0065"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>. Sus características clínicas y patológicas fueron consideradas nuevas e inusuales, histológicamente se definía por daño alveolar difuso y su etiología sigue siendo desconocida, aunque se han propuesto a agentes infecciosos como posibles desencadenantes de la enfermedad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>.</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Curiosamente, en nuestro hospital, en un caso fulminante de NIA confirmado por biopsia, <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span> fue el único patógeno identificado en el lavado broncoalveolar (LBA). <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span> es un hongo oportunista atípico con tropismo pulmonar. Es causa de neumonía en individuos inmunodeprimidos, y rara vez en pacientes inmunocompetentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0075"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>. Recientemente se ha demostrado que es un patógeno altamente prevalente en pacientes inmunocompetentes aquejados de diferentes enfermedades pulmonares crónicas como las enfermedades pulmonares idiopáticas o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">6,7</span></a>, por lo que cabría plantear la hipótesis de que <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span> podría estar implicado en la patogenia de la NIA.</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Sujetos y métodos</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para poder evaluar la posible asociación entre <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span> y la NIA, realizamos un estudio retrospectivo en el que se incluyeron todos los pacientes con NIA, confirmados por biopsia y de los que disponíamos de muestras de LBA para análisis microbiológico, ingresados en nuestro hospital (hospital terciario universitario) en el periodo comprendido entre enero de 2001 a diciembre de 2009.</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La identificación del ADN de <span class="elsevierStyleItalic">P. jirovecii</span> se realizó mediante un protocolo de PCR anidada en 2 pasos en muestras de LBA, que permite amplificar la región de los genes que codifican para la subunidad mayor del ARN del ribosoma mitocondrial (mtLSU rRNA), empleando en la primera ronda de amplificación los cebadores pAZ102-E y pAZ102-H, y pAZ102-X y pAZ102-Y en la segunda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0085"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>. Previamente a la extracción del ADN de <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span>, las muestras fueron digeridas con proteinasa K a 56<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>°C (QIAGEN, Hilden, Alemania).</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Para evitar falsos positivos por contaminación cruzada utilizamos puntas de pipeta con filtro; la extracción del ADN, la preparación de la mezcla reactiva, la amplificación PCR y la detección se llevaron a cabo bajo campana de flujo laminar; y todas las PCR se realizaron usando controles negativos y agua estéril. Se secuenciaron todas las muestras positivas en la PCR anidada; la detección de polimorfismos en las posiciones de nucleótido 85 y 248 se realizó por secuenciación directa.</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Resultados</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante el periodo de estudio se identificaron 4 casos de NIA (una mujer; edad comprendida entre los 48 y 75 años). Las características más importantes de los pacientes se muestran en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>. En 3 casos los síntomas se desarrollaron en menos de una semana. Todos sufrieron fallo respiratorio grave sin hipercapnia y requirieron ingreso en la unidad de cuidados intensivos y ventilación mecánica. Un paciente con historia previa de «síndrome de Sicca» y glomerulonefritis focal y segmentaria había sido tratado con corticosteroides orales. La mujer había sido diagnosticada de cáncer de mama 5 años antes del estudio, siendo tratada con radioterapia y tamoxifeno; en el momento en el que se presentó la NIA se encontraba en remisión completa. Ninguno de ellos estaba infectado por VIH. Las técnicas de tinción microbiológica y los cultivos convencionales para la detección de bacterias, hongos y virus en muestras LBA fueron negativas en todos los casos.</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se identificó ADN de <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span> en los 4 casos. Dos de ellos mostraron genotipo 1 y uno genotipo 3. En el cuarto paciente, no se obtuvo suficiente producto de amplificación para la secuenciación. Dos pacientes fueron tratados empíricamente con dosis estándar de trimetoprim-sulfametoxazol (20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de trimetoprim/kg/día), siendo el único superviviente del episodio de NIA uno de estos 2 pacientes.</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Discusión</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios previos han demostrado la elevada prevalencia de colonización por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span> en distintas enfermedades pulmonares como las NII<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0080"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>. Sin embargo, este estudio es el primero en describir la asociación entre la infección por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span> y la NIA.</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es bien conocido que la colonización por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span> ocasiona un descenso significativo en los niveles de proteína surfactante pulmonar tipo D (SP-D)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>. Los niveles reducidos de SP-D parecen favorecer agresiones al parénquima pulmonar, como el producido por los contaminantes atmosféricos, el exceso de oxígeno o la inflamación tisular, lo que origina un incremento del estrés oxidativo, que a su vez se relacionan con el desarrollo de fibrosis pulmonar. Este hallazgo plantea la posibilidad de que la activación de la respuesta inflamatoria local y sistémica causada por la colonización por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span>, que ya se ha descrito en algunos estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0095"><span class="elsevierStyleSup">9,10</span></a> y que es similar a la observada durante el desarrollo de la fibrosis pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0070"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>, podría estar involucrada en la fisiopatología de la NIA y de otras NII. Por otro lado, la NIA tiene una fase exudativa que se caracteriza por edema intersticial e intra-alveolar e hiperplasia de neumocitos tipo II, hallazgos estos comúnmente observados durante el desarrollo de la neumonía por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0090"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>.</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por lo tanto, los cambios biológicos e histológicos que tienen lugar durante la infección por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span> son similares a los observados en la NIA. Apoyándonos en estas consideraciones, así como en el hecho de que en nuestro estudio el único paciente que tuvo una buena evolución clínica fue aquel tratado con trimetoprim-sulfametoxazol, se puede sugerir que <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span> podría desencadenar o favorecer el desarrollo de la NIA. Son necesarios más estudios dirigidos a confirmar la asociación entre la colonización pulmonar por <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span> y la NIA, así como para evaluar el posible papel del patógeno en la fisiopatología de esta enfermedad devastadora de etiología, hasta la fecha, desconocida y de alta mortalidad.</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Financiación</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha sido financiado por la Consejería de Salud de la Junta de Andalucía (número de proyecto PI-0105-2012) y El Programa Ibero-Americano de Ciencia y Tecnología para el Desarrollo (Red Iberoamericana sobre Neumocistosis: número de proyecto CYTED 212RT0450).</p></span></span>" "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres1100444" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objetivo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Sujetos y métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1041490" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres1100445" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Objective" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Subjects and methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec1041489" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Sujetos y métodos" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Resultados" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "Discusión" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Financiación" ] 9 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2018-03-29" "fechaAceptado" => "2018-04-14" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec1041490" "palabras" => array:3 [ 0 => "<span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span>" 1 => "Neumonía intersticial aguda" 2 => "Reacción en cadena de la polimerasa" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec1041489" "palabras" => array:3 [ 0 => "<span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span>" 1 => "Acute interstitial pneumonia" 2 => "Polymerase chain reaction" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:3 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "<span id="abst0005" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0010">Objetivo</span><p id="spar0005" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">La neumonía intersticial aguda (NIA) es una enfermedad grave de etiología desconocida. <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span> es un hongo oportunista atípico capaz de colonizar pacientes con enfermedad pulmonar crónica e inducir la activación de los macrófagos alveolares. El objetivo de este trabajo fue valorar la posible asociación entre <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span> y la NIA.</p></span> <span id="abst0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0015">Sujetos y métodos</span><p id="spar0010" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se estudió la presencia de <span class="elsevierStyleItalic">P. jirovecii</span> mediante un método de PCR anidada de 2 pasos, en líquido de lavado broncoalveolar obtenido de los 4 casos confirmados de NIA identificados en un hospital terciario durante un período de 9 años.</p></span> <span id="abst0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0020">Resultados</span><p id="spar0015" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Se identificó <span class="elsevierStyleItalic">P. jirovecii</span> en los 4 casos. Ninguno de ellos estaba infectado por VIH. Se trató de forma empírica a 2 pacientes con trimetoprim-sulfametoxazol, siendo uno de ellos el único de los 4 casos que sobrevivió.</p></span> <span id="abst0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0025">Conclusiones</span><p id="spar0020" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Nuestros datos sugieren que <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span> podría desencadenar o favorecer el desarrollo de NIA. Es necesario realizar más estudios para evaluar el papel de este patógeno en la fisiopatología de dicha enfermedad.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0005" "titulo" => "Objetivo" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0010" "titulo" => "Sujetos y métodos" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0015" "titulo" => "Resultados" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0020" "titulo" => "Conclusiones" ] ] ] "en" => array:3 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "<span id="abst0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Objective</span><p id="spar0025" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Acute interstitial pneumonia (AIP) is a severe disease of unknown etiology. <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span> is an atypical opportunistic fungus able to colonize patients with chronic pulmonary disease and inducing alveolar macrophage activation. The aim of this study was to evaluate the possible association between <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis jirovecii</span> and AIP.</p></span> <span id="abst0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Subjects and methods</span><p id="spar0030" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">The presence of <span class="elsevierStyleItalic">P. jirovecii</span> in bronchoalveolar lavage fluid in the four confirmed cases of AIP identified in a tertiary-care hospital over a period of nine years was studied using a 2-step nested-PCR protocol assay.</p></span> <span id="abst0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Results</span><p id="spar0035" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall"><span class="elsevierStyleItalic">P. jirovecii</span> was identified in the four cases. None of them had HIV infection. Two of the patients were treated empirically with trimethoprim-sulfamethoxazole, the only survivor was being one of them.</p></span> <span id="abst0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Conclusions</span><p id="spar0040" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Our data suggest that <span class="elsevierStyleItalic">Pneumocystis</span> could trigger or favor the development of AIP. Further studies are needed to evaluate the role of the pathogen in the physiopathology of this disease.</p></span>" "secciones" => array:4 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "abst0025" "titulo" => "Objective" ] 1 => array:2 [ "identificador" => "abst0030" "titulo" => "Subjects and methods" ] 2 => array:2 [ "identificador" => "abst0035" "titulo" => "Results" ] 3 => array:2 [ "identificador" => "abst0040" "titulo" => "Conclusions" ] ] ] ] "multimedia" => array:1 [ 0 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "<p id="spar0050" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">GNSF: glomerulonefritis segmentaria y focal; NIA: neumonía intersticial aguda; SBC: síndrome bronquial crónico; TMP-SMX: trimetoprim-sulfametoxazol.</p>" "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Caso \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Sexo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Edad (años) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Hábito tabáquico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Historial médico previo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Uso de esteroides en los 6 meses previos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Tratamiento con TMP-SMX durante el episodio de NIA \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Evolución clínica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Varón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">75 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Síndrome de Sjögren \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exitus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Varón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">48 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Ex-fumador \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">SBC \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exitus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Mujer \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">55 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Activo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Cáncer de mama \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Viva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Varón \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">51 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Activo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">GNSF \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">No \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Sí \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Exitus \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1882854.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "<p id="spar0045" class="elsevierStyleSimplePara elsevierViewall">Características clínicas y demográficas de 4 casos de NIA</p>" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:10 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0055" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:1 [ "referenciaCompleta" => "American Thoracic Society; 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| 2023 Junio | 1 | 0 | 1 |
| 2023 Marzo | 3 | 5 | 8 |
| 2023 Enero | 1 | 2 | 3 |
| 2020 Julio | 1 | 0 | 1 |
| 2020 Enero | 1 | 0 | 1 |
| 2019 Abril | 10 | 2 | 12 |
| 2019 Marzo | 2 | 2 | 4 |
| 2019 Febrero | 4 | 0 | 4 |
| 2019 Enero | 15 | 10 | 25 |
| 2018 Diciembre | 4 | 4 | 8 |
| 2018 Noviembre | 8 | 6 | 14 |
| 2018 Octubre | 2 | 2 | 4 |
| 2018 Septiembre | 1 | 2 | 3 |
| 2018 Agosto | 0 | 1 | 1 |
| 2018 Junio | 0 | 1 | 1 |
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