La diabetes tipo 2 (DM2) es una de las enfermedades con mayor impacto socio-sanitario, no solo por su alta prevalencia, sino también por las complicaciones agudas y crónicas que produce, por su elevada tasa de morbimortalidad y sus repercusiones en la calidad de vida, ocasionando un elevado consumo de los recursos sanitarios1–3. En España, la prevalencia de la DM2 se sitúa entre un 8% en las mujeres y un 12% en los varones, con oscilaciones entre el 6-12%, pudiendo llegar al 20% en los mayores de 75 años4,5.

El objetivo del tratamiento farmacológico en la DM2 es conseguir un adecuado control metabólico con la máxima seguridad. La metformina es el fármaco recomendado como primer escalón terapéutico junto con la adopción de medidas higiénico-dietéticas6,7. Cuando el control glucémico no es adecuado con monoterapia se recomienda añadir un segundo fármaco8,9. La complicación aguda más frecuente en los diabéticos es la hipoglucemia, especialmente en los tratados con insulina y/o sulfonilureas6,9–11. En este sentido la nueva clase terapéutica de los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa 4 (IDPP4) presentan la ventaja, frente a los secretagogos clásicos, de reducir considerablemente las hipoglucemias, dado que su mecanismo estimulador de la secreción de insulina es dependiente de la glucosa7,12.

Las consecuencias clínicas y económicas del tratamiento farmacológico con antidiabéticos en doble combinación en un ámbito poblacional son limitadas o inexistentes en España. Describimos las consecuencias clínicas (adherencia al tratamiento, control metabólico, hipoglucemias y complicaciones macrovasculares) y económicas (uso de recursos y sus costes) de la combinación de metformina con inhibidores de la dipeptidilpeptidasa en los pacientes con diabetes tipo 2.

De una selección de 62.370 sujetos, 6.620 pacientes estaban diagnosticados de DM2 (prevalencia: 10,6%; IC 95%: 10,4-10,8%). Fueron excluidos del estudio 4.553 pacientes: 978 no recibían tratamiento farmacológico, 464 recibieron otras terapias farmacológicas, 241 suspendieron el tratamiento, 1.887 modificaron la terapia durante el seguimiento, 655 se consideraron pérdidas durante el seguimiento y 328 por causas no conocidas y/o otras causas. La distribución porcentual de los pacientes excluidos en los 2 grupos del estudio fue similar.

Se seleccionaron 2.067 pacientes en tratamiento con antidiabéticos (doble terapia). La media de edad fue de 66,6 (DE: 10,9) años y el 53,1% fueron varones. Un 25,1% (n=519) estaban siendo tratados con metformina y un IDPP4, y un 74,9% (n=1.548) con metformina y otros fármacos hipoglucemiantes no IDPP4. La distribución de los fármacos de segunda línea en este grupo fue la siguiente: un 42,9% (n=886) recibía sulfonilureas, un 14,0% (n=290) glitazonas y un 18,0% (n=372) insulinas (tabla 2). Los sujetos en tratamiento con IDPP4 mostraron una media de edad inferior al grupo de referencia (65,8 vs. 67,3 años; p=0,007) y una comorbilidad general semejante (5,3 vs. 5,5 diagnósticos, respectivamente). Mientras que los pacientes del grupo de referencia presentaron una mayor proporción accidentes cerebrovasculares (18,7 vs. 13,1%; p=0,004) y retinopatía (23,8 vs. 17,0%; p=0,001).

Los pacientes tratados con IDPP4, en comparación con los que recibieron otros hipoglucemiantes, mostraron un mejor cumplimiento terapéutico (70,3 vs. 59,6%; p<0,001), y persistencia del tratamiento (63,4 vs. 51,0%; p<0,001), respectivamente. Se obtuvo una aceptable correlación entre el grado de cumplimiento y el tiempo de tratamiento (r=0,481; p<0,001). El control metabólico (HbA1c<7%) en el grupo de IDPP4 al finalizar el seguimiento de 2 años fue superior (64,3 vs. 59,6%, respectivamente; p<0,001) que en los tratados con otros hipoglucemiantes. El tratamiento con IDPP4 se asoció a un mayor cumplimiento terapéutico OR=1,3 (IC 95%: 1,1-1,5; p=0,001), duración del tratamiento OR=1,2 (IC 95%: 1,1-1,3; p=0,032) y mejor control metabólico OR=1,4 (IC 95%: 1,2-1,6; p=0,015).

Los sujetos tratados con IDPP4, en comparación con los que recibieron otros hipoglucemiantes, acudieron a menos visitas médicas en Atención Primaria (21,6 vs. 29,4; p<0,001), menos días de hospitalización (0,1 vs. 0,2; p=0,039) y visitas en Atención Especializada (1,8 vs. 2,6; p<0,001).

El coste total de la atención de los pacientes con DM2 ascendió a 5,3 millones de euros, de los cuales el 96,6% correspondieron a costes sanitarios directos y el 3,4% a costes no sanitarios indirectos (tabla 3). El promedio/unitario de los costes totales (sanitarios y no sanitarios) de los sujetos tratados con IDPP4 fue inferior al estimado para los pacientes que recibieron otros hipoglucemiantes (2.242 vs. 2.666€; p<0,001). En el modelo corregido (ANCOVA) fue de 2.347€ (IC 95%: 2.150-2.633€) vs. 2.682€; (IC 95%: 2.573-2.793€); p<0,001. Todos los componentes del coste sanitario mostraron estas diferencias (Atención Primaria y Especializada). Los costes no sanitarios no fueron concluyentes. El coste sanitario mostró una moderada correlación con la edad (r=0,335) y la comorbilidad general (BUR; r=0,348), p<0,001.

Un total de 136 pacientes tenían alguna ECV (tasa: 6,6%; IC 95%: 5,5-7,7%). La tasa de ECV en el grupo tratado con IDPP4, en comparación con el que recibió otros hipoglucemiantes fue inferior (3,7 vs. 7,6%; p=0,002). El grupo tratado con IDPP4 presentó una menor proporción de nuevos casos de cardiopatía isquémica (1,0 vs. 2,1%; p=0,036), accidentes vasculares cerebrales (1,9 vs. 3,7%; p=0,042) e insuficiencia renal (0,8 vs. 2,2%; p=0,045) (fig. 1). En el modelo de regresión logística, la presencia de ECV se asoció al incumplimiento terapéutico (OR=1,1; IC 95%: 1,0-1,8), al bajo control de la DM2 (OR=1,2; IC 95%: 1,1-1,7), a la comorbilidad general (OR=2,1; IC 95%: 1,6-2,9), al sexo masculino (OR=1,5; IC 95%: 1,1-2,2) y a la edad (OR=1,1; IC 95%: 1,0-1,2) p<0,05. El porcentaje de pacientes con hipoglucemias fue del 36,7%. Los pacientes del grupo de IDPP4 presentaron una menor proporción de hipoglucemias que los que recibieron otros hipoglucemiantes (13,9 vs. 44,3%; p<0,001). El 0,5% de los pacientes requirieron un ingreso hospitalario; el 1,1% se atendieron en urgencias hospitalarias y el 35,7% en Atención Primaria.

Figura 1.

Distribución de los eventos cardiovasculares según los grupos de estudio durante los 2 años del seguimiento. Grupo de referencia: pacientes tratados con metformina y otro fármaco hipoglucemiante (sulfonilurea, glitazona o insulina). Grupo IDPP4: pacientes tratados con metformina e inhibidores de la dipeptilpeptidasa 4. Relación de eventos: cardiopatía isquémica (n=38), accidente vasculocerebral (n=67) e insuficiencia renal (n=38). El total de eventos por grupo fue de n=107 y n=19; p<0,001 (respectivamente). Un paciente pudo tener más de un evento. Insuficiencia renal: corresponde a un filtrado glomerular <60 mL/min. Diferencias estadísticamente significativas en las comparaciones por pares (p<0,05).

(0,1MB).

La posible heterogeneidad del grupo tratado con metformina más otros hipoglucemiantes motivó un subanálisis de todos los grupos farmacológicos (IDPP4 vs. sulfonilureas, glitazonas e insulinas). A los 2 años del seguimiento los pacientes tratados con IDPP4 mostraron un mayor cumplimiento terapéutico 70,3 vs. 59,9%, 60,3 y 58,4%; mejor control de la DM2 64,3 vs. 62,6%, 62,8 y 50,5%, y menor proporción de hipoglucemias 13,9 vs. 40,4%, 37,6 y 58,9%, respectivamente (p<0,001). El promedio/unitario de los costes totales fue de 2.242 vs. 2.475€, 2.724, y 3.164€, respectivamente (p<0,001). Las tasas de ECV fueron del 3,7 vs. 6,4%, 7,6 y 10,2%, respectivamente.

Nuestro estudio pone de manifiesto que los pacientes tratados con (doble terapia) metformina más IDPP4, en comparación con los que recibieron metformina y otros fármacos hipoglucemiantes incluida la insulina, tienen una menor probabilidad de sufrir hipoglucemias, y en conjunto se asocia a un menor coste sanitario. Es posible que los pacientes insulinizados puedan interferir en cierta medida la comparabilidad del grupo tratado con metformina y otros agentes hipoglucemiantes (limitación del estudio), puesto que pueden ser pacientes con más complicaciones micro-macrovasculares y/o con un peor control metabólico, seguramente por presentar una DM2 más evolucionada o por ser pacientes con una mayor susceptibilidad genética. No obstante, su contribución al grupo total de metformina más otros fármacos hipoglucemiantes es limitada (18% del total) y está en consonancia con la práctica clínica habitual, siendo estos datos concordantes con los obtenidos de otros estudios19,20.

Los IDPP4 fueron la segunda opción terapéutica en este estudio poblacional (25,1% del total). Nuestros resultados revelan que a los 2 años de seguimiento los pacientes tratados con IDPP4 mostraron un mayor cumplimiento/persistencia al tratamiento, y un mejor control metabólico. Los estudios de cumplimiento y persistencia con antidiabéticos orales e insulina son escasos y difíciles de comparar entre ellos, por la diferente metodología utilizada. Estos estudios muestran un cumplimiento entre el 40-80%. En este aspecto, Márquez Contreras et al.21 en un reciente estudio destacan que una cuarta parte de los pacientes diabéticos no cumplió con el tratamiento de insulina. Cramer et al.22 en una revisión efectuada a partir de 139 estudios, describen que a los 12 meses la tasa de persistencia fue del 63% y el cumplimiento con antidiabéticos orales del 58%; similar en todas las clases terapéuticas analizadas. Jermendy et al.23, en una serie de pacientes en tratamiento combinado con metformina y sulfonilureas observan persistencia al año del 56%. Si bien, estos resultados son concordantes con los hallados en nuestro trabajo, existe una ligera superioridad de estas variables en los enfermos tratados con metformina más IDPP4. Esta circunstancia podría ser debida a un acontecimiento aleatorizado (variabilidad individual) o a la presencia de algunas variables de confusión no identificadas. No obstante, una explicación plausible podría encontrarse en la presencia de un mejor perfil de tolerancia y seguridad, en especial por una tasa de hipoglucemias sensiblemente inferior6,8. Parece claro que el papel de los IDPP4 en el arsenal terapéutico de la DM2 está evolucionando rápidamente, aunque nos faltan datos a largo plazo que evalúen su efecto sobre el control metabólico. Las evidencias disponibles acerca de la asociación directa entre cumplimiento y control metabólico parecen fuera de toda duda6,21,23.

El segundo hallazgo más relevante de este estudio es que los pacientes tratados con metformina e IDPP4 mostraron un menor coste sanitario, con una reducción del uso de los recursos en Atención Especializada, y que ocasionaron menos ingresos hospitalarios. Los limitados estudios existentes muestran que cuanto mayor sea el cumplimiento y el control metabólico de estos pacientes, menor es el riesgo de hospitalización. A modo de ejemplo, Breitscheidel et al.24 en una revisión efectuada concluyen que la mejora del cumplimiento puede dar lugar a una reducción de los costes sanitarios totales en DM2. En 7 estudios, el cumplimiento se asoció inversamente a los costes sanitarios totales, mientras que se destaca un menor coste debido a una menor proporción de días de hospitalización. No obstante, la variabilidad de estos estudios es elevada. En general, nuestros resultados son consistentes con estos estudios25, destacando sobre todo la relación directa entre los episodios de hipoglucemias y el menor consumo de recursos sanitarios26. A pesar de que el coste de los IDPP4 es superior al de otras alternativas, parece que queda compensado con unos menores costes de seguimiento.

Nuestros datos reflejan unas menores tasas de ECV e insuficiencia renal en los pacientes tratados con IDPP4. En este aspecto, diversas evidencias6–8,19,20, tanto en diabetes mellitus tipo 1 como en pacientes con DM2, han demostrado que un buen control metabólico produce una mejoría significativa en la incidencia y evolución de las complicaciones microangiopáticas, beneficio que persiste durante años aunque empeore el control metabólico. En relación con la evolución de las complicaciones macrovasculares, sin embargo, no parece depender tanto de alcanzar un aceptable nivel de HbA1c, sino del tipo de tratamiento empleado y de la aparición o no de episodios hipoglucémicos. Dada la estrecha relación existente entre algunas microangiopatías (fundamentalmente la nefropatía) y la ECV, es lógico considerar que un buen control metabólico influiría positivamente en la misma, pero con una intensidad menor que el control de otros factores de riesgo, como la dislipemia y la hipertensión arterial6,8,26. En la actualidad los IDPP4 podrían tener un beneficio cardiovascular, pero deberemos esperar los resultados de diversos ensayos clínicos en curso.

La principal limitación de este estudio es el posible sesgo de selección por parte del médico responsable a la hora de administrar uno u otro fármaco hipoglucemiante, por lo que la interpretación de los resultados debe realizarse con prudencia. De igual forma, es posible que los pacientes que progresan de metformina a insulina presenten mayores complicaciones. Esta circunstancia, no medida con exactitud en nuestro estudio, podría deberse a formas más rápidamente evolutivas de la enfermedad y/o a que los pacientes tratados con insulina presenten un mayor grado de complejidad. Otra limitación del estudio se refiere a la medida de la hipoglucemia, puesto que solo se identificaron los episodios en los que el paciente requirió asistencia sanitaria y esta quedó documentada, por lo que podría haber un infradiagnóstico de los episodios de hipoglucemia. Además, las ligeras diferencias observadas de mayor edad y tiempo de evolución de la diabetes en el grupo tratado con metformina y otros hipoglucemiantes podrían explicar en parte una mayor comorbilidad y consumo de recursos sanitarios. Serán necesarias futuras investigaciones para disponer de estudios de coste/efectividad y de demora diagnóstica y de tratamiento, y recabar datos en otras organizaciones sanitarias. A pesar de las limitaciones del estudio, los pacientes en tratamiento con IDPP4 (doble terapia) mostraron una mayor probabilidad de tener un mayor cumplimiento, control metabólico y menores tasas de hipoglucemias, repercutiendo en unos menores costes sanitarios.

Concepción y diseño del manuscrito: A. Sicras, C. Roldán y B. Font. Recogida de los datos: A. Sicras y R. Navarro. Interpretación de los datos, redacción, revisión y aprobación del manuscrito remitido, por todos los autores: A. Sicras, C. Roldán, B. Font, R. Navarro y J. Ibáñez.

Trabajo financiado por Novartis Farmacéutica SA, sin interferir en los resultados finales.

Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.