¿Cuándo empieza la diabetes? Detección e intervención tempranas en diabetes mellitus tipo 2

Gómez-Peralta, F.; Abreu, C.; Cos, X.; Gómez-Huelgas, R.

doi:10.1016/j.rce.2019.12.003

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Riesgo alto: datos bioquímicos de hiperglucemia (BQ+) y factores de riesgo cardiovascular (FRCV) o enfermedad cardiovascular (ECV) y/o antecedentes de entidades heraldo (EH). MEV: medidas de estilo de vida (ver apartado «Manejo mediante cambios en el estilo de vida»); Tto Fco: tratamiento farmacológico (ver apartado «Tratamiento farmacológico»). Fuente: elaboración propia, parcialmente basada en criterios AACE<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">59</a>." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónDurante los últimos años la prevalencia de la diabetes mellitus tipo2 (DM2) continúa aumentando de forma alarmante, con el consiguiente aumento de la morbimortalidad asociada y el correspondiente impacto económico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410">1,2</a>. El retraso en el diagnóstico y el tratamiento de la DM2 es frecuente y tiene también consecuencias deletéreas. Se ha estimado una demora de entre 6 y 13años desde el inicio de complicaciones microangiopáticas hasta el diagnóstico de la DM2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">3</a>. En el caso de las complicaciones macrovasculares, este retraso puede ser notablemente mayor, apareciendo factores de riesgo cardiovascular (RCV) 25años antes del diagnóstico definitivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">4</a>.Los datos del estudio di@bet.es, llevado a cabo en España, indicarían que 5,3 millones de personas (el 13,8% de los españoles mayores de 18años) tienen DM2, de los cuales, 2,3 millones (el 43% del total) podrían desconocer el diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">5</a>. Otros estudios muestran que, incluso con datos bioquímicos confirmatorios en el año previo, un tercio de las personas con DM2 no han sido informadas de este diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">6</a>.Actualmente se sabe que el deterioro progresivo de la función de las célulasβ y su claudicación es el elemento clave en el diagnóstico bioquímico. Sin embargo, otras importantes bases fisiopatológicas de la DM2, como la insulinorresistencia y el estado proinflamatorio, comienzan décadas antes y condicionan un incremento notable del RCV ya en el momento del diagnóstico con los criterios bioquímicos actuales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">7</a>. El reconocimiento de un estado disglucémico («prediabetes») entre la tolerancia normal a la glucosa y la DM2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">8</a>, basado fundamentalmente en criterios bioquímicos, supuso un avance para el desarrollo de programas de prevención. Sin embargo, en un momento de superación de una visión puramente glucocéntrica en la DM2, debemos avanzar en la detección de personas con DM2 y, más específicamente, con un RCV elevado asociado a este síndrome complejo en fases más tempranas y mediante el uso de otros parámetros (genéticos, bioquímica adicional y clínicos). Todo ello permitiría reducir la morbimortalidad asociada, más allá del diagnóstico bioquímico de DM2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">9</a>.Por otra parte, se ha avanzado en el desarrollo de diferentes fármacos antidiabéticos, pero el control metabólico de los pacientes sigue siendo deficiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">1</a>. Estudios recientes muestran que, incluso en personas con un diagnóstico firme, un tratamiento intensivo, que puede ser combinado y multifactorial, puede reducir las complicaciones a largo plazo evitando la acumulación de riesgo que denominamos «legado metabólico»<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">10</a>. Los datos, sin embargo, señalan que, en vida real, el retraso en la intensificación buscando objetivos de control óptimos es de varios años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460">11,12</a>.Este abordaje, basado en el desarrollo fisiopatológico de la DM2 y sus complicaciones, enfatiza la importancia de una intervención temprana e intensiva no solo para prevenir la disfunción de las célulasβ, sino en la mejora de todos los factores de RCV asociados. Se espera que este cambio de paradigma fomente el desarrollo de nuevas estrategias para controlar eficazmente esta enfermedad pandémica.Definición de diabetes y epidemiología de su RCV asociadoLa DM2 se define como una enfermedad progresiva caracterizada por la resistencia a la insulina y el fracaso de las célulasβ pancreáticas que desemboca en un estado de hiperglucemia crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">8</a>. La diabetes mellitus afecta a unos 451 millones de personas en todo el mundo, con un aumento previsto en el año 2045 a casi 693 millones, de los cuales el 87-91% de los casos son diagnosticados como DM2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">1</a>. Esta pandemia es preocupante, porque la DM2 aumenta el riesgo de complicaciones agudas y crónicas, afecta profundamente la calidad de vida de los pacientes y supone una importante carga económica para el sistema sanitario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">13</a>.Sin embargo, el riesgo derivado del daño arteriosclerótico comienza a acumularse años antes del diagnóstico y con valores de control glucémico inferiores a los requeridos para el diagnóstico de diabetes. Así lo demuestra la asociación epidemiológica de alto RCV con HbA1c inferiores al 6,5%<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475">14,15</a> y con glucosa plasmática en ayunas por debajo de 126mg/dl<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485">16,17</a>.Alteración de la secreción de insulina en la DM2: factores genéticos asociadosEl modelo centrado en las célulasβ reconoce que la predisposición genética para tener célulasβ disfuncionales en el contexto de hábitos de vida no saludables conduce a una alteración y pérdida de masa de célulasβ que claudican con una secreción de insulina insuficiente para el estado de resistencia a la insulina (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). La carga genética se atribuye a variantes (polimorfismos) poligénicas que predisponen a la resistencia a la insulina, a la alteración secretora de insulina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">18,19</a> y a otros mecanismos identificados más recientemente: la susceptibilidad a factores ambientales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">8</a>, la inflamación por el sistema inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">20</a>, factores fisiológicos que incrementan la demanda o dañan a las célulasβ o un perfil lipídico pro-aterogénico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">21</a>. En concreto, polimorfismos en el gen TCF7L2 se han relacionado con una pérdida progresiva de la secreción de insulina y el desarrollo de DM2 debido a una alteración de la respuesta a las incretinas (GLP-1)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515">22,23</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Sin embargo, el peso de los factores genéticos conocidos en el desarrollo y progresión de la DM2 es limitado frente a los derivados de los hábitos de vida. Así, un estudio prospectivo en más de 5.000 participantes encontró que un mayor riesgo genético de diabetes se asoció con una edad 2años y medio menor al diagnóstico de DM2 y se asoció también al inicio de insulinoterapia 2,15años antes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">24</a>. Tratándose de una población con 62años de media en el momento del diagnóstico, el perfil genético de alto riesgo no parece aportar diferencias llamativas.Alteraciones metabólicas en la DM2: dislipemia diabéticaA pesar de que la hiperglucemia es la alteración distintiva de la DM2 y los valores bioquímicos dependientes de ella son los válidos para el diagnóstico, el complejo fisiopatológico de insulinorresistencia/insulinodeficiencia se traduce en otras alteraciones del metabolismo intermediario. La dislipemia aterogénica o diabética es una de ellas y confiere un elevado RCV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">25</a>, apareciendo años antes de las alteraciones glucémicas aceptadas actualmente para el diagnóstico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">4</a>.Desde la descripción inicial de estrategias de medicina preventiva se reconoce que marcadores lipídicos como la hipertrigliceridemia, la disminución del colesterol HDL o su cociente son marcadores de riesgo de prediabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">26</a> y su consiguiente RCV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">27</a>.DM2 como enfermedad progresiva: de la prediabetes a la diabetesLa DM2 se desarrolla en sujetos con predisposición genética o adquirida a la resistencia a la insulina y a la disfunción de las célulasβ, y expuestos a factores como un exceso de ingesta calórica, la falta de ejercicio u otros factores ambientales. Como consecuencia, los sujetos progresan de la tolerancia a la glucosa normal (NGT) a una disglucemia (intolerancia a la glucosa y/o glucosa basal alterada) y finalmente a una DM2 establecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">28</a>. Por ello, se ha propuesto un enfoque centrado en retrasar el deterioro del control glucémico basado en la preservación de la función de las célulasβ desde las fases iniciales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">29,30</a>.En fases previas al diagnóstico de diabetes, la resistencia a la insulina condiciona un hiperinsulinismo endógeno. Esta situación tiene manifestaciones clínicas específicas, como el síndrome del ovario poliquístico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">31</a> o la hipoglucemia posprandial idiopática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">32</a>, que preceden a la DM2 en un número importante de pacientes. Podríamos definir estas como «entidades heraldo» de la DM2, junto con la diabetes gestacional. Además, el estado de hiperinsulinemia promueve acciones pro-ateroescleróticas y procoagulantes. Por ello, cada día es más evidente la necesidad de que el tratamiento de la DM2 se dirija no solo al logro de la euglucemia, sino también a cambiar el curso de la enfermedad invirtiendo los procesos de insulinorresistencia y sus consecuencias.De un entendimiento de la diabetes centrado en los niveles de glucosa a uno centrado en la fisiopatología subyacente y su RCV asociadoActualmente, el diagnóstico de la diabetes se basa en los niveles de glucosa plasmática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">33</a> y los umbrales de diagnóstico se han fijado en función de la incidencia de complicaciones microvasculares de la diabetes, como la retinopatía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">34</a>. Sin embargo, mientras que los criterios diagnósticos de la DM2 se basan en el riesgo de desarrollar complicaciones microvasculares, se ha demostrado que las personas con glucosa basal alterada y/o intolerancia a la glucosa tienen un alto riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular aterosclerótica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580">35,36</a>.Relación entre sensibilidad a la insulina y secreción de insulina en la prediabetesHay varias cohortes de pacientes en las que se ha analizado la evolución del estado prediabético al desarrollo de la DM2. En estos estudios se ha puesto de manifiesto que los sujetos con alta sensibilidad a la insulina raramente muestran una tolerancia a la glucosa alterada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590">37-40</a>. Los individuos con valores más altos de resistencia a la insulina siguen siendo tolerantes a la glucosa solo si su páncreas es capaz de reaccionar con una hipersecreción compensatoria de insulina. Esta hipersecreción compensatoria parcial caracteriza a los individuos dentro de la gama de tolerancia a la glucosa deteriorada, mientras que las personas con los valores más bajos de la secreción de insulina suelen presentar DM2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">41</a>.Cambios en la sobrecarga de las célulasβ durante el desarrollo de la DM2En una primera etapa se produce una demanda de mayor secreción de insulina en situaciones con resistencia a la insulina debido a exceso de ingesta calórica, inactividad física u obesidad, produciendo un cambio modesto en la masa de células beta, que se traduce en un aumento de la carga de trabajo de las células beta individuales. En esta fase compensatoria la hiperinsulinemia resultante, unida a la hipertensión y a la dislipemia, promueve la aterosclerosis. Con el tiempo, este exceso de carga de trabajo resulta en disfunción y/o muerte celular, con una reducción progresiva de la masa funcional total de las célulasβ. Una vez que se reduce la masa celular, la carga de trabajo sobre las célulasβ residuales se exagera, creando un círculo vicioso de tal forma que, cuando dichas células ya no logran compensar, se alcanzan cifras de hiperglucemia diagnósticas de DM2, incrementándose el riesgo de complicaciones microvasculares. Por lo tanto, una posibilidad para prevenir tanto las complicaciones micro como macrovasculares sería reducir la carga de trabajo de las célulasβ en una etapa anterior a la aparición de la diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">41</a>.Los mecanismos de deterioro progresivo de las célulasβ del islote en la DM2 aparecen resumidos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Importancia del tratamiento temprano de la DM2Los estudios de intervención clásicos han demostrado la importancia del control glucémico para reducir el riesgo de complicaciones microvasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">46</a>. Solo recientemente nuevos fármacos antidiabéticos han podido demostrar beneficios en complicaciones macrovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">47</a>. Las complicaciones microvasculares, como la nefropatía, la retinopatía y la neuropatía, están fuertemente relacionadas con la hemoglobina A1C (HbA1c). Sin embargo, las complicaciones macrovasculares pueden presentarse en pacientes con HbA1c inferior a 7,0% e incluso en pacientes con disglucemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475">14,15</a>. La glucotoxicidad y la lipotoxicidad que preceden a la hiperglucemia prolongada y a la disfunción de las célulasβ son eventos fisiopatológicos tempranos y reversibles. Esto sugiere que el tratamiento temprano podría modificar el curso de la hiperglucemia y prevenir o retrasar las complicaciones a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">48</a>.Datos de diferentes estudios corroboran la importancia de un tratamiento temprano en la DM2, ya que:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">•Hay una relación independiente y continua entre control glucémico (HbA1c) y cardiopatía isquémica, presente con HbA1c inferior a 6,5%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">49</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">•Cada 1% de aumento de HbA1c se asocia con un aumento del 15-20% de RCV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480">15,50</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">•En sujetos no diabéticos hay una relación entre los niveles de HbA1c (≥5,5-6%) e insuficiencia cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">51</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">•Las alteraciones en la glucosa en ayunas se han asociado con una mayor mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485">16,52</a> y un mayor RCV a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">53</a>.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025">•Se han demostrado elevaciones de los factores del riesgo metabólico 20años o más antes del diagnóstico de DM2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">4</a>.</li></ul>Por tanto, la intervención temprana para mejorar la resistencia a la insulina y otros factores de RCV es importante debido a dos aspectos: a)la reducción de la carga de trabajo de las célulasβ evitará la pérdida de célulasβ y el desarrollo de DM2, y b)la mejora de la hiperinsulinemia previene la progresión de la aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">54</a>.Estrategias individualizadas de detección de DM2Varios cuestionarios han sido diseñados para la detección de sujetos de riesgo para DM2 (prediabetes)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">55</a>. Son relativamente fáciles de rellenar, incluso con herramientas disponibles online en las webs de las principales sociedades científicas. Sin embargo, en población norteamericana las herramientas de detección de prediabetes actuales podrían identificar como sujetos con prediabetes al 59% y al 81% de la población mayor de 40 y de 60años, respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685">56</a>. Por ello, el uso exclusivo de estas herramientas hace inviables estrategias efectivas de intervención y seguimiento.Estudios longitudinales de largo seguimiento indican que mientras algunas formas de prediabetes aparecen tempranamente, tienen una evolución lenta, pero se asocian a un alto RCV, otras comienzan en edades avanzadas y progresan a diabetes sin incrementar significativamente la morbimortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">57</a>. El reto consiste en diferenciar un estatus de alteración casi puramente bioquímica del síndrome complejo y de alto RCV de la DM2.La identificación clínica, bioquímica y posiblemente, en un futuro cercano, genética de los individuos de alto riesgo permitiría estrategias más intensivas y personalizadas de tratamiento y seguimiento.Algunos factores familiares, clínicos y bioquímicos pueden ser utilizados para individualizar el diagnóstico, el seguimiento y la intervención en la DM2-prediabetes de alto RCV (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">58</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Objetivos de tratamiento de la DM2 y la prediabetesDe acuerdo con la presencia de datos bioquímicos de alteración glucémica y la mayor carga de otros factores de riesgo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>) puede proponerse una estrategia de tratamiento individualizada (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>) en la que la edad juega un papel fundamental.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Manejo mediante cambios en el estilo de vidaLos principales impulsores de la prevención de la DM2 parecen ser el mantenimiento de un peso sano y la actividad física<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">60</a>, particularmente mediante una dieta equilibrada y el ejercicio aeróbico. El modelo más recientemente aceptado de hidratos de carbono-insulina (CIM) de la obesidad recomienda dietas bajas en hidratos de carbono, especialmente de alto índice glucémico, ya que una carga y un índice glucémico altos estimulan el apetito y favorecen la obesidad y el desarrollo de la DM2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">61</a>.Los resultados de grandes ensayos clínicos de alta calidad demuestran que cambios en la dieta y en la actividad física pueden reducir la incidencia de la DM2 en más del 50% en individuos con alteración de la regulación de la glucosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0715">62,63</a>. Sin embargo, todavía sigue siendo un desafío traducir estos hallazgos a la práctica clínica, probablemente debido a que estas intervenciones solo son eficaces a largo plazo si se garantiza una adecuada adherencia a dichos programas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725">64</a>. En nuestro país se ha desarrollado un proyecto de translación del Diabetes Prevention Study (DPS)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730">65</a>: el Diabetes in Europe-Prevention using Lifestyle, Physical Activity and Nutritional Intervention (DE-PLAN) project, con datos de eficacia, factibilidad y eficiencia que deberían plantear su translación al entorno asistencial real<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0735">66,67</a>.Tratamiento farmacológicoExisten evidencias crecientes sobre la importancia del manejo farmacológico temprano e intensivo de la DM2. En las últimas guías de la ADA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745">68</a> se identifican algunos subgrupos de pacientes que se beneficiarían en gran medida del tratamiento farmacológico para la prevención de la DM2. Concretamente, se recomienda la terapia con metformina en pacientes con prediabetes y con un IMC≥35kg/m2, con una edad inferior a 60años o en mujeres con antecedentes de diabetes gestacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750">69</a>. Para garantizar una disminución del RCV es imprescindible una duración mínima del tratamiento farmacológico y alcanzar una reducción de la HbA1c<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755">70</a>. Se ha demostrado que el cribado de la DM2 en individuos con riesgo alto o moderado y un tratamiento temprano e intensivo es, además, una medida coste efectiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760">71</a>.En este sentido, el uso de terapia de combinación en los pacientes que presentan una HbA1c al diagnóstico elevada ha sido testada en varios ensayos clínicos controlados. Un metaanálisis realizado por Phung et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765">72</a> en 2014 analizó 15 ensayos clínicos que comprendían 6.693 pacientes con una HbA1c media basal de 7,2-9,9% y con 1,6 a 4,1años desde el diagnóstico de la diabetes y una media de seguimiento de 6meses. En este trabajo se analizaron las combinaciones de metformina con tiazolidinedionas, con secretagogos de insulina, inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4) e inhibidores del cotransportador sodio/glucosa2 (SGLT-2). En comparación con el tratamiento con metformina, las combinaciones consiguieron una disminución significativa de la HbA1c (−0,43%, IC95%: −0,56 a −0,30), incrementó de manera significativa que se alcanzara el objetivo de disminuir la HbA1c por debajo del 7% y también consiguió una disminución media de la glucosa plasmática preprandial de −14,30mg (IC95%: −16,09 a −12,51), aunque se reportó un aumento significativo del riesgo de hipoglucemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765">72</a>.En otra revisión sistemática se analizaban específicamente las diferencias entre el inicio del tratamiento con metformina o con la adición de un inhibidor de DPP-4. Se incluyeron 8 ensayos clínicos que comprendían 7.778 pacientes. Las combinaciones consiguieron una disminución significativa de la HbA1c (−0,49, IC95%: −0,57 a −0,40) de la glucosa preprandial (−14,40 mg/dl (IC 95%: −15,66 a −13,32) pero no disminuyeron el riesgo de padecer hipoglucemia ni el RCV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770">73</a>.En otro metaanálisis más reciente realizado por Cai et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775">74</a> en 2018 y que analizaba un total de 36 ensayos clínicos que englobaba los anteriores metaanálisis sí se pudieron realizar comparaciones entre las distintas combinaciones con sus respectivos placebos. En comparación con la metformina, su combinación con otras terapias consiguió una reducción significativa de la HbA1c. Muchas de las terapias combinadas presentaban un riesgo de hipoglucemia similar, con excepción de la combinación sulfonilurea/glinida en comparación con la metformina y la combinación de tiazolidinediona y metformina en la que era superior. En comparación con el tratamiento con inhibidores de DPP-4 en solitario, su combinación registró una disminución significativa de HbA1c y un riesgo parecido de padecer hipoglucemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775">74</a>.Milder et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780">75</a> han revisado recientemente en un metaanálisis 4 estudios en los que analizaban las combinaciones con los inhibidores de SGLT-2 que comprendían un total de 3.749 pacientes. La combinación con metformina disminuyó la HbA1c en el −0,55% (IC95%: −0,67 a −0,43), así como el peso (−2,00kg, IC95%: −2,34 a −1,66). Las dosis elevadas del inhibidor de SGLT-2 muestran un ligero beneficio en la disminución del peso, pero no en el caso del control glucémicoEstudio VERIFYLas ventajas de un abordaje temprano intensivo de la DM2 y la necesidad de abordar diversas dianas terapéuticas mediante tratamientos combinados fueron el racional para el diseño del estudio VERIFY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785">76</a>. Un estudio aleatorizado, doble ciego, con una duración de 5años (dividido en 3periodos) compara un tratamiento temprano combinado vildagliptina-metformina con una terapia estándar inicial con metformina en monoterapia (período1), seguida de la adición escalonada de un segundo agente antidiabético oral (período2). Se añadió insulina como terapia de rescate si el control glucémico se deterioraba (período3).ObjetivosEl objetivo principal del estudio fue valorar la duración del control glucémico (HbA1c <7%) con ambos enfoques de tratamiento. También se valoraron los cambios en la función de las célulasβ y la sensibilidad a la insulina, el tiempo hasta la iniciación de la insulina, el efecto sobre las complicaciones diabéticas y otros aspectos como la calidad de vida.Diseño y desarrolloSe incluyó a pacientes de 18 a 70años con DM2 diagnosticada dentro de los 2años anteriores, con HbA1c de 48-58mmol/mol (6,5-7,5%) y un índice de masa corporal de 22-40kg/m2. Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporción 1:1 al grupo de tratamiento de combinación temprana o a la metformina más placebo inicial. La dosis diaria estable de metformina fue de 1.000, 1.500 o 2.000mg en ambos brazos y la vildagliptina se administró a 50mg dos veces al día. Los pacientes e investigadores se mantuvieron ciegos respecto a los tratamientos. Se definió el fracaso primario como el momento en que el tratamiento no mantuvo la HbA1c por debajo de 53mmol/mol (7,0%), confirmado en dos visitas programadas consecutivas con 13semanas de diferencia. En ese momento los pacientes entraban en el período2: en el brazo de monoterapia con metformina se añadía vildagliptina 50mg dos veces al día en lugar del placebo, mientras que los que ya llevaban la combinación se mantenían igual, con lo que durante el periodo2 todos los pacientes recibieron la terapia combinada. La variable principal de eficacia fue el tiempo desde la aleatorización hasta el fracaso primario.Si durante el período2 los protocolos locales de diabetes recomendaban tratamiento de intensificación con insulina, los participantes comenzaron el tratamiento con insulina, además de la combinación de vildagliptina-metformina (fallo secundario e inicio del periodo3).Resultados del estudioFueron incluidos 2.001 participantes. La HbA1c fue constantemente más baja a lo largo del tiempo en el grupo de tratamiento combinado en comparación con el grupo de monoterapia, con una mayor proporción de pacientes con HbA1c por debajo del 7% (53mmol/mol), del 6,5% (48mmol/mol) y del 6% (42mmol/mol). La incidencia de fracaso primario fue de 429 (43,6%) pacientes en el grupo de tratamiento combinado y 614 (62,1%) pacientes en el grupo de monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790">77</a>. La mediana observada en el fracaso primario en el grupo de monoterapia fue de 36,1meses, mientras que para los que recibieron terapia de combinación temprana se estimó en 61,9meses. Se observó una reducción significativa del riesgo relativo del 49% en el tiempo hasta el fracaso primario para la combinación temprana en comparación con el grupo de monoterapia durante los 5años de duración del estudio (hazard ratio 0,51; p<0,0001). El tiempo hasta el fracaso secundario (insulinización) también se redujo significativamente en el grupo de tratamiento combinado inicial (HR 0,74; p<0,0001)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795">78</a>. El ensayo no fue diseñado para evaluar las diferencias en los resultados cardiovasculares, pero todos los eventos estaban sujetos a adjudicación. Durante los 5años de duración del estudio se vio una reducción numérica en el riesgo de tiempo al primer evento macrovascular con el enfoque de tratamiento de combinación temprana en comparación con la monoterapia inicial (HR 0,71; p=0,19). Ambos enfoques de tratamiento fueron seguros y bien tolerados y sin muertes relacionadas con el tratamiento de estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795">78</a>. Quedan diversos aspectos del estudio pendientes de comunicación, tales como la preservación de función de las células beta y la evolución de la microangiopatía en ambos brazos.ConclusionesEl deterioro progresivo de la función de las célulasβ es el elemento clave en el actual diagnóstico bioquímico de la DM2. Sin embargo, otras importantes bases fisiopatológicas de la DM2, como la insulinorresistencia, la dislipemia aterogénica, la hipertensión arterial asociada y el estado proinflamatorio, comienzan décadas antes y condicionan un incremento notable del RCV. Debemos avanzar en la detección de personas con RCV elevado asociado a este síndrome complejo en fases más tempranas mediante la superación de una visión puramente glucocéntrica en la DM2. El uso de parámetros adicionales a los glucémicos, fundamentalmente clínicos y bioquímicos y, en un futuro cercano, genéticos permite una individualización del riesgo de progresión y de morbimortalidad. El estudio VERIFY ha demostrado que la intervención temprana y con una terapia combinada de vildagliptina más metformina proporciona mayores y duraderos beneficios a largo plazo en comparación con la monoterapia de metformina para pacientes con DM2 de reciente diagnóstico.FinanciaciónEl presente trabajo ha sido financiado por Novartis Farmacéutica.Conflicto de interesesF.G.P. ha recibido honorarios personales y otros de Novartis, ayudas a la investigación y otros de Astra Zeneca, ayudas a la investigación y otros de Sanofi, ayudas a la investigación y otros de Novo Nordisk, ayudas a la investigación y otros de Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, otros de Lilly, otros de Bristol-Myers Squibb Co.C.A. ha recibido apoyo de investigación de Sanofi, Novo Nordisk, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals y Lilly, y ha actuado como orador para Sanofi, Novo Nordisk, Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Astra Zeneca Pharmaceuticals y Bristol-Myers Squibb Company.X.C. ha recibido subvenciones y honorarios personales de Novartis y honorarios personales de Esteve.R.G.H. ha recibido subvenciones, honorarios personales y otros de Boehringer-Lilly, ayudas a la investigación, honorarios personales y otros de Novo Nordisk, ayudas a la investigación, honorarios personales y otros de Sanofi, honorarios personales y otros de Astra Zeneca, otros de MSD, ayudas a la investigación y otros de Janssen, honorarios personales de Novartis." 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En el caso de las complicaciones macrovasculares&#44; este retraso puede ser notablemente mayor&#44; apareciendo factores de riesgo cardiovascular &#40;RCV&#41; 25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os antes del diagn&#243;stico definitivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los datos del estudio di&#64;bet&#46;es&#44; llevado a cabo en Espa&#241;a&#44; indicar&#237;an que 5&#44;3 millones de personas &#40;el 13&#44;8&#37; de los espa&#241;oles mayores de 18<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#41; tienen DM2&#44; de los cuales&#44; 2&#44;3 millones &#40;el 43&#37; del total&#41; podr&#237;an desconocer el diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Otros estudios muestran que&#44; incluso con datos bioqu&#237;micos confirmatorios en el a&#241;o previo&#44; un tercio de las personas con DM2 no han sido informadas de este diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente se sabe que el deterioro progresivo de la funci&#243;n de las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; y su claudicaci&#243;n es el elemento clave en el diagn&#243;stico bioqu&#237;mico&#46; Sin embargo&#44; otras importantes bases fisiopatol&#243;gicas de la DM2&#44; como la insulinorresistencia y el estado proinflamatorio&#44; comienzan d&#233;cadas antes y condicionan un incremento notable del RCV ya en el momento del diagn&#243;stico con los criterios bioqu&#237;micos actuales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46; El reconocimiento de un estado disgluc&#233;mico &#40;&#171;prediabetes&#187;&#41; entre la tolerancia normal a la glucosa y la DM2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; basado fundamentalmente en criterios bioqu&#237;micos&#44; supuso un avance para el desarrollo de programas de prevenci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; en un momento de superaci&#243;n de una visi&#243;n puramente glucoc&#233;ntrica en la DM2&#44; debemos avanzar en la detecci&#243;n de personas con DM2 y&#44; m&#225;s espec&#237;ficamente&#44; con un RCV elevado asociado a este s&#237;ndrome complejo en fases m&#225;s tempranas y mediante el uso de otros par&#225;metros &#40;gen&#233;ticos&#44; bioqu&#237;mica adicional y cl&#237;nicos&#41;&#46; Todo ello permitir&#237;a reducir la morbimortalidad asociada&#44; m&#225;s all&#225; del diagn&#243;stico bioqu&#237;mico de DM2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; se ha avanzado en el desarrollo de diferentes f&#225;rmacos antidiab&#233;ticos&#44; pero el control metab&#243;lico de los pacientes sigue siendo deficiente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Estudios recientes muestran que&#44; incluso en personas con un diagn&#243;stico firme&#44; un tratamiento intensivo&#44; que puede ser combinado y multifactorial&#44; puede reducir las complicaciones a largo plazo evitando la acumulaci&#243;n de riesgo que denominamos &#171;legado metab&#243;lico&#187;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; Los datos&#44; sin embargo&#44; se&#241;alan que&#44; en vida real&#44; el retraso en la intensificaci&#243;n buscando objetivos de control &#243;ptimos es de varios a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este abordaje&#44; basado en el desarrollo fisiopatol&#243;gico de la DM2 y sus complicaciones&#44; enfatiza la importancia de una intervenci&#243;n temprana e intensiva no solo para prevenir la disfunci&#243;n de las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946;&#44; sino en la mejora de todos los factores de RCV asociados&#46; Se espera que este cambio de paradigma fomente el desarrollo de nuevas estrategias para controlar eficazmente esta enfermedad pand&#233;mica&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Definici&#243;n de diabetes y epidemiolog&#237;a de su RCV asociado</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La DM2 se define como una enfermedad progresiva caracterizada por la resistencia a la insulina y el fracaso de las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; pancre&#225;ticas que desemboca en un estado de hiperglucemia cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; La diabetes mellitus afecta a unos 451 millones de personas en todo el mundo&#44; con un aumento previsto en el a&#241;o 2045 a casi 693 millones&#44; de los cuales el 87-91&#37; de los casos son diagnosticados como DM2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Esta pandemia es preocupante&#44; porque la DM2 aumenta el riesgo de complicaciones agudas y cr&#243;nicas&#44; afecta profundamente la calidad de vida de los pacientes y supone una importante carga econ&#243;mica para el sistema sanitario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; el riesgo derivado del da&#241;o arterioscler&#243;tico comienza a acumularse a&#241;os antes del diagn&#243;stico y con valores de control gluc&#233;mico inferiores a los requeridos para el diagn&#243;stico de diabetes&#46; As&#237; lo demuestra la asociaci&#243;n epidemiol&#243;gica de alto RCV con HbA1c inferiores al 6&#44;5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a> y con glucosa plasm&#225;tica en ayunas por debajo de 126<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;17</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Alteraci&#243;n de la secreci&#243;n de insulina en la DM2&#58; factores gen&#233;ticos asociados</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El modelo centrado en las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; reconoce que la predisposici&#243;n gen&#233;tica para tener c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; disfuncionales en el contexto de h&#225;bitos de vida no saludables conduce a una alteraci&#243;n y p&#233;rdida de masa de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; que claudican con una secreci&#243;n de insulina insuficiente para el estado de resistencia a la insulina &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; La carga gen&#233;tica se atribuye a variantes &#40;polimorfismos&#41; polig&#233;nicas que predisponen a la resistencia a la insulina&#44; a la alteraci&#243;n secretora de insulina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">18&#44;19</span></a> y a otros mecanismos identificados m&#225;s recientemente&#58; la susceptibilidad a factores ambientales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#44; la inflamaci&#243;n por el sistema inmune<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; factores fisiol&#243;gicos que incrementan la demanda o da&#241;an a las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; o un perfil lip&#237;dico pro-aterog&#233;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; En concreto&#44; polimorfismos en el gen TCF7L2 se han relacionado con una p&#233;rdida progresiva de la secreci&#243;n de insulina y el desarrollo de DM2 debido a una alteraci&#243;n de la respuesta a las incretinas &#40;GLP-1&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">22&#44;23</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Sin embargo&#44; el peso de los factores gen&#233;ticos conocidos en el desarrollo y progresi&#243;n de la DM2 es limitado frente a los derivados de los h&#225;bitos de vida&#46; As&#237;&#44; un estudio prospectivo en m&#225;s de 5&#46;000 participantes encontr&#243; que un mayor riesgo gen&#233;tico de diabetes se asoci&#243; con una edad 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os y medio menor al diagn&#243;stico de DM2 y se asoci&#243; tambi&#233;n al inicio de insulinoterapia 2&#44;15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os antes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Trat&#225;ndose de una poblaci&#243;n con 62<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de media en el momento del diagn&#243;stico&#44; el perfil gen&#233;tico de alto riesgo no parece aportar diferencias llamativas&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Alteraciones metab&#243;licas en la DM2&#58; dislipemia diab&#233;tica</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A pesar de que la hiperglucemia es la alteraci&#243;n distintiva de la DM2 y los valores bioqu&#237;micos dependientes de ella son los v&#225;lidos para el diagn&#243;stico&#44; el complejo fisiopatol&#243;gico de insulinorresistencia&#47;insulinodeficiencia se traduce en otras alteraciones del metabolismo intermediario&#46; La <span class="elsevierStyleItalic">dislipemia aterog&#233;nica o diab&#233;tica</span> es una de ellas y confiere un elevado RCV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; apareciendo a&#241;os antes de las alteraciones gluc&#233;micas aceptadas actualmente para el diagn&#243;stico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde la descripci&#243;n inicial de estrategias de medicina preventiva se reconoce que marcadores lip&#237;dicos como la hipertrigliceridemia&#44; la disminuci&#243;n del colesterol HDL o su cociente son marcadores de riesgo de prediabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a> y su consiguiente RCV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">DM2 como enfermedad progresiva&#58; de la prediabetes a la diabetes</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La DM2 se desarrolla en sujetos con predisposici&#243;n gen&#233;tica o adquirida a la resistencia a la insulina y a la disfunci&#243;n de las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946;&#44; y expuestos a factores como un exceso de ingesta cal&#243;rica&#44; la falta de ejercicio u otros factores ambientales&#46; Como consecuencia&#44; los sujetos progresan de la tolerancia a la glucosa normal &#40;NGT&#41; a una disglucemia &#40;intolerancia a la glucosa y&#47;o glucosa basal alterada&#41; y finalmente a una DM2 establecida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; Por ello&#44; se ha propuesto un enfoque centrado en retrasar el deterioro del control gluc&#233;mico basado en la preservaci&#243;n de la funci&#243;n de las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; desde las fases iniciales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En fases previas al diagn&#243;stico de diabetes&#44; la resistencia a la insulina condiciona un hiperinsulinismo end&#243;geno&#46; Esta situaci&#243;n tiene manifestaciones cl&#237;nicas espec&#237;ficas&#44; como el <span class="elsevierStyleItalic">s&#237;ndrome del ovario poliqu&#237;stico</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> o la <span class="elsevierStyleItalic">hipoglucemia posprandial idiop&#225;tica</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#44; que preceden a la DM2 en un n&#250;mero importante de pacientes&#46; Podr&#237;amos definir estas como &#171;entidades heraldo&#187; de la DM2&#44; junto con la diabetes gestacional&#46; Adem&#225;s&#44; el estado de hiperinsulinemia promueve acciones pro-ateroescler&#243;ticas y procoagulantes&#46; Por ello&#44; cada d&#237;a es m&#225;s evidente la necesidad de que el tratamiento de la DM2 se dirija no solo al logro de la euglucemia&#44; sino tambi&#233;n a cambiar el curso de la enfermedad invirtiendo los procesos de insulinorresistencia y sus consecuencias&#46;</p><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">De un entendimiento de la diabetes centrado en los niveles de glucosa a uno centrado en la fisiopatolog&#237;a subyacente y su RCV asociado</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Actualmente&#44; el diagn&#243;stico de la diabetes se basa en los niveles de glucosa plasm&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a> y los umbrales de diagn&#243;stico se han fijado en funci&#243;n de la incidencia de complicaciones microvasculares de la diabetes&#44; como la retinopat&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Sin embargo&#44; mientras que los criterios diagn&#243;sticos de la DM2 se basan en el riesgo de desarrollar complicaciones microvasculares&#44; se ha demostrado que las personas con glucosa basal alterada y&#47;o intolerancia a la glucosa tienen un alto riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular ateroscler&#243;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">35&#44;36</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Relaci&#243;n entre sensibilidad a la insulina y secreci&#243;n de insulina en la prediabetes</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay varias cohortes de pacientes en las que se ha analizado la evoluci&#243;n del estado prediab&#233;tico al desarrollo de la DM2&#46; En estos estudios se ha puesto de manifiesto que los sujetos con alta sensibilidad a la insulina raramente muestran una tolerancia a la glucosa alterada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">37-40</span></a>&#46; Los individuos con valores m&#225;s altos de resistencia a la insulina siguen siendo tolerantes a la glucosa solo si su p&#225;ncreas es capaz de reaccionar con una hipersecreci&#243;n compensatoria de insulina&#46; Esta hipersecreci&#243;n compensatoria parcial caracteriza a los individuos dentro de la gama de tolerancia a la glucosa deteriorada&#44; mientras que las personas con los valores m&#225;s bajos de la secreci&#243;n de insulina suelen presentar DM2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Cambios en la sobrecarga de las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; durante el desarrollo de la DM2</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En una primera etapa se produce una demanda de mayor secreci&#243;n de insulina en situaciones con resistencia a la insulina debido a exceso de ingesta cal&#243;rica&#44; inactividad f&#237;sica u obesidad&#44; produciendo un cambio modesto en la masa de c&#233;lulas beta&#44; que se traduce en un aumento de la carga de trabajo de las c&#233;lulas beta individuales&#46; En esta fase compensatoria la hiperinsulinemia resultante&#44; unida a la hipertensi&#243;n y a la dislipemia&#44; promueve la aterosclerosis&#46; Con el tiempo&#44; este exceso de carga de trabajo resulta en disfunci&#243;n y&#47;o muerte celular&#44; con una reducci&#243;n progresiva de la masa funcional total de las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946;&#46; Una vez que se reduce la masa celular&#44; la carga de trabajo sobre las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; residuales se exagera&#44; creando un c&#237;rculo vicioso de tal forma que&#44; cuando dichas c&#233;lulas ya no logran compensar&#44; se alcanzan cifras de hiperglucemia diagn&#243;sticas de DM2&#44; increment&#225;ndose el riesgo de complicaciones microvasculares&#46; Por lo tanto&#44; una posibilidad para prevenir tanto las complicaciones micro como macrovasculares ser&#237;a reducir la carga de trabajo de las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; en una etapa anterior a la aparici&#243;n de la diabetes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos de deterioro progresivo de las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; del islote en la DM2 aparecen resumidos en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">figura 2</a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Importancia del tratamiento temprano de la DM2</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de intervenci&#243;n cl&#225;sicos han demostrado la importancia del control gluc&#233;mico para reducir el riesgo de complicaciones microvasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Solo recientemente nuevos f&#225;rmacos antidiab&#233;ticos han podido demostrar beneficios en complicaciones macrovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Las complicaciones microvasculares&#44; como la nefropat&#237;a&#44; la retinopat&#237;a y la neuropat&#237;a&#44; est&#225;n fuertemente relacionadas con la hemoglobina A1C &#40;HbA1c&#41;&#46; Sin embargo&#44; las complicaciones macrovasculares pueden presentarse en pacientes con HbA1c inferior a 7&#44;0&#37; e incluso en pacientes con disglucemia<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; La glucotoxicidad y la lipotoxicidad que preceden a la hiperglucemia prolongada y a la disfunci&#243;n de las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; son eventos fisiopatol&#243;gicos tempranos y reversibles&#46; Esto sugiere que el tratamiento temprano podr&#237;a modificar el curso de la hiperglucemia y prevenir o retrasar las complicaciones a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Datos de diferentes estudios corroboran la importancia de un tratamiento temprano en la DM2&#44; ya que&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Hay una relaci&#243;n independiente y continua entre control gluc&#233;mico &#40;HbA1c&#41; y cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#44; presente con HbA1c inferior a 6&#44;5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cada 1&#37; de aumento de HbA1c se asocia con un aumento del 15-20&#37; de RCV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;50</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En sujetos no diab&#233;ticos hay una relaci&#243;n entre los niveles de HbA1c &#40;&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;5-6&#37;&#41; e insuficiencia cardiaca<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><span class="elsevierStyleLabel"><span class="elsevierStyleItalic">&#8226;</span></span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las alteraciones en la glucosa en ayunas se han asociado con una mayor mortalidad<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;52</span></a> y un mayor RCV a largo plazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0025"><span class="elsevierStyleLabel">&#8226;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han demostrado elevaciones de los factores del riesgo metab&#243;lico 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os o m&#225;s antes del diagn&#243;stico de DM2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46;</p></li></ul></p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto&#44; la intervenci&#243;n temprana para mejorar la resistencia a la insulina y otros factores de RCV es importante debido a dos aspectos&#58; a&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>la reducci&#243;n de la carga de trabajo de las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; evitar&#225; la p&#233;rdida de c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; y el desarrollo de DM2&#44; y b&#41;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>la mejora de la hiperinsulinemia previene la progresi&#243;n de la aterosclerosis<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Estrategias individualizadas de detecci&#243;n de DM2</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varios cuestionarios han sido dise&#241;ados para la detecci&#243;n de sujetos de riesgo para DM2 &#40;prediabetes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Son relativamente f&#225;ciles de rellenar&#44; incluso con herramientas disponibles online en las webs de las principales sociedades cient&#237;ficas&#46; Sin embargo&#44; en poblaci&#243;n norteamericana las herramientas de detecci&#243;n de prediabetes actuales podr&#237;an identificar como sujetos con prediabetes al 59&#37; y al 81&#37; de la poblaci&#243;n mayor de 40 y de 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os&#44; respectivamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#46; Por ello&#44; el uso exclusivo de estas herramientas hace inviables estrategias efectivas de intervenci&#243;n y seguimiento&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estudios longitudinales de largo seguimiento indican que mientras algunas formas de prediabetes aparecen tempranamente&#44; tienen una evoluci&#243;n lenta&#44; pero se asocian a un alto RCV&#44; otras comienzan en edades avanzadas y progresan a diabetes sin incrementar significativamente la morbimortalidad<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; El reto consiste en diferenciar un estatus de alteraci&#243;n casi puramente bioqu&#237;mica del s&#237;ndrome complejo y de alto RCV de la DM2&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La identificaci&#243;n cl&#237;nica&#44; bioqu&#237;mica y posiblemente&#44; en un futuro cercano&#44; gen&#233;tica de los individuos de alto riesgo permitir&#237;a estrategias m&#225;s intensivas y personalizadas de tratamiento y seguimiento&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos factores familiares&#44; cl&#237;nicos y bioqu&#237;micos pueden ser utilizados para individualizar el diagn&#243;stico&#44; el seguimiento y la intervenci&#243;n en la DM2-prediabetes de alto RCV &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Objetivos de tratamiento de la DM2 y la prediabetes</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con la presencia de datos bioqu&#237;micos de alteraci&#243;n gluc&#233;mica y la mayor carga de otros factores de riesgo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41; puede proponerse una estrategia de tratamiento individualizada &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41; en la que la edad juega un papel fundamental&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Manejo mediante cambios en el estilo de vida</span><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los principales impulsores de la prevenci&#243;n de la DM2 parecen ser el mantenimiento de un peso sano y la actividad f&#237;sica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#44; particularmente mediante una dieta equilibrada y el ejercicio aer&#243;bico&#46; El modelo m&#225;s recientemente aceptado de hidratos de carbono-insulina &#40;CIM&#41; de la obesidad recomienda dietas bajas en hidratos de carbono&#44; especialmente de alto &#237;ndice gluc&#233;mico&#44; ya que una carga y un &#237;ndice gluc&#233;mico altos estimulan el apetito y favorecen la obesidad y el desarrollo de la DM2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los resultados de grandes ensayos cl&#237;nicos de alta calidad demuestran que cambios en la dieta y en la actividad f&#237;sica pueden reducir la incidencia de la DM2 en m&#225;s del 50&#37; en individuos con alteraci&#243;n de la regulaci&#243;n de la glucosa<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span></a>&#46; Sin embargo&#44; todav&#237;a sigue siendo un desaf&#237;o traducir estos hallazgos a la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#44; probablemente debido a que estas intervenciones solo son eficaces a largo plazo si se garantiza una adecuada adherencia a dichos programas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; En nuestro pa&#237;s se ha desarrollado un proyecto de translaci&#243;n del <span class="elsevierStyleItalic">Diabetes Prevention Study</span> &#40;DPS&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#58; el <span class="elsevierStyleItalic">Diabetes in Europe-Prevention using Lifestyle&#44; Physical Activity and Nutritional Intervention</span> &#40;DE-PLAN&#41; <span class="elsevierStyleItalic">project</span>&#44; con datos de eficacia&#44; factibilidad y eficiencia que deber&#237;an plantear su translaci&#243;n al entorno asistencial real<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Tratamiento farmacol&#243;gico</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existen evidencias crecientes sobre la importancia del manejo farmacol&#243;gico temprano e intensivo de la DM2&#46; En las &#250;ltimas gu&#237;as de la ADA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a> se identifican algunos subgrupos de pacientes que se beneficiar&#237;an en gran medida del tratamiento farmacol&#243;gico para la prevenci&#243;n de la DM2&#46; Concretamente&#44; se recomienda la terapia con metformina en pacientes con prediabetes y con un IMC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8805;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>35<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#44; con una edad inferior a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os o en mujeres con antecedentes de diabetes gestacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; Para garantizar una disminuci&#243;n del RCV es imprescindible una duraci&#243;n m&#237;nima del tratamiento farmacol&#243;gico y alcanzar una reducci&#243;n de la HbA1c<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a><span class="elsevierStyleItalic">&#46;</span> Se ha demostrado que el cribado de la DM2 en individuos con riesgo alto o moderado y un tratamiento temprano e intensivo es&#44; adem&#225;s&#44; una medida coste efectiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46;</p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En este sentido&#44; el uso de terapia de combinaci&#243;n en los pacientes que presentan una HbA1c al diagn&#243;stico elevada ha sido testada en varios ensayos cl&#237;nicos controlados&#46; Un metaan&#225;lisis realizado por Phung et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a> en 2014 analiz&#243; 15 ensayos cl&#237;nicos que comprend&#237;an 6&#46;693 pacientes con una HbA1c media basal de 7&#44;2-9&#44;9&#37; y con 1&#44;6 a 4&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os desde el diagn&#243;stico de la diabetes y una media de seguimiento de 6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#46; En este trabajo se analizaron las combinaciones de metformina con tiazolidinedionas&#44; con secretagogos de insulina&#44; inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 &#40;DPP-4&#41; e inhibidores del cotransportador sodio&#47;glucosa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 &#40;SGLT-2&#41;&#46; En comparaci&#243;n con el tratamiento con metformina&#44; las combinaciones consiguieron una disminuci&#243;n significativa de la HbA1c &#40;&#8722;0&#44;43&#37;&#44; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; &#8722;0&#44;56 a &#8722;0&#44;30&#41;&#44; increment&#243; de manera significativa que se alcanzara el objetivo de disminuir la HbA1c por debajo del 7&#37; y tambi&#233;n consigui&#243; una disminuci&#243;n media de la glucosa plasm&#225;tica preprandial de &#8722;14&#44;30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg &#40;IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; &#8722;16&#44;09 a &#8722;12&#44;51&#41;&#44; aunque se report&#243; un aumento significativo del riesgo de hipoglucemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otra revisi&#243;n sistem&#225;tica se analizaban espec&#237;ficamente las diferencias entre el inicio del tratamiento con metformina o con la adici&#243;n de un inhibidor de DPP-4&#46; Se incluyeron 8 ensayos cl&#237;nicos que comprend&#237;an 7&#46;778 pacientes&#46; Las combinaciones consiguieron una disminuci&#243;n significativa de la HbA1c &#40;&#8722;0&#44;49&#44; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; &#8722;0&#44;57 a &#8722;0&#44;40&#41; de la glucosa preprandial &#40;&#8722;14&#44;40 <span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;dl &#40;IC 95&#37;&#58; &#8722;15&#44;66 a &#8722;13&#44;32&#41; pero no disminuyeron el riesgo de padecer hipoglucemia ni el RCV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En otro metaan&#225;lisis m&#225;s reciente realizado por Cai et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a> en 2018 y que analizaba un total de 36 ensayos cl&#237;nicos que englobaba los anteriores metaan&#225;lisis s&#237; se pudieron realizar comparaciones entre las distintas combinaciones con sus respectivos placebos&#46; En comparaci&#243;n con la metformina&#44; su combinaci&#243;n con otras terapias consigui&#243; una reducci&#243;n significativa de la HbA1c&#46; Muchas de las terapias combinadas presentaban un riesgo de hipoglucemia similar&#44; con excepci&#243;n de la combinaci&#243;n sulfonilurea&#47;glinida en comparaci&#243;n con la metformina y la combinaci&#243;n de tiazolidinediona y metformina en la que era superior&#46; En comparaci&#243;n con el tratamiento con inhibidores de DPP-4 en solitario&#44; su combinaci&#243;n registr&#243; una disminuci&#243;n significativa de HbA1c y un riesgo parecido de padecer hipoglucemia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Milder et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a> han revisado recientemente en un metaan&#225;lisis 4 estudios en los que analizaban las combinaciones con los inhibidores de SGLT-2 que comprend&#237;an un total de 3&#46;749 pacientes&#46; La combinaci&#243;n con metformina disminuy&#243; la HbA1c en el &#8722;0&#44;55&#37; &#40;IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; &#8722;0&#44;67 a &#8722;0&#44;43&#41;&#44; as&#237; como el peso &#40;&#8722;2&#44;00<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#44; IC<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>95&#37;&#58; &#8722;2&#44;34 a &#8722;1&#44;66&#41;&#46; Las dosis elevadas del inhibidor de SGLT-2 muestran un ligero beneficio en la disminuci&#243;n del peso&#44; pero no en el caso del control gluc&#233;mico</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Estudio VERIFY</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las ventajas de un abordaje temprano intensivo de la DM2 y la necesidad de abordar diversas dianas terap&#233;uticas mediante tratamientos combinados fueron el racional para el dise&#241;o del estudio VERIFY<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; Un estudio aleatorizado&#44; doble ciego&#44; con una duraci&#243;n de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os &#40;dividido en 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>periodos&#41; compara un tratamiento temprano combinado vildagliptina-metformina con una terapia est&#225;ndar inicial con metformina en monoterapia &#40;per&#237;odo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#41;&#44; seguida de la adici&#243;n escalonada de un segundo agente antidiab&#233;tico oral &#40;per&#237;odo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#41;&#46; Se a&#241;adi&#243; insulina como terapia de rescate si el control gluc&#233;mico se deterioraba &#40;per&#237;odo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#41;&#46;</p><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Objetivos</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El objetivo principal del estudio fue valorar la duraci&#243;n del control gluc&#233;mico &#40;HbA1c &#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>7&#37;&#41; con ambos enfoques de tratamiento&#46; Tambi&#233;n se valoraron los cambios en la funci&#243;n de las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; y la sensibilidad a la insulina&#44; el tiempo hasta la iniciaci&#243;n de la insulina&#44; el efecto sobre las complicaciones diab&#233;ticas y otros aspectos como la calidad de vida&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Dise&#241;o y desarrollo</span><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se incluy&#243; a pacientes de 18 a 70<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os con DM2 diagnosticada dentro de los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os anteriores&#44; con HbA1c de 48-58<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;mol &#40;6&#44;5-7&#44;5&#37;&#41; y un &#237;ndice de masa corporal de 22-40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kg&#47;m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Los pacientes fueron asignados aleatoriamente en una proporci&#243;n 1&#58;1 al grupo de tratamiento de combinaci&#243;n temprana o a la metformina m&#225;s placebo inicial&#46; La dosis diaria estable de metformina fue de 1&#46;000&#44; 1&#46;500 o 2&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en ambos brazos y la vildagliptina se administr&#243; a 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg dos veces al d&#237;a&#46; Los pacientes e investigadores se mantuvieron ciegos respecto a los tratamientos&#46; Se defini&#243; el fracaso primario como el momento en que el tratamiento no mantuvo la HbA1c por debajo de 53<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;mol &#40;7&#44;0&#37;&#41;&#44; confirmado en dos visitas programadas consecutivas con 13<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas de diferencia&#46; En ese momento los pacientes entraban en el per&#237;odo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#58; en el brazo de monoterapia con metformina se a&#241;ad&#237;a vildagliptina 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg dos veces al d&#237;a en lugar del placebo&#44; mientras que los que ya llevaban la combinaci&#243;n se manten&#237;an igual&#44; con lo que durante el periodo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 todos los pacientes recibieron la terapia combinada&#46; La variable principal de eficacia fue el tiempo desde la aleatorizaci&#243;n hasta el fracaso primario&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Si durante el per&#237;odo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2 los protocolos locales de diabetes recomendaban tratamiento de intensificaci&#243;n con insulina&#44; los participantes comenzaron el tratamiento con insulina&#44; adem&#225;s de la combinaci&#243;n de vildagliptina-metformina &#40;fallo secundario e inicio del periodo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#41;&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Resultados del estudio</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Fueron incluidos 2&#46;001 participantes&#46; La HbA1c fue constantemente m&#225;s baja a lo largo del tiempo en el grupo de tratamiento combinado en comparaci&#243;n con el grupo de monoterapia&#44; con una mayor proporci&#243;n de pacientes con HbA1c por debajo del 7&#37; &#40;53<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;mol&#41;&#44; del 6&#44;5&#37; &#40;48<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;mol&#41; y del 6&#37; &#40;42<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mmol&#47;mol&#41;&#46; La incidencia de fracaso primario fue de 429 &#40;43&#44;6&#37;&#41; pacientes en el grupo de tratamiento combinado y 614 &#40;62&#44;1&#37;&#41; pacientes en el grupo de monoterapia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; La mediana observada en el fracaso primario en el grupo de monoterapia fue de 36&#44;1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#44; mientras que para los que recibieron terapia de combinaci&#243;n temprana se estim&#243; en 61&#44;9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses&#46; Se observ&#243; una reducci&#243;n significativa del riesgo relativo del 49&#37; en el tiempo hasta el fracaso primario para la combinaci&#243;n temprana en comparaci&#243;n con el grupo de monoterapia durante los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de duraci&#243;n del estudio &#40;<span class="elsevierStyleItalic">hazard ratio</span> 0&#44;51&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;&#46; El tiempo hasta el fracaso secundario &#40;insulinizaci&#243;n&#41; tambi&#233;n se redujo significativamente en el grupo de tratamiento combinado inicial &#40;HR 0&#44;74&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;0001&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; El ensayo no fue dise&#241;ado para evaluar las diferencias en los resultados cardiovasculares&#44; pero todos los eventos estaban sujetos a adjudicaci&#243;n&#46; Durante los 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#241;os de duraci&#243;n del estudio se vio una reducci&#243;n num&#233;rica en el riesgo de tiempo al primer evento macrovascular con el enfoque de tratamiento de combinaci&#243;n temprana en comparaci&#243;n con la monoterapia inicial &#40;HR 0&#44;71&#59; p<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>0&#44;19&#41;&#46; Ambos enfoques de tratamiento fueron seguros y bien tolerados y sin muertes relacionadas con el tratamiento de estudio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; Quedan diversos aspectos del estudio pendientes de comunicaci&#243;n&#44; tales como la preservaci&#243;n de funci&#243;n de las c&#233;lulas beta y la evoluci&#243;n de la microangiopat&#237;a en ambos brazos&#46;</p></span></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Conclusiones</span><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El deterioro progresivo de la funci&#243;n de las c&#233;lulas<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#946; es el elemento clave en el actual diagn&#243;stico bioqu&#237;mico de la DM2&#46; Sin embargo&#44; otras importantes bases fisiopatol&#243;gicas de la DM2&#44; como la insulinorresistencia&#44; la dislipemia aterog&#233;nica&#44; la hipertensi&#243;n arterial asociada y el estado proinflamatorio&#44; comienzan d&#233;cadas antes y condicionan un incremento notable del RCV&#46; Debemos avanzar en la detecci&#243;n de personas con RCV elevado asociado a este s&#237;ndrome complejo en fases m&#225;s tempranas mediante la superaci&#243;n de una visi&#243;n puramente glucoc&#233;ntrica en la DM2&#46; El uso de par&#225;metros adicionales a los gluc&#233;micos&#44; fundamentalmente cl&#237;nicos y bioqu&#237;micos y&#44; en un futuro cercano&#44; gen&#233;ticos permite una individualizaci&#243;n del riesgo de progresi&#243;n y de morbimortalidad&#46; El estudio VERIFY ha demostrado que la intervenci&#243;n temprana y con una terapia combinada de vildagliptina m&#225;s metformina proporciona mayores y duraderos beneficios a largo plazo en comparaci&#243;n con la monoterapia de metformina para pacientes con DM2 de reciente diagn&#243;stico&#46;</p></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Financiaci&#243;n</span><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El presente trabajo ha sido financiado por Novartis Farmac&#233;utica&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Conflicto de intereses</span><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">F&#46;G&#46;P&#46; ha recibido honorarios personales y otros de Novartis&#44; ayudas a la investigaci&#243;n y otros de Astra Zeneca&#44; ayudas a la investigaci&#243;n y otros de Sanofi&#44; ayudas a la investigaci&#243;n y otros de Novo Nordisk&#44; ayudas a la investigaci&#243;n y otros de Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals&#44; otros de Lilly&#44; otros de Bristol-Myers Squibb Co&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">C&#46;A&#46; ha recibido apoyo de investigaci&#243;n de Sanofi&#44; Novo Nordisk&#44; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals y Lilly&#44; y ha actuado como orador para Sanofi&#44; Novo Nordisk&#44; Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals&#44; Astra Zeneca Pharmaceuticals y Bristol-Myers Squibb Company&#46;</p><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">X&#46;C&#46; ha recibido subvenciones y honorarios personales de Novartis y honorarios personales de Esteve&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">R&#46;G&#46;H&#46; ha recibido subvenciones&#44; honorarios personales y otros de Boehringer-Lilly&#44; ayudas a la investigaci&#243;n&#44; honorarios personales y otros de Novo Nordisk&#44; ayudas a la investigaci&#243;n&#44; honorarios personales y otros de Sanofi&#44; honorarios personales y otros de Astra Zeneca&#44; otros de MSD&#44; ayudas a la investigaci&#243;n y otros de Janssen&#44; honorarios personales de Novartis&#46;</p></span></span>"
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