Síndrome de COVID-19 persistente. Una revisión narrativa

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Las características clínicas y epidemiológicas, la patogenia y las complicaciones de los pacientes con COVID-19 en fase aguda se han descrito extensamente, pero las consecuencias a largo plazo de la enfermedad siguen sin estar bien definidas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0340">1,2</a>.A principios de julio del 2021, más de 191 millones de personas se habían infectado con el SARS-CoV-2 en el mundo y la pandemia seguía en plena expansión en muchos países. En su fase aguda, la COVID-19 grave se caracteriza por una enfermedad pulmonar aguda que puede manifestarse con neumonía y con síndrome de distrés respiratorio agudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">3</a>. También se han descrito muchas manifestaciones extrapulmonares en múltiples sistemas, entre otros: hematológico, cardiovascular, renal, digestivo, neurológico, endocrinológico, oftalmológico y dermatológico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350">3,4</a>.La duración media de los síntomas en la fase aguda de la enfermedad es de 11,5±5,7 días<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">5</a>. Sin embargo, se ha observado que hasta un 10-15% de los pacientes con COVID-19 pueden presentar sintomatología persistente semanas o incluso meses después de la infección y este porcentaje posiblemente sea incluso superior. La sintomatología descrita tras la fase aguda es muy heterogénea e incluye fatiga, disnea, dolor torácico, palpitaciones, síntomas gastrointestinales, confusión mental, ansiedad y depresión, entre otros muchos síntomas asociados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">6</a>.Los estudios recientes sugieren que el denominado síndrome de COVID persistente está emergiendo como un síndrome prevalente que hace referencia a un conjunto muy diverso de síntomas que persisten después de una infección confirmada por SARS-CoV-2 y que, además, no parece tener una clara relación con la gravedad en la fase aguda de la COVID-19<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370">7</a>.Definición del síndrome de COVID-19 persistenteAún no existe consenso sobre la definición y la cronología asociadas con los síntomas persistentes de la COVID-19. La terminología empleada para denominar este cuadro ha variado ampliamente en la literatura, e incluye, entre otros, términos como long haulers (portadores de larga duración), late sequelae of COVID-19 (secuelas tardías de COVID-19), chronic COVID-19 syndrome (síndrome de COVID-19 crónico), post-acute COVID-19 syndrome (PACS) (síndrome de COVID-19 posagudo) y persistent COVID-19 syndrome (síndrome de COVID-19 persistente)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375">8</a>.Uno de los términos más extendidos es el de long COVID o COVID persistente, acuñado colectivamente por los propios pacientes a través de las redes sociales, como contracción de una enfermedad a largo plazo de carácter cíclico, progresivo y multifásico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380">9</a>. Actualmente, la OMS recomienda referirse a este cuadro como post-COVID-19 condition (estado pos-COVID-19), pues este término no implica causalidad ni duración, y ya existen códigos específicos ICD-10 (U09) e ICD-11 (RA02) para identificarlo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385">10</a>.Con objeto de unificar criterios, el National Institute for Health and Care Excellence ha propuesto las siguientes definiciones para denominar a las diferentes fases sintomáticas de la infección por SARS-CoV-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">11</a>. El COVID-19 agudo generalmente dura hasta 4 semanas desde la aparición de los síntomas. Cuando los síntomas persisten más de 4 semanas o si aparecen complicaciones tardías o a largo plazo, se habla de COVID-19 posagudo. Este último término engloba a los pacientes con COVID-19 persistente (long COVID) (CP/LC) y con secuelas pos-COVID-19.El CP/LC se aplica a síntomas mantenidos más allá de 4 e incluso 12 semanas tras la infección aguda, o que aparecen posteriormente en el caso de sujetos con infección asintomática, pero sin la existencia de un daño orgánico irreversible. En el caso de las secuelas pos-COVID-19, los pacientes suelen presentar antecedentes de COVID-19 agudo grave y manifiestan síntomas derivados del daño estructural secundario a las complicaciones sufridas en la fase aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">12</a>. Es importante realizar esta distinción, ya que estos 2subtipos de COVID-19 posagudo afectan a diferentes perfiles de pacientes. Mientras que las secuelas predominan en varones de mayor edad, en torno a los 70 años, con comorbilidades asociadas, el CP/LC suele presentarse en mujeres de mediana edad, en torno a los 40 años, sin problemas de salud importantes.Se han descrito 3 fenotipos clínicos dentro del CP/LC: permanente (sin cambios durante el seguimiento), recidivante/remitente (curso fluctuante y episódico, con intervalos de exacerbación y remisión de los síntomas) y con mejoría lentamente progresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400">13</a>.FisiopatologíaEl hecho de que algunos pacientes con COVID-19 experimenten síntomas después de la recuperación de una infección aguda no es inesperado. Otras infecciones, como las producidas por el virus de Epstein-Barr, Giardia lamblia,Coxiella burnetii, Borrelia burgdorferi (enfermedad de Lyme) y el virus del río Ross, así como otros coronavirus como el SARS-CoV y el MERS-CoV (causantes del síndrome respiratorio agudo grave [SARS] y del síndrome respiratorio de Oriente Medio [MERS], respectivamente), también se asocian a un mayor riesgo de secuelas posinfecciosas.Estas secuelas incluyen síntomas de larga duración (meses, incluso años), en ausencia de infección activa, como: fatiga incapacitante, dolor musculoesquelético, dificultades neurocognitivas y alteración del estado de ánimo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405">14</a>. Estos síndromes de posinfección aguda muestran un claro paralelismo clínico y fisiopatológico con el síndrome del COVID-19 persistente, especialmente con SARS y MERS, debido a las similitudes filogenéticas existentes entre los coronavirus patógenos responsables. La superposición de la identidad de secuencia genómica de SARS-CoV-2 es del 79% con SARS-CoV-1 y del 50% con MERS-CoV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410">15,16</a>.Los mecanismos potenciales que contribuyen a la fisiopatología del CP/LP no están aún claros, habiéndose propuesto diversos factores (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). Un elemento clave puede ser la presencia de un estado de hiperinflamación crónica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">17</a>. El virus, a nivel pulmonar, activa la inmunidad innata, lo que da lugar a una cascada inflamatoria de liberación de citocinas, incluyendo la interleucina (IL)-6 (IL-6), la IL-1, el factor de necrosis tumoral alfa y las especies reactivas de oxígeno. Estas elevaciones sistémicas de citocinas se han implicado en el desarrollo de fibrosis pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">18</a> y de lesiones a nivel cardíaco y neurológico secundarias al daño endotelial producido por la activación de fibroblastos con depósito de colágeno y fibronectina.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Además, se ha observado daño en la integridad de la barrera hematoencefálica (BHE) con aumento de la permeabilidad para sustancias neurotóxicas. Asimismo, los niveles elevados de IL-6 pueden interrumpir la homeostasis metabólica muscular y exacerbar la pérdida muscular, por lo que algunos autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">19</a> postulan que el músculo esquelético se puede ver afectado tanto por la infección directa por el SARS-CoV-2 de los miocitos, células con una elevada expresión del receptor de la enzima conversora de la angiotensina 2 (ACE2), como indirectamente a través de la liberación sistémica de citocinas y la posterior alteración homeostática muscular, que darían lugar a la fatiga y debilidad muscular.Algunos estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">20</a> intentan detectar la presencia de células T y linfocitos NK en estos pacientes y parece que el COVID persistente se caracteriza por alteraciones a nivel de las células TCD4+y TCD8+diferenciando 2perfiles de relevancia clínica: uno más inflamatorio (descenso de TCD4+y aumento de TCD8+) y otro más inmune (aumento de TCD4+y TCD8+).Otro de los mecanismos propuestos sería el autoinmune, mediante la existencia de autoanticuerpos que actuarían contra proteínas moduladoras que alterarían la función inmunitaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">21</a>. También puede estar implicado el estado de hipercoagulabilidad asociado a la infección por SARS-CoV-2 (estado tromboinflamatorio), responsable de las tasas desproporcionadamente elevadas (20-30%) de complicaciones trombóticas observadas en pacientes con COVID-19<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445">22</a>.Adicionalmente, se ha planteado la hipótesis de que la infección por SARS-CoV-2 puede afectar al sistema nervioso autónomo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">23</a>, dando lugar a una disfunción autonómica mediada por el propio virus. Esta disautonomía se manifiesta por diversos síndromes de intolerancia ortostática que incluyen la hipotensión ortostática, el síncope vasovagal y el síndrome de taquicardia ortostática postural (postural orthostatic tachycardia syndrome [POTS]).Otra de las hipótesis etiopatogénicas puede ser la persistencia del virus en el organismo debida a una respuesta de anticuerpos débil o ausente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">24</a>, las recaídas o reinfecciones y otros factores relacionados con la COVID-19 como: la inmovilización, las alteraciones nutricionales, los trastornos mentales, como el estrés postraumático, o las alteraciones a nivel de la microbiota intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">25</a>.Epidemiología y factores de riesgoLos síntomas persistentes tras la infección por SARS-CoV-2 ocurren tanto en pacientes con necesidad de hospitalización por un cuadro agudo grave de COVID-19, como en aquellos que han presentado una enfermedad leve paucisintomática e incluso en sujetos con infección asintomática<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">26</a>.Los estudios publicados arrojan resultados variables sobre la prevalencia del CP/LP (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). En el Reino Unido, alrededor del 10% de los pacientes con infección documentada por SARS-CoV-2 permanecen sintomáticos más allá de 3semanas, y una proporción menor durante meses después de la infección aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">27</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Un estudio observacional de cohortes realizado en Michigan (Estados Unidos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">28</a>, que evaluó a través de una encuesta telefónica a 488 pacientes dados de alta hospitalaria por COVID-19, encontró que el 32,6% de los pacientes notificaron síntomas persistentes a los 3 meses, existiendo un 18,9% de sujetos con síntomas agravados o de nueva aparición, siendo la disnea (23%) el más prevalente. El 38,5% de los pacientes no había podido recuperar su actividad habitual y un 48,8% refería estar emocionalmente afectado por su estado de salud.Otros estudios han comunicado tasas de prevalencia aún más elevadas. En Italia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">29</a>, el 87,4% de 143 pacientes dados de alta del hospital por COVID-19 presentaban síntomas persistentes tras un seguimiento medio de 2 meses desde el inicio del cuadro, siendo los síntomas más frecuentes la fatiga (53,1%), la disnea (43,4%), el dolor articular (27,3%) y el dolor torácico (21,7%). En un estudio realizado en Francia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">30</a> el 66% de los pacientes persistían con síntomas a los 60 días de seguimiento. En un estudio prospectivo de cohorte realizado en Wuhan (China)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">31</a>, donde se evaluó a 1.733 sujetos a los 6 meses del inicio de los síntomas de COVID-19, la mayoría de los pacientes (76%) reportaron al menos un síntoma, siendo los más comunes la fatiga/debilidad muscular (63%), las dificultades para dormir (26%) y la ansiedad/depresión (23%).En España destacan 2estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">32,33</a>. Un estudio multicéntrico de cohorte retrospectiva realizado en 4centros andaluces<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">32</a> analizó la prevalencia de síntomas en 962 pacientes que habían requerido hospitalización en la fase aguda: hasta el 63,9% presentaba síntomas tras 6 meses de seguimiento, predominantemente a nivel respiratorio (42%), sistémico (36,1%), neurológico (20,8%) y psicológico (12,2%). Otro estudio de ámbito nacional realizado en Atención Primaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">33</a>, mediante una encuesta online, con la participación de 2.120 individuos con antecedentes de COVID-19, concluyó que el 5% de los pacientes presentaba al menos un síntoma tras una media de 185 días tras la infección aguda.Una de las líneas prioritarias de investigación es el desarrollo de herramientas que permitan predecir la probabilidad de desarrollar CP/LC. Los factores de riesgo relacionados con el CP/LP no se han descrito en la mayoría de los estudios anteriores. Se ha sugerido que experimentar más de 5síntomas en los primeros 7 días de la infección incrementa el riesgo de desarrollar síntomas persistentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">11</a>. Aunque la presencia de anosmia, especialmente en adultos mayores de 70 años, se ha relacionado con un mejor pronóstico en pacientes hospitalizados por COVID-19<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">34</a>, se considera el síntoma más predictivo de CP/LP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">12</a>.Un estudio alemán<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">35</a>, que incluyó a 958 pacientes no hospitalizados, encontró una asociación significativa entre la presencia de síntomas a largo plazo con un menor nivel basal de anticuerpos de subclase IgG, y la presencia de anosmia y diarrea durante la COVID-19 aguda. También se ha relacionado la persistencia de síntomas con el sexo femenino, un mayor número de síntomas al inicio del cuadro y el ingreso en unidades de Cuidados Intensivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">36</a>.En síntesis, y a falta de estudios más rigurosos, se estima que en torno a un 10-20% de los sujetos infectados con SARS-CoV-2 presentará CP/LP, aunque esta prevalencia es variable, debido a las diferencias en la metodología utilizada y en las poblaciones analizadas, especialmente entre estudios que incluyen pacientes hospitalizados y ambulatorios. Además, en muchos casos no se discrimina entre la verdadera persistencia de síntomas y las secuelas de la enfermedad aguda grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">12</a>.SintomatologíaLa presentación clínica de los pacientes con COVID-19 persistente es muy heterogénea. Se han descrito más de 200 síntomas asociados que afectan a diferentes órganos y sistemas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">37</a> (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Los más comunes a largo plazo son la fatiga (52%), los síntomas cardiorrespiratorios (30-42%) y los síntomas neurológicos (40%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">38</a>, incluyendo los cuadros de disautonomía<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">39</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Síntomas y secuelas respiratoriasEl pulmón es el órgano afectado principalmente por la infección por el SARS-CoV-2 y, en consecuencia, los síntomas respiratorios persistentes y las limitaciones al ejercicio son frecuentes tras una COVID-19 grave. El síntoma respiratorio persistente más frecuente es la disnea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">28</a>, seguido de la tos y el dolor torácico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480">29,40</a>. La proporción de síntomas que se deben a secuelas pulmonares no está bien definida. La enfermedad tromboembólica venosa (ETEV) y la fibrosis pulmonar son las secuelas pulmonares más importantes y, a diferencia de otras secuelas posagudas, presentan una clara asociación con la gravedad de la infección en la fase inicial, siendo más frecuentes en los pacientes que requirieron ingreso en unidades de Cuidados Intensivos y en los que precisaron de oxigenoterapia crónica domiciliaria.La prevalencia descrita de ETEV es variable en los distintos estudios (18-42%)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">41</a> y se ha hipotetizado que las oclusiones de las arterias pulmonares se podrían causar por un fenómeno de trombosis pulmonar in situ en el contexto de la respuesta inflamatoria (tromboinflamación)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">42</a>. Sin embargo, se desconocen los riesgos a largo plazo de embolia pulmonar crónica y la consiguiente hipertensión pulmonar.Algunos estudios en pacientes hospitalizados describen la aparición de fibrosis pulmonar hasta en un 40% durante el seguimiento posterior<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">43,44</a>. La aparición de fibrosis pulmonar se relaciona con la duración y la gravedad de la enfermedad, así como con la edad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550">43,44</a>.Aunque siguen siendo escasas las descripciones de los hallazgos mediante tomografía computarizada (TC) de alta resolución (TCAR), tras la fase aguda se han observado 3tipos de patrón radiológico o clínico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">45</a>: el primero en el que existe un predominio de vidrio deslustrado y áreas organizativas; un segundo patrón en el que se objetivan cambios fibrosantes con engrosamiento septal y un tercer patrón en el que se produce una combinación de los 2anteriores. El primer patrón responde a corticoides a dosis bajas de forma prolongada, mientras que en el segundo la respuesta es escasa o nula.Síntomas neurocognitivosInicialmente se pensó que el SARS-CoV-2 no atravesaba la BHE, pero los estudios post mortem han demostrado que el virus ataca ampliamente al sistema nervioso central. La vía de entrada para el SARS-CoV-2 es la proteína enzimática transmembrana ACE2, a la que se une con alta afinidad a través de la proteína pico S. El receptor ACE2 se expresa extensamente en las células endoteliales del cerebro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">46</a> y esta proteína S puede dañar directamente la integridad de la BHE, así como inducir una fuerte respuesta inmunitaria generada por la liberación de citocinas. Además, también parece que el virus afecta al sistema nervioso periférico por la interacción con los receptores ACE2, pudiendo generar complicaciones a nivel neuromuscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">47</a>.Durante la infección en curso, alrededor del 36% de los casos desarrolla síntomas neurológicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">48</a>, de los cuales la cefalea es el más frecuente, tanto en la fase aguda como en el CP/LC. Son cefaleas similares a la migraña<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">48</a>, a menudo refractarias a los analgésicos habituales, que se atribuyen a los altos niveles de citocinas circulantes. Se ha observado también deterioro cognitivo, a veces de carácter fluctuante, con síntomas como la «niebla cerebral», que puede manifestarse con dificultades con la concentración, pérdida de memoria, lenguaje receptivo o deterioro de las funciones ejecutivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">49</a>. La anosmia y la ageusia también son muy frecuentes y prolongadas, así como los trastornos del sueño.Síntomas cardíacos y del sistema nervioso autónomoLa persistencia de dolor torácico se ha descrito hasta en un 20-30% de los pacientes, aunque siempre se debe descartar una enfermedad coronaria, especialmente en pacientes con factores de riesgo cardiovascular. En caso de dolor torácico persistente debe sospecharse la presencia de una miocarditis, que se ha descrito mediante resonancia magnética (RM) hasta en un 60% de pacientes tras 2meses del cuadro agudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">50</a>.La existencia de derrame pericárdico, generalmente de escasa cuantía, se puede observar mediante RM en el 20% de los sujetos durante la fase aguda, pero la pericarditis sintomática es menos frecuente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">51</a>. También son comunes las palpitaciones, que en el caso de ser recurrentes sugieren un cuadro de disautonomía, como la taquicardia sinusal inapropiada, o un POTS si se asocian a síntomas de hipotensión ortostática.Síntomas digestivosAunque algunos estudios de seguimiento de pacientes hospitalizados por COVID-19 no han reportado secuelas gastrointestinales o hepatobiliares significativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">51</a>, otros autores han señalado que las manifestaciones digestivas están presentes en más de la mitad de los afectados por CP/LP, incluyendo diarrea, meteorismo, dispepsia, dolor abdominal, náuseas y vómitos. Algunos estudios han descrito la existencia de cambios en la microbiota intestinal tras la infección aguda, que se mantendrían en pacientes con CP/LC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455">24</a>. Además, se ha observado que el íleon es una diana preferente del SARS-CoV-2, pudiendo permanecer en dicha localización durante meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">52</a>.Alteraciones endocrinológicasLa fase aguda de la infección por SARS-CoV-2 se ha asociado con hiperglucemia de estrés en pacientes sin diabetes mellitus conocida, así como con peor control glucémico en aquellos con diabetes previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">53</a>. En el seguimiento de los pacientes con CP/LC también aparecen hiperglucemias y inicio de diabetes mellitus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">54</a>. Del mismo modo, se han notificado alteraciones a nivel tiroideo, como tiroiditis de Hashimoto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">55</a>, enfermedad de Graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">56</a> o tiroiditis subaguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">57</a>.Síntomas dermatológicosLa secuela más comúnmente comunicada es la pérdida de cabello, que, según un estudio chino pos-COVID-19, afecta al 20% de los pacientes a los 6 meses de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485">30,58</a>. Esta pérdida de cabello puede atribuirse al efluvio telógeno resultante de una infección viral o a una respuesta de estrés<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">29</a>.Síntomas psicológicosLas personas con COVID-19 pueden experimentar una serie de síntomas psiquiátricos que persisten o se presentan meses después de la infección inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">59</a>. Los síntomas descritos con más frecuencia son la ansiedad y la depresión (30-40%), seguidos de trastorno de estrés postraumático, insomnio y sintomatología obsesiva-compulsiva.Seguimiento y abordaje clínico-terapéuticoComo hemos visto, los síntomas del CP/LC son tan heterogéneos como se observan en el cuadro agudo y pueden manifestarse de manera continua, fluctuante o cambiante.Ante la ausencia de una base sólida y estandarizada con respecto al manejo de pacientes con COVID-19 de larga data, se han publicado diferentes guías clínicas con recomendaciones sobre el seguimiento a largo plazo de estos pacientes, tanto en el ámbito internacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390">11</a> como nacional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395">12,60,61</a>, y se han constituido consultas monográficas pos-COVID-19 en muchos centros hospitalarios.Estas recomendaciones coinciden en que, debido a la complejidad de esta infección viral y la potencial afectación de múltiples órganos y sistemas, es necesaria una evaluación multidisciplinar por diferentes especialistas médicos que nos permitan monitorizar la evolución del paciente de forma óptima y ofrecer el mejor manejo posible. Proponen la necesidad de una valoración inicial que incluya una exploración física completa, pruebas de laboratorio e imagen. Además, es fundamental estudiar las comorbilidades y la situación funcional y social. Todo ello nos permitirá realizar una valoración integral del estado basal del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450">23</a>.Las estrategias de seguimiento propuestas recomiendan la realización de una analítica básica que incluya hemograma completo, velocidad de sedimentación globular, glucosa, perfil lipídico, renal, iones, perfil hepático, albúmina, lactato deshidrogenasa, proteína C reactiva, pruebas de función tiroidea, metabolismo del hierro, vitamina B12, ácido fólico, vitamina D, calcio, fósforo y pruebas de coagulación, así como, en determinadas circunstancias, y en función de la anamnesis y la exploración, la realización de otras determinaciones analíticas específicas en función de los síntomas. En determinadas circunstancias (persistencia de linfopenia o alteraciones a nivel de recuento linfocitario) puede ser conveniente realizar un estudio básico de inmunidad celular, que incluya subpoblaciones linfocitarias (linfocitos B, linfocitos T, TCD4+, TCD8+), inmunoglobulinas y un estudio del complemento, que nos permitan descartar otras enfermedades alternativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">12</a>.Existe controversia sobre la necesidad de realizar estudios de imagen en el seguimiento de los pacientes con COVID-19. La guía de la British Thoracic Society recomienda la realización de una radiografía de tórax a las 12 semanas en aquellos pacientes que hayan tenido una enfermedad respiratoria significativa en la fase aguda y, en el caso de que presenten alteraciones, proponen realizar una TC de tórax, con reconstrucciones de alta resolución y con contraste, según protocolo de tromboembolia pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0645">62,63</a>.Otros autores recomiendan realizar una TC torácica basal de alta resolución sin contraste, repetir TC a los 6 y 12 meses y, si persisten alteraciones fibróticas, repetirlo a los 24 y 36 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">64</a>. Una indicación razonable sería realizar TC de tórax a los pacientes en los que persiste la clínica respiratoria y las alteraciones en las pruebas funcionales respiratorias (PFR) o si persisten anomalías en la radiografía de tórax a los 3 meses del alta o de la resolución clínica de la neumonía, momento en el que las lesiones agudas deberían estar resueltas y pueden ya considerarse crónicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">64</a>.Otras pruebas complementarias que se podrían realizar en función de la sintomatología presente son: un electrocardiograma, ecocardiograma transtorácico, PFR, prueba de esfuerzo, Holter electrocardiográfico, monitorización ambulatoria de la presión arterial o automonitorización de la presión arterial, test de basculación (tilt-test) en pacientes con sintomatología de disautonomía, y cualquier otra prueba que se considere necesaria tras una correcta anamnesis y exploración física<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">12</a>.Las guías recomiendan realizar una primera consulta inicial a aquellos pacientes que presenten síntomas persistentes tras 4 semanas del COVID-19 agudo. Esta valoración puede ser presencial o telemática en función de los datos de alarma, la necesidad de exploración física, los antecedentes del paciente, la gravedad e impacto de la sintomatología en la calidad de vida o las dificultades para la comunicación. En pacientes hospitalizados, las estrategias de seguimiento se encuentran más protocolizadas, recomendándose una primera valoración telefónica a las 4 semanas tras el alta hospitalaria, seguida de una visita presencial a las 12 semanas. Si en este momento el paciente se encuentra asintomático será dado de alta; en el caso contrario, se planificará un seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">65</a>.Se ha propuesto que el uso de cuestionarios o escalas de medición de salud en estos pacientes puede ser de una gran utilidad, ya que nos permiten realizar una comparación con el estado de salud previo, un seguimiento de la evolución sintomática, determinar el pronóstico de la enfermedad, así como unificar criterios entre los profesionales sanitarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">66</a>. Actualmente se usan diferentes escalas que nos permiten evaluar los síntomas más frecuentes (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>), pero es necesario el desarrollo de una escala de medición específica que refleje de una forma global la afectación de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395">12</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>En general, existe una tendencia a la mejoría espontánea de los síntomas persistentes pos-COVID-19, aunque es difícil establecer el porcentaje de pacientes que mejoran y el tiempo necesario para conseguirlo según la heterogeneidad de los estudios publicados hasta la fecha. Algunos estudios prospectivos indican que la vacunación contra la COVID-19 en pacientes con CP/LC podría producir una mejora significativa en los síntomas persistentes, aunque son necesarios más datos para poder confirmar esta teoría<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">67</a>.Aunque existen varios ensayos clínicos en marcha nacionales e internacionales, actualmente no se dispone de ningún tratamiento específico para la CP/LC. A la espera de resultados que nos orienten hacía tratamientos más específicos y eficaces, en la mayoría de los casos se usan tratamientos sintomáticos, tanto farmacológicos (analgésicos, antiinflamatorios, broncodilatadores, antitusígenos, antieméticos, antidepresivos, ansiolíticos, etc.) como no farmacológicos (suplementos nutricionales, vitamina B12, vitamina D, omega-3). En estos pacientes es importante el apoyo psicológico y emocional, y se ha de considerar la necesidad de servicios multidisciplinares de rehabilitación (terapia ocupacional, fisioterapia).ConclusionesLa sintomatología persistente y los eventos adversos son frecuentes tras la infección por SARS-CoV-2, especialmente, pero no de manera exclusiva, después de la hospitalización por COVID-19 grave. Dado el incremento de casos y su potencial impacto en los sistemas sanitarios, se necesita desarrollar planes de salud específicos y programas de seguimiento clínico, con un enfoque individualizado y de carácter multidisciplinar, para garantizar una adecuada atención a este colectivo, si bien conseguir la atención de calidad que merecen estos pacientes puede resultar un reto debido a la sobredemanda del sistema nacional de salud en el momento actual. Asimismo, para mejorar la práctica clínica en este campo, resulta crucial fomentar las estrategias de investigación que permitan mejorar nuestro conocimiento sobre los aspectos fisiopatológicos del síndrome, armonizar los criterios diagnósticos y desarrollar terapias eficaces.FinanciaciónEste trabajo ha recibido el apoyo del Centro de Investigación Biomédica en Red (CIBERObn, CB06/03/0018) del ISCIII-Madrid (España), cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional-FEDER.Conflictos de interésMaría Rosa Bernal-López recibe apoyo del programa «Nicolás Monardes» (C1-0005-2020), de la Junta de Andalucía, y del programa «Miguel Servet Tipo II» (CPII/00014), del ISCIII-Madrid (España), y Almudena López-Sampalo, del «Río Hortega» (CM21/00110), estos dos últimos programas cofinanciados por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional-FEDER." 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Los síntomas pueden ser persistentes o aparecer, tras un periodo asintomático, semanas o meses después de la infección inicial. El cuadro clínico es tan marcadamente heterogéneo y multisistémico como en la fase aguda, por lo que se requiere un manejo multidisciplinar. Además, su aparición no está relacionada con la gravedad de la infección inicial, por lo que pueden afectar tanto a pacientes leves, incluso asintomáticos, como a enfermos graves que han requerido hospitalización. Aunque puede afectar a personas de cualquier edad, es más frecuente en mujeres de edad media. Las secuelas pueden generar un elevado impacto en la calidad de vida y en el ámbito laboral y social. 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In addition, their appearance is not related to the severity of the initial infection, so they can affect both mild patients, even asymptomatic, and seriously ill patients who have required hospitalization. Although it can affect people of any age, it is more common in middle-aged women. The sequelae can generate a high impact on the quality of life, and in the work and social environment. The objective of this paper is to review persistent COVID-19 syndrome, to know its clinical manifestations and the strategies for the management and follow-up of these patients." ] ] "multimedia" => array:4 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "fig0005" "etiqueta" => "Figura 1" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr1.jpeg" "Alto" => 1287 "Ancho" => 2500 "Tamanyo" => 228719 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Mecanismos etiopatogénicos de COVID-19 persistente." ] ] 1 => array:7 [ "identificador" => "fig0010" "etiqueta" => "Figura 2" "tipo" => "MULTIMEDIAFIGURA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "figura" => array:1 [ 0 => array:4 [ "imagen" => "gr2.jpeg" "Alto" => 1624 "Ancho" => 2917 "Tamanyo" => 501998 ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Sintomatología de COVID-19 persistente." ] ] 2 => array:8 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at1" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "F: femenino; H: hospitalización; M: masculino; NH: no hospitalización." 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UU. \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cohorte observacional \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">488 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">62 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M: 51,8%F: 47,2% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">H \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">32,6 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disnea 23%; tos 15,3%; anosmia/ageusia 13,1%; dolor torácico 9,0%; incapacidad para recuperar actividades habituales 32,4%; afectación emocional 38,5% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carfi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">29</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Italia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Longitudinal prospectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">143 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">56,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M: 63%F: 37% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">H \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">87,4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fatiga 53,1%; disnea 43,4%; dolor articular 27,3%; dolor torácico 21,7% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Carvalho-Schneider et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">30</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Francia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Longitudinal prospectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">150 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">49 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M: 46%F: 54% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">H \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">66,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Astenia 40%; disnea 30%; anosmia/ageusia 23% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Huang et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">31</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">China \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cohorte ambispectiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">1.733 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">57 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M: 52%F: 48% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">H \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">76,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fatiga/debilidad muscular 63%; insomnio 26%; ansiedad/ depresión 23%; alopecia 22%; anosmia 11%; palpitaciones 9%; artralgias 9%; pérdida de apetito 8%; disgeusia 7%; mareos 6%; diarrea 5%; dolor torácico 5%, y cefalea 2% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Romero-Duarte et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">32</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">España \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Observacional longitudinal \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">962 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">63 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M: 46,3%F: 53,7% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">H \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">63,9 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disnea 28%; fatiga 22,1%; anosmia 20,8%; dolor músculoesquelético 15,3%; diarrea 10,3%; disgeusia 7,2%; fiebre 7%; ansiedad 6,8%; dolor torácico 6%; dolor abdominal 5,3%; cefalea 5,3%; insomnio 4,9%; ansiedad 4,4%; parestesias 3,4%; trastorno del movimiento 3,4%, y desorientación/confusión 2,6% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Rodriguez-Ledo et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">33</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">España (encuesta online) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cohorte observacional \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2.120 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">43,3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M: 21%F: 79% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HNH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">187 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">86,5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Astenia 83,6%; malestar general 79,3%; cefalea 63%; mialgias 60,7%; bajo estado de ánimo 56,6%; artralgias 56,4%; disnea 56,2%, y dolor torácico 54,7% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Augustin et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">35</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alemania \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Longitudinal prospectivo \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">958 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">46 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M: 46,4%F: 53,6% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">H: 2,9%NH: 97,1% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">4 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">27,8 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Anosmia 12,4%; disgeusia 11,1%; fatiga 9,7%, y disnea 8,6% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Peghin et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">36</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Italia \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cohorte ambispectiva \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">559 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">53 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">M: 46,6%F: 53,4% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HNH \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">6 meses \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">40,2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fiebre 73,7%; anosmia/disgeusia 60,3%; tos 47,9%, y fatiga 43,8% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Goërtz et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">37</a> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">HolandaBélgica \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Cohorte observacional \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">2.113 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">47 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">– \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">H: 5,3%NH: 94,7% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">79 días \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">93,0 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fatiga 87%; disnea 71%; dolor torácico 44%; cefalea 38%; dolor muscular 36%; palpitaciones 32%, y tos 29% \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2878179.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Principales estudios de seguimiento en pacientes con síntomas pos-COVID-19" ] ] 3 => array:8 [ "identificador" => "tbl0010" "etiqueta" => "Tabla 2" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "detalles" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "at2" "detalle" => "Tabla " "rol" => "short" ] ] "tabla" => array:1 [ "tablatextoimagen" => array:1 [ 0 => array:2 [ "tabla" => array:1 [ 0 => """ <table border="0" frame="\n \t\t\t\t\tvoid\n \t\t\t\t" class=""><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Calidad de vida \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Escala SF-36 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Disnea \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Escala modificada Medical Research Council (mMRC) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Dolor \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Escala española de gradación del dolor crónico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Fatiga \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Escala modificada del impacto de la fatiga \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Ejercicio físico \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Escala global de actividad física \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Trastornos emocionales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Escala de ansiedad-depresión hospitalaria \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Trastornos del sueño \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Pittsburgh Sleep Quality Index \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Alteraciones cognitivas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Modificación del cuestionario de fallos de memoria en la vida cotidiana \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab2878180.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Escalas clínicas que han demostrado mayor utilidad para la valoración del COVID-19 persistente en función de la sintomatología" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0015" "bibliografiaReferencia" => array:67 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0340" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Covid-19: What do we know about “long covid”?" 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REVISIÓN

Síndrome de COVID-19 persistente. Una revisión narrativa

Persistent COVID-19 syndrome. A narrative review

A. López-Sampaloa, M.R. Bernal-Lópeza,b,

Autor para correspondencia

rosa.bernal@ibima.eu

Autor para correspondencia.

, R. Gómez-Huelgasa,b

a Servicio de Medicina Interna, Hospital Regional Universitario de Málaga, Instituto de Investigación Biomédica de Málaga (IBIMA), Universidad de Málaga (UMA), Málaga, España

b Centro de Investigación Biomédica en Red Fisiopatología de la Obesidad y Nutrición (CIBERobn), Instituto de Salud Carlos III, Madrid, España

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m&#225;s de 191 millones de personas se hab&#237;an infectado con el SARS-CoV-2 en el mundo y la pandemia segu&#237;a en plena expansi&#243;n en muchos pa&#237;ses&#46; En su fase aguda&#44; la COVID-19 grave se caracteriza por una enfermedad pulmonar aguda que puede manifestarse con neumon&#237;a y con s&#237;ndrome de distr&#233;s respiratorio agudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#46; Tambi&#233;n se han descrito muchas manifestaciones extrapulmonares en m&#250;ltiples sistemas&#44; entre otros&#58; hematol&#243;gico&#44; cardiovascular&#44; renal&#44; digestivo&#44; neurol&#243;gico&#44; endocrinol&#243;gico&#44; oftalmol&#243;gico y dermatol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La duraci&#243;n media de los s&#237;ntomas en la fase aguda de la enfermedad es de 11&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#177;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>5&#44;7 d&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se ha observado que hasta un 10-15&#37; de los pacientes con COVID-19 pueden presentar sintomatolog&#237;a persistente semanas o incluso meses despu&#233;s de la infecci&#243;n y este porcentaje posiblemente sea incluso superior&#46; La sintomatolog&#237;a descrita tras la fase aguda es muy heterog&#233;nea e incluye fatiga&#44; disnea&#44; dolor tor&#225;cico&#44; palpitaciones&#44; s&#237;ntomas gastrointestinales&#44; confusi&#243;n mental&#44; ansiedad y depresi&#243;n&#44; entre otros muchos s&#237;ntomas asociados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios recientes sugieren que el denominado s&#237;ndrome de COVID persistente est&#225; emergiendo como un s&#237;ndrome prevalente que hace referencia a un conjunto muy diverso de s&#237;ntomas que persisten despu&#233;s de una infecci&#243;n confirmada por SARS-CoV-2 y que&#44; adem&#225;s&#44; no parece tener una clara relaci&#243;n con la gravedad en la fase aguda de la COVID-19<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">7</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Definici&#243;n del s&#237;ndrome de COVID-19 persistente</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A&#250;n no existe consenso sobre la definici&#243;n y la cronolog&#237;a asociadas con los s&#237;ntomas persistentes de la COVID-19&#46; La terminolog&#237;a empleada para denominar este cuadro ha variado ampliamente en la literatura&#44; e incluye&#44; entre otros&#44; t&#233;rminos como <span class="elsevierStyleItalic">long haulers</span> &#40;portadores de larga duraci&#243;n&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">late sequelae of COVID-19</span> &#40;secuelas tard&#237;as de COVID-19&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">chronic COVID-19 syndrome</span> &#40;s&#237;ndrome de COVID-19 cr&#243;nico&#41;&#44; <span class="elsevierStyleItalic">post-acute COVID-19 syndrome</span> &#40;PACS&#41; &#40;s&#237;ndrome de COVID-19 posagudo&#41; y <span class="elsevierStyleItalic">persistent COVID-19 syndrome</span> &#40;s&#237;ndrome de COVID-19 persistente&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Uno de los t&#233;rminos m&#225;s extendidos es el de <span class="elsevierStyleItalic">long COVID</span> o COVID persistente&#44; acu&#241;ado colectivamente por los propios pacientes a trav&#233;s de las redes sociales&#44; como contracci&#243;n de una enfermedad a largo plazo de car&#225;cter c&#237;clico&#44; progresivo y multif&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46; Actualmente&#44; la OMS recomienda referirse a este cuadro como <span class="elsevierStyleItalic">post-COVID-19 condition</span> &#40;estado pos-COVID-19&#41;&#44; pues este t&#233;rmino no implica causalidad ni duraci&#243;n&#44; y ya existen c&#243;digos espec&#237;ficos ICD-10 &#40;U09&#41; e ICD-11 &#40;RA02&#41; para identificarlo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con objeto de unificar criterios&#44; el National Institute for Health and Care Excellence ha propuesto las siguientes definiciones para denominar a las diferentes fases sintom&#225;ticas de la infecci&#243;n por SARS-CoV-2<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; El <span class="elsevierStyleItalic">COVID-19 agudo</span> generalmente dura hasta 4 semanas desde la aparici&#243;n de los s&#237;ntomas&#46; Cuando los s&#237;ntomas persisten m&#225;s de 4 semanas o si aparecen complicaciones tard&#237;as o a largo plazo&#44; se habla de <span class="elsevierStyleItalic">COVID-19 posagudo</span>&#46; Este &#250;ltimo t&#233;rmino engloba a los pacientes con <span class="elsevierStyleItalic">COVID-19 persistente</span> &#40;<span class="elsevierStyleItalic">long COVID</span>&#41; &#40;CP&#47;LC&#41; y con <span class="elsevierStyleItalic">secuelas pos-COVID-19</span>&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El CP&#47;LC se aplica a s&#237;ntomas mantenidos m&#225;s all&#225; de 4 e incluso 12 semanas tras la infecci&#243;n aguda&#44; o que aparecen posteriormente en el caso de sujetos con infecci&#243;n asintom&#225;tica&#44; pero sin la existencia de un da&#241;o org&#225;nico irreversible&#46; En el caso de las <span class="elsevierStyleItalic">secuelas pos-COVID-19</span>&#44; los pacientes suelen presentar antecedentes de COVID-19 agudo grave y manifiestan s&#237;ntomas derivados del da&#241;o estructural secundario a las complicaciones sufridas en la fase aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Es importante realizar esta distinci&#243;n&#44; ya que estos 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>subtipos de <span class="elsevierStyleItalic">COVID-19 posagudo</span> afectan a diferentes perfiles de pacientes&#46; Mientras que las secuelas predominan en varones de mayor edad&#44; en torno a los 70 a&#241;os&#44; con comorbilidades asociadas&#44; el CP&#47;LC suele presentarse en mujeres de mediana edad&#44; en torno a los 40 a&#241;os&#44; sin problemas de salud importantes&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se han descrito 3 fenotipos cl&#237;nicos dentro del CP&#47;LC&#58; permanente &#40;sin cambios durante el seguimiento&#41;&#44; recidivante&#47;remitente &#40;curso fluctuante y epis&#243;dico&#44; con intervalos de exacerbaci&#243;n y remisi&#243;n de los s&#237;ntomas&#41; y con mejor&#237;a lentamente progresiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Fisiopatolog&#237;a</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El hecho de que algunos pacientes con COVID-19 experimenten s&#237;ntomas despu&#233;s de la recuperaci&#243;n de una infecci&#243;n aguda no es inesperado&#46; Otras infecciones&#44; como las producidas por el virus de Epstein-Barr&#44; <span class="elsevierStyleItalic">Giardia lamblia&#44;</span><span class="elsevierStyleItalic">Coxiella burnetii&#44; Borrelia burgdorferi</span> &#40;enfermedad de Lyme&#41; y el virus del r&#237;o Ross&#44; as&#237; como otros coronavirus como el SARS-CoV y el MERS-CoV &#40;causantes del s&#237;ndrome respiratorio agudo grave &#91;SARS&#93; y del s&#237;ndrome respiratorio de Oriente Medio &#91;MERS&#93;&#44; respectivamente&#41;&#44; tambi&#233;n se asocian a un mayor riesgo de secuelas posinfecciosas&#46;</p><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas secuelas incluyen s&#237;ntomas de larga duraci&#243;n &#40;meses&#44; incluso a&#241;os&#41;&#44; en ausencia de infecci&#243;n activa&#44; como&#58; fatiga incapacitante&#44; dolor musculoesquel&#233;tico&#44; dificultades neurocognitivas y alteraci&#243;n del estado de &#225;nimo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0405"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a>&#46; Estos s&#237;ndromes de posinfecci&#243;n aguda muestran un claro paralelismo cl&#237;nico y fisiopatol&#243;gico con el s&#237;ndrome del COVID-19 persistente&#44; especialmente con SARS y MERS&#44; debido a las similitudes filogen&#233;ticas existentes entre los coronavirus pat&#243;genos responsables&#46; La superposici&#243;n de la identidad de secuencia gen&#243;mica de SARS-CoV-2 es del 79&#37; con SARS-CoV-1 y del 50&#37; con MERS-CoV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">15&#44;16</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los mecanismos potenciales que contribuyen a la fisiopatolog&#237;a del CP&#47;LP no est&#225;n a&#250;n claros&#44; habi&#233;ndose propuesto diversos factores &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; Un elemento clave puede ser la presencia de un estado de hiperinflamaci&#243;n cr&#243;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; El virus&#44; a nivel pulmonar&#44; activa la inmunidad innata&#44; lo que da lugar a una cascada inflamatoria de liberaci&#243;n de citocinas&#44; incluyendo la interleucina &#40;IL&#41;-6 &#40;IL-6&#41;&#44; la IL-1&#44; el factor de necrosis tumoral alfa y las especies reactivas de ox&#237;geno&#46; Estas elevaciones sist&#233;micas de citocinas se han implicado en el desarrollo de fibrosis pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> y de lesiones a nivel card&#237;aco y neurol&#243;gico secundarias al da&#241;o endotelial producido por la activaci&#243;n de fibroblastos con dep&#243;sito de col&#225;geno y fibronectina&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; se ha observado da&#241;o en la integridad de la barrera hematoencef&#225;lica &#40;BHE&#41; con aumento de la permeabilidad para sustancias neurot&#243;xicas&#46; Asimismo&#44; los niveles elevados de IL-6 pueden interrumpir la homeostasis metab&#243;lica muscular y exacerbar la p&#233;rdida muscular&#44; por lo que algunos autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a> postulan que el m&#250;sculo esquel&#233;tico se puede ver afectado tanto por la infecci&#243;n directa por el SARS-CoV-2 de los miocitos&#44; c&#233;lulas con una elevada expresi&#243;n del receptor de la enzima conversora de la angiotensina 2 &#40;ACE2&#41;&#44; como indirectamente a trav&#233;s de la liberaci&#243;n sist&#233;mica de citocinas y la posterior alteraci&#243;n homeost&#225;tica muscular&#44; que dar&#237;an lugar a la fatiga y debilidad muscular&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a> intentan detectar la presencia de c&#233;lulas T y linfocitos NK en estos pacientes y parece que el COVID persistente se caracteriza por alteraciones a nivel de las c&#233;lulas TCD4&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>y TCD8&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>diferenciando 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>perfiles de relevancia cl&#237;nica&#58; uno m&#225;s inflamatorio &#40;descenso de TCD4&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>y aumento de TCD8&#43;&#41; y otro m&#225;s inmune &#40;aumento de TCD4&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>y TCD8&#43;&#41;&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otro de los mecanismos propuestos ser&#237;a el autoinmune&#44; mediante la existencia de autoanticuerpos que actuar&#237;an contra prote&#237;nas moduladoras que alterar&#237;an la funci&#243;n inmunitaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Tambi&#233;n puede estar implicado el estado de hipercoagulabilidad asociado a la infecci&#243;n por SARS-CoV-2 &#40;estado tromboinflamatorio&#41;&#44; responsable de las tasas desproporcionadamente elevadas &#40;20-30&#37;&#41; de complicaciones tromb&#243;ticas observadas en pacientes con COVID-19<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adicionalmente&#44; se ha planteado la hip&#243;tesis de que la infecci&#243;n por SARS-CoV-2 puede afectar al sistema nervioso aut&#243;nomo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#44; dando lugar a una disfunci&#243;n auton&#243;mica mediada por el propio virus&#46; Esta disautonom&#237;a se manifiesta por diversos s&#237;ndromes de intolerancia ortost&#225;tica que incluyen la hipotensi&#243;n ortost&#225;tica&#44; el s&#237;ncope vasovagal y el s&#237;ndrome de taquicardia ortost&#225;tica postural <span class="elsevierStyleItalic">&#40;postural orthostatic tachycardia syndrome</span> &#91;POTS&#93;&#41;&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otra de las hip&#243;tesis etiopatog&#233;nicas puede ser la persistencia del virus en el organismo debida a una respuesta de anticuerpos d&#233;bil o ausente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; las reca&#237;das o reinfecciones y otros factores relacionados con la COVID-19 como&#58; la inmovilizaci&#243;n&#44; las alteraciones nutricionales&#44; los trastornos mentales&#44; como el estr&#233;s postraum&#225;tico&#44; o las alteraciones a nivel de la microbiota intestinal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Epidemiolog&#237;a y factores de riesgo</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los s&#237;ntomas persistentes tras la infecci&#243;n por SARS-CoV-2 ocurren tanto en pacientes con necesidad de hospitalizaci&#243;n por un cuadro agudo grave de COVID-19&#44; como en aquellos que han presentado una enfermedad leve paucisintom&#225;tica e incluso en sujetos con infecci&#243;n asintom&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios publicados arrojan resultados variables sobre la prevalencia del CP&#47;LP &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; En el Reino Unido&#44; alrededor del 10&#37; de los pacientes con infecci&#243;n documentada por SARS-CoV-2 permanecen sintom&#225;ticos m&#225;s all&#225; de 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>semanas&#44; y una proporci&#243;n menor durante meses despu&#233;s de la infecci&#243;n aguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio observacional de cohortes realizado en Michigan &#40;Estados Unidos&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; que evalu&#243; a trav&#233;s de una encuesta telef&#243;nica a 488 pacientes dados de alta hospitalaria por COVID-19&#44; encontr&#243; que el 32&#44;6&#37; de los pacientes notificaron s&#237;ntomas persistentes a los 3 meses&#44; existiendo un 18&#44;9&#37; de sujetos con s&#237;ntomas agravados o de nueva aparici&#243;n&#44; siendo la disnea &#40;23&#37;&#41; el m&#225;s prevalente&#46; El 38&#44;5&#37; de los pacientes no hab&#237;a podido recuperar su actividad habitual y un 48&#44;8&#37; refer&#237;a estar emocionalmente afectado por su estado de salud&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros estudios han comunicado tasas de prevalencia a&#250;n m&#225;s elevadas&#46; En Italia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#44; el 87&#44;4&#37; de 143 pacientes dados de alta del hospital por COVID-19 presentaban s&#237;ntomas persistentes tras un seguimiento medio de 2 meses desde el inicio del cuadro&#44; siendo los s&#237;ntomas m&#225;s frecuentes la fatiga &#40;53&#44;1&#37;&#41;&#44; la disnea &#40;43&#44;4&#37;&#41;&#44; el dolor articular &#40;27&#44;3&#37;&#41; y el dolor tor&#225;cico &#40;21&#44;7&#37;&#41;&#46; En un estudio realizado en Francia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> el 66&#37; de los pacientes persist&#237;an con s&#237;ntomas a los 60 d&#237;as de seguimiento&#46; En un estudio prospectivo de cohorte realizado en Wuhan &#40;China&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#44; donde se evalu&#243; a 1&#46;733 sujetos a los 6 meses del inicio de los s&#237;ntomas de COVID-19&#44; la mayor&#237;a de los pacientes &#40;76&#37;&#41; reportaron al menos un s&#237;ntoma&#44; siendo los m&#225;s comunes la fatiga&#47;debilidad muscular &#40;63&#37;&#41;&#44; las dificultades para dormir &#40;26&#37;&#41; y la ansiedad&#47;depresi&#243;n &#40;23&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En Espa&#241;a destacan 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>estudios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">32&#44;33</span></a>&#46; Un estudio multic&#233;ntrico de cohorte retrospectiva realizado en 4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>centros andaluces<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> analiz&#243; la prevalencia de s&#237;ntomas en 962 pacientes que hab&#237;an requerido hospitalizaci&#243;n en la fase aguda&#58; hasta el 63&#44;9&#37; presentaba s&#237;ntomas tras 6 meses de seguimiento&#44; predominantemente a nivel respiratorio &#40;42&#37;&#41;&#44; sist&#233;mico &#40;36&#44;1&#37;&#41;&#44; neurol&#243;gico &#40;20&#44;8&#37;&#41; y psicol&#243;gico &#40;12&#44;2&#37;&#41;&#46; Otro estudio de &#225;mbito nacional realizado en Atenci&#243;n Primaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#44; mediante una encuesta <span class="elsevierStyleItalic">online&#44;</span> con la participaci&#243;n de 2&#46;120 individuos con antecedentes de COVID-19&#44; concluy&#243; que el 5&#37; de los pacientes presentaba al menos un s&#237;ntoma tras una media de 185 d&#237;as tras la infecci&#243;n aguda&#46;</p><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una de las l&#237;neas prioritarias de investigaci&#243;n es el desarrollo de herramientas que permitan predecir la probabilidad de desarrollar CP&#47;LC&#46; Los factores de riesgo relacionados con el CP&#47;LP no se han descrito en la mayor&#237;a de los estudios anteriores&#46; Se ha sugerido que experimentar m&#225;s de 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#237;ntomas en los primeros 7 d&#237;as de la infecci&#243;n incrementa el riesgo de desarrollar s&#237;ntomas persistentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Aunque la presencia de anosmia&#44; especialmente en adultos mayores de 70 a&#241;os&#44; se ha relacionado con un mejor pron&#243;stico en pacientes hospitalizados por COVID-19<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; se considera el s&#237;ntoma m&#225;s predictivo de CP&#47;LP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un estudio alem&#225;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#44; que incluy&#243; a 958 pacientes no hospitalizados&#44; encontr&#243; una asociaci&#243;n significativa entre la presencia de s&#237;ntomas a largo plazo con un menor nivel basal de anticuerpos de subclase IgG&#44; y la presencia de anosmia y diarrea durante la COVID-19 aguda&#46; Tambi&#233;n se ha relacionado la persistencia de s&#237;ntomas con el sexo femenino&#44; un mayor n&#250;mero de s&#237;ntomas al inicio del cuadro y el ingreso en unidades de Cuidados Intensivos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En s&#237;ntesis&#44; y a falta de estudios m&#225;s rigurosos&#44; se estima que en torno a un 10-20&#37; de los sujetos infectados con SARS-CoV-2 presentar&#225; CP&#47;LP&#44; aunque esta prevalencia es variable&#44; debido a las diferencias en la metodolog&#237;a utilizada y en las poblaciones analizadas&#44; especialmente entre estudios que incluyen pacientes hospitalizados y ambulatorios&#46; Adem&#225;s&#44; en muchos casos no se discrimina entre la verdadera persistencia de s&#237;ntomas y las secuelas de la enfermedad aguda grave<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Sintomatolog&#237;a</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La presentaci&#243;n cl&#237;nica de los pacientes con COVID-19 persistente es muy heterog&#233;nea&#46; Se han descrito m&#225;s de 200 s&#237;ntomas asociados que afectan a diferentes &#243;rganos y sistemas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Los m&#225;s comunes a largo plazo son la fatiga &#40;52&#37;&#41;&#44; los s&#237;ntomas cardiorrespiratorios &#40;30-42&#37;&#41; y los s&#237;ntomas neurol&#243;gicos &#40;40&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#44; incluyendo los cuadros de disautonom&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">S&#237;ntomas y secuelas respiratorias</span><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El pulm&#243;n es el &#243;rgano afectado principalmente por la infecci&#243;n por el SARS-CoV-2 y&#44; en consecuencia&#44; los s&#237;ntomas respiratorios persistentes y las limitaciones al ejercicio son frecuentes tras una COVID-19 grave&#46; El s&#237;ntoma respiratorio persistente m&#225;s frecuente es la disnea<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; seguido de la tos y el dolor tor&#225;cico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;40</span></a>&#46; La proporci&#243;n de s&#237;ntomas que se deben a secuelas pulmonares no est&#225; bien definida&#46; La enfermedad tromboemb&#243;lica venosa &#40;ETEV&#41; y la fibrosis pulmonar son las secuelas pulmonares m&#225;s importantes y&#44; a diferencia de otras secuelas posagudas&#44; presentan una clara asociaci&#243;n con la gravedad de la infecci&#243;n en la fase inicial&#44; siendo m&#225;s frecuentes en los pacientes que requirieron ingreso en unidades de Cuidados Intensivos y en los que precisaron de oxigenoterapia cr&#243;nica domiciliaria&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia descrita de ETEV es variable en los distintos estudios &#40;18-42&#37;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> y se ha hipotetizado que las oclusiones de las arterias pulmonares se podr&#237;an causar por un fen&#243;meno de trombosis pulmonar <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> en el contexto de la respuesta inflamatoria &#40;tromboinflamaci&#243;n&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; Sin embargo&#44; se desconocen los riesgos a largo plazo de embolia pulmonar cr&#243;nica y la consiguiente hipertensi&#243;n pulmonar&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunos estudios en pacientes hospitalizados describen la aparici&#243;n de fibrosis pulmonar hasta en un 40&#37; durante el seguimiento posterior<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span></a>&#46; La aparici&#243;n de fibrosis pulmonar se relaciona con la duraci&#243;n y la gravedad de la enfermedad&#44; as&#237; como con la edad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque siguen siendo escasas las descripciones de los hallazgos mediante tomograf&#237;a computarizada &#40;TC&#41; de alta resoluci&#243;n &#40;TCAR&#41;&#44; tras la fase aguda se han observado 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>tipos de patr&#243;n radiol&#243;gico o cl&#237;nico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#58; el primero en el que existe un predominio de vidrio deslustrado y &#225;reas organizativas&#59; un segundo patr&#243;n en el que se objetivan cambios fibrosantes con engrosamiento septal y un tercer patr&#243;n en el que se produce una combinaci&#243;n de los 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>anteriores&#46; El primer patr&#243;n responde a corticoides a dosis bajas de forma prolongada&#44; mientras que en el segundo la respuesta es escasa o nula&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">S&#237;ntomas neurocognitivos</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inicialmente se pens&#243; que el SARS-CoV-2 no atravesaba la BHE&#44; pero los estudios <span class="elsevierStyleItalic">post mortem</span> han demostrado que el virus ataca ampliamente al sistema nervioso central&#46; La v&#237;a de entrada para el SARS-CoV-2 es la prote&#237;na enzim&#225;tica transmembrana ACE2&#44; a la que se une con alta afinidad a trav&#233;s de la prote&#237;na pico S&#46; El receptor ACE2 se expresa extensamente en las c&#233;lulas endoteliales del cerebro<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a> y esta prote&#237;na S puede da&#241;ar directamente la integridad de la BHE&#44; as&#237; como inducir una fuerte respuesta inmunitaria generada por la liberaci&#243;n de citocinas&#46; Adem&#225;s&#44; tambi&#233;n parece que el virus afecta al sistema nervioso perif&#233;rico por la interacci&#243;n con los receptores ACE2&#44; pudiendo generar complicaciones a nivel neuromuscular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Durante la infecci&#243;n en curso&#44; alrededor del 36&#37; de los casos desarrolla s&#237;ntomas neurol&#243;gicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; de los cuales la cefalea es el m&#225;s frecuente&#44; tanto en la fase aguda como en el CP&#47;LC&#46; Son cefaleas similares a la migra&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#44; a menudo refractarias a los analg&#233;sicos habituales&#44; que se atribuyen a los altos niveles de citocinas circulantes&#46; Se ha observado tambi&#233;n deterioro cognitivo&#44; a veces de car&#225;cter fluctuante&#44; con s&#237;ntomas como la &#171;niebla cerebral&#187;&#44; que puede manifestarse con dificultades con la concentraci&#243;n&#44; p&#233;rdida de memoria&#44; lenguaje receptivo o deterioro de las funciones ejecutivas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a>&#46; La anosmia y la ageusia tambi&#233;n son muy frecuentes y prolongadas&#44; as&#237; como los trastornos del sue&#241;o&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">S&#237;ntomas card&#237;acos y del sistema nervioso aut&#243;nomo</span><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La persistencia de dolor tor&#225;cico se ha descrito hasta en un 20-30&#37; de los pacientes&#44; aunque siempre se debe descartar una enfermedad coronaria&#44; especialmente en pacientes con factores de riesgo cardiovascular&#46; En caso de dolor tor&#225;cico persistente debe sospecharse la presencia de una miocarditis&#44; que se ha descrito mediante resonancia magn&#233;tica &#40;RM&#41; hasta en un 60&#37; de pacientes tras 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>meses del cuadro agudo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a>&#46;</p><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La existencia de derrame peric&#225;rdico&#44; generalmente de escasa cuant&#237;a&#44; se puede observar mediante RM en el 20&#37; de los sujetos durante la fase aguda&#44; pero la pericarditis sintom&#225;tica es menos frecuente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#46; Tambi&#233;n son comunes las palpitaciones&#44; que en el caso de ser recurrentes sugieren un cuadro de disautonom&#237;a&#44; como la taquicardia sinusal inapropiada&#44; o un POTS si se asocian a s&#237;ntomas de hipotensi&#243;n ortost&#225;tica&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">S&#237;ntomas digestivos</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque algunos estudios de seguimiento de pacientes hospitalizados por COVID-19 no han reportado secuelas gastrointestinales o hepatobiliares significativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a>&#44; otros autores han se&#241;alado que las manifestaciones digestivas est&#225;n presentes en m&#225;s de la mitad de los afectados por CP&#47;LP&#44; incluyendo diarrea&#44; meteorismo&#44; dispepsia&#44; dolor abdominal&#44; n&#225;useas y v&#243;mitos&#46; Algunos estudios han descrito la existencia de cambios en la microbiota intestinal tras la infecci&#243;n aguda&#44; que se mantendr&#237;an en pacientes con CP&#47;LC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0455"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; se ha observado que el &#237;leon es una diana preferente del SARS-CoV-2&#44; pudiendo permanecer en dicha localizaci&#243;n durante meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Alteraciones endocrinol&#243;gicas</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La fase aguda de la infecci&#243;n por SARS-CoV-2 se ha asociado con hiperglucemia de estr&#233;s en pacientes sin diabetes mellitus conocida&#44; as&#237; como con peor control gluc&#233;mico en aquellos con diabetes previa<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; En el seguimiento de los pacientes con CP&#47;LC tambi&#233;n aparecen hiperglucemias y inicio de diabetes mellitus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Del mismo modo&#44; se han notificado alteraciones a nivel tiroideo&#44; como tiroiditis de Hashimoto<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#44; enfermedad de Graves<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> o tiroiditis subaguda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">S&#237;ntomas dermatol&#243;gicos</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La secuela m&#225;s com&#250;nmente comunicada es la p&#233;rdida de cabello&#44; que&#44; seg&#250;n un estudio chino pos-COVID-19&#44; afecta al 20&#37; de los pacientes a los 6 meses de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">30&#44;58</span></a>&#46; Esta p&#233;rdida de cabello puede atribuirse al efluvio tel&#243;geno resultante de una infecci&#243;n viral o a una respuesta de estr&#233;s<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">S&#237;ntomas psicol&#243;gicos</span><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las personas con COVID-19 pueden experimentar una serie de s&#237;ntomas psiqui&#225;tricos que persisten o se presentan meses despu&#233;s de la infecci&#243;n inicial<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Los s&#237;ntomas descritos con m&#225;s frecuencia son la ansiedad y la depresi&#243;n &#40;30-40&#37;&#41;&#44; seguidos de trastorno de estr&#233;s postraum&#225;tico&#44; insomnio y sintomatolog&#237;a obsesiva-compulsiva&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Seguimiento y abordaje cl&#237;nico-terap&#233;utico</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Como hemos visto&#44; los s&#237;ntomas del CP&#47;LC son tan heterog&#233;neos como se observan en el cuadro agudo y pueden manifestarse de manera continua&#44; fluctuante o cambiante&#46;</p><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Ante la ausencia de una base s&#243;lida y estandarizada con respecto al manejo de pacientes con COVID-19 de larga data&#44; se han publicado diferentes gu&#237;as cl&#237;nicas con recomendaciones sobre el seguimiento a largo plazo de estos pacientes&#44; tanto en el &#225;mbito internacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a> como nacional<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;60&#44;61</span></a>&#44; y se han constituido consultas monogr&#225;ficas pos-COVID-19 en muchos centros hospitalarios&#46;</p><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Estas recomendaciones coinciden en que&#44; debido a la complejidad de esta infecci&#243;n viral y la potencial afectaci&#243;n de m&#250;ltiples &#243;rganos y sistemas&#44; es necesaria una evaluaci&#243;n multidisciplinar por diferentes especialistas m&#233;dicos que nos permitan monitorizar la evoluci&#243;n del paciente de forma &#243;ptima y ofrecer el mejor manejo posible&#46; Proponen la necesidad de una valoraci&#243;n inicial que incluya una exploraci&#243;n f&#237;sica completa&#44; pruebas de laboratorio e imagen&#46; Adem&#225;s&#44; es fundamental estudiar las comorbilidades y la situaci&#243;n funcional y social&#46; Todo ello nos permitir&#225; realizar una valoraci&#243;n integral del estado basal del paciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las estrategias de seguimiento propuestas recomiendan la realizaci&#243;n de una anal&#237;tica b&#225;sica que incluya hemograma completo&#44; velocidad de sedimentaci&#243;n globular&#44; glucosa&#44; perfil lip&#237;dico&#44; renal&#44; iones&#44; perfil hep&#225;tico&#44; alb&#250;mina&#44; lactato deshidrogenasa&#44; prote&#237;na C reactiva&#44; pruebas de funci&#243;n tiroidea&#44; metabolismo del hierro&#44; vitamina B<span class="elsevierStyleInf">12</span>&#44; &#225;cido f&#243;lico&#44; vitamina D&#44; calcio&#44; f&#243;sforo y pruebas de coagulaci&#243;n&#44; as&#237; como&#44; en determinadas circunstancias&#44; y en funci&#243;n de la anamnesis y la exploraci&#243;n&#44; la realizaci&#243;n de otras determinaciones anal&#237;ticas espec&#237;ficas en funci&#243;n de los s&#237;ntomas&#46; En determinadas circunstancias &#40;persistencia de linfopenia o alteraciones a nivel de recuento linfocitario&#41; puede ser conveniente realizar un estudio b&#225;sico de inmunidad celular&#44; que incluya subpoblaciones linfocitarias &#40;linfocitos B&#44; linfocitos T&#44; TCD4&#43;&#44; TCD8&#43;&#41;&#44; inmunoglobulinas y un estudio del complemento&#44; que nos permitan descartar otras enfermedades alternativas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe controversia sobre la necesidad de realizar estudios de imagen en el seguimiento de los pacientes con COVID-19&#46; La gu&#237;a de la British Thoracic Society recomienda la realizaci&#243;n de una radiograf&#237;a de t&#243;rax a las 12 semanas en aquellos pacientes que hayan tenido una enfermedad respiratoria significativa en la fase aguda y&#44; en el caso de que presenten alteraciones&#44; proponen realizar una TC de t&#243;rax&#44; con reconstrucciones de alta resoluci&#243;n y con contraste&#44; seg&#250;n protocolo de tromboembolia pulmonar<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span></a>&#46;</p><p id="par0220" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros autores recomiendan realizar una TC tor&#225;cica basal de alta resoluci&#243;n sin contraste&#44; repetir TC a los 6 y 12 meses y&#44; si persisten alteraciones fibr&#243;ticas&#44; repetirlo a los 24 y 36 meses<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; Una indicaci&#243;n razonable ser&#237;a realizar TC de t&#243;rax a los pacientes en los que persiste la cl&#237;nica respiratoria y las alteraciones en las pruebas funcionales respiratorias &#40;PFR&#41; o si persisten anomal&#237;as en la radiograf&#237;a de t&#243;rax a los 3 meses del alta o de la resoluci&#243;n cl&#237;nica de la neumon&#237;a&#44; momento en el que las lesiones agudas deber&#237;an estar resueltas y pueden ya considerarse cr&#243;nicas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46;</p><p id="par0225" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otras pruebas complementarias que se podr&#237;an realizar en funci&#243;n de la sintomatolog&#237;a presente son&#58; un electrocardiograma&#44; ecocardiograma transtor&#225;cico&#44; PFR&#44; prueba de esfuerzo&#44; Holter electrocardiogr&#225;fico&#44; monitorizaci&#243;n ambulatoria de la presi&#243;n arterial o automonitorizaci&#243;n de la presi&#243;n arterial&#44; test de basculaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">&#40;tilt-test&#41;</span> en pacientes con sintomatolog&#237;a de disautonom&#237;a&#44; y cualquier otra prueba que se considere necesaria tras una correcta anamnesis y exploraci&#243;n f&#237;sica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><p id="par0230" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las gu&#237;as recomiendan realizar una primera consulta inicial a aquellos pacientes que presenten s&#237;ntomas persistentes tras 4 semanas del COVID-19 agudo&#46; Esta valoraci&#243;n puede ser presencial o telem&#225;tica en funci&#243;n de los datos de alarma&#44; la necesidad de exploraci&#243;n f&#237;sica&#44; los antecedentes del paciente&#44; la gravedad e impacto de la sintomatolog&#237;a en la calidad de vida o las dificultades para la comunicaci&#243;n&#46; En pacientes hospitalizados&#44; las estrategias de seguimiento se encuentran m&#225;s protocolizadas&#44; recomend&#225;ndose una primera valoraci&#243;n telef&#243;nica a las 4 semanas tras el alta hospitalaria&#44; seguida de una visita presencial a las 12 semanas&#46; Si en este momento el paciente se encuentra asintom&#225;tico ser&#225; dado de alta&#59; en el caso contrario&#44; se planificar&#225; un seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p><p id="par0235" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha propuesto que el uso de cuestionarios o escalas de medici&#243;n de salud en estos pacientes puede ser de una gran utilidad&#44; ya que nos permiten realizar una comparaci&#243;n con el estado de salud previo&#44; un seguimiento de la evoluci&#243;n sintom&#225;tica&#44; determinar el pron&#243;stico de la enfermedad&#44; as&#237; como unificar criterios entre los profesionales sanitarios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46; Actualmente se usan diferentes escalas que nos permiten evaluar los s&#237;ntomas m&#225;s frecuentes &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#44; pero es necesario el desarrollo de una escala de medici&#243;n espec&#237;fica que refleje de una forma global la afectaci&#243;n de estos pacientes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0240" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En general&#44; existe una tendencia a la mejor&#237;a espont&#225;nea de los s&#237;ntomas persistentes pos-COVID-19&#44; aunque es dif&#237;cil establecer el porcentaje de pacientes que mejoran y el tiempo necesario para conseguirlo seg&#250;n la heterogeneidad de los estudios publicados hasta la fecha&#46; Algunos estudios prospectivos indican que la vacunaci&#243;n contra la COVID-19 en pacientes con CP&#47;LC podr&#237;a producir una mejora significativa en los s&#237;ntomas persistentes&#44; aunque son necesarios m&#225;s datos para poder confirmar esta teor&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">67</span></a>&#46;</p><p id="par0245" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque existen varios ensayos cl&#237;nicos en marcha nacionales e internacionales&#44; actualmente no se dispone de ning&#250;n tratamiento espec&#237;fico para la CP&#47;LC&#46; A la espera de resultados que nos orienten hac&#237;a tratamientos m&#225;s espec&#237;ficos y eficaces&#44; en la mayor&#237;a de los casos se usan tratamientos sintom&#225;ticos&#44; tanto farmacol&#243;gicos &#40;analg&#233;sicos&#44; antiinflamatorios&#44; broncodilatadores&#44; antitus&#237;genos&#44; antiem&#233;ticos&#44; antidepresivos&#44; ansiol&#237;ticos&#44; etc&#46;&#41; como no farmacol&#243;gicos &#40;suplementos nutricionales&#44; vitamina B<span class="elsevierStyleInf">12</span>&#44; vitamina D&#44; omega-3&#41;&#46; En estos pacientes es importante el apoyo psicol&#243;gico y emocional&#44; y se ha de considerar la necesidad de servicios multidisciplinares de rehabilitaci&#243;n &#40;terapia ocupacional&#44; fisioterapia&#41;&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conclusiones</span><p id="par0250" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La sintomatolog&#237;a persistente y los eventos adversos son frecuentes tras la infecci&#243;n por SARS-CoV-2&#44; especialmente&#44; pero no de manera exclusiva&#44; despu&#233;s de la hospitalizaci&#243;n por COVID-19 grave&#46; Dado el incremento de casos y su potencial impacto en los sistemas sanitarios&#44; se necesita desarrollar planes de salud espec&#237;ficos y programas de seguimiento cl&#237;nico&#44; con un enfoque individualizado y de car&#225;cter multidisciplinar&#44; para garantizar una adecuada atenci&#243;n a este colectivo&#44; si bien conseguir la atenci&#243;n de calidad que merecen estos pacientes puede resultar un reto debido a la sobredemanda del sistema nacional de salud en el momento actual&#46; Asimismo&#44; para mejorar la pr&#225;ctica cl&#237;nica en este campo&#44; resulta crucial fomentar las estrategias de investigaci&#243;n que permitan mejorar nuestro conocimiento sobre los aspectos fisiopatol&#243;gicos del s&#237;ndrome&#44; armonizar los criterios diagn&#243;sticos y desarrollar terapias eficaces&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Financiaci&#243;n</span><p id="par0255" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este trabajo ha recibido el apoyo del Centro de Investigaci&#243;n Biom&#233;dica en Red &#40;CIBERObn&#44; CB06&#47;03&#47;0018&#41; del ISCIII-Madrid &#40;Espa&#241;a&#41;&#44; cofinanciado por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional-FEDER&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Conflictos de inter&#233;s</span><p id="par0265" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mar&#237;a Rosa Bernal-L&#243;pez recibe apoyo del programa &#171;Nicol&#225;s Monardes&#187; &#40;C1-0005-2020&#41;&#44; de la Junta de Andaluc&#237;a&#44; y del programa &#171;Miguel Servet Tipo II&#187; &#40;CPII&#47;00014&#41;&#44; del ISCIII-Madrid &#40;Espa&#241;a&#41;&#44; y Almudena L&#243;pez-Sampalo&#44; del &#171;R&#237;o Hortega&#187; &#40;CM21&#47;00110&#41;&#44; estos dos &#250;ltimos programas cofinanciados por el Fondo Europeo de Desarrollo Regional-FEDER&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">S&#237;ntomas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Chopra et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">EE&#46; UU&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cohorte observacional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">488&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">62&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#58; 51&#44;8&#37;F&#58; 47&#44;2&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">H&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">32&#44;6&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disnea 23&#37;&#59; tos 15&#44;3&#37;&#59; anosmia&#47;ageusia 13&#44;1&#37;&#59; dolor tor&#225;cico 9&#44;0&#37;&#59; incapacidad para recuperar actividades habituales 32&#44;4&#37;&#59; afectaci&#243;n emocional 38&#44;5&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Carfi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Italia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Longitudinal prospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">143&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">56&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#58; 63&#37;F&#58; 37&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">H&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">87&#44;4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fatiga 53&#44;1&#37;&#59; disnea 43&#44;4&#37;&#59; dolor articular 27&#44;3&#37;&#59; dolor tor&#225;cico 21&#44;7&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Carvalho-Schneider et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Francia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Longitudinal prospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">150&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">49&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#58; 46&#37;F&#58; 54&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">H&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">66&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Astenia 40&#37;&#59; disnea 30&#37;&#59; anosmia&#47;ageusia 23&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Huang et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">China&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cohorte ambispectiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">1&#46;733&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">57&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#58; 52&#37;F&#58; 48&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">H&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">76&#44;0&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Fatiga&#47;debilidad muscular 63&#37;&#59; insomnio 26&#37;&#59; ansiedad&#47; depresi&#243;n 23&#37;&#59; alopecia 22&#37;&#59; anosmia 11&#37;&#59; palpitaciones 9&#37;&#59; artralgias 9&#37;&#59; p&#233;rdida de apetito 8&#37;&#59; disgeusia 7&#37;&#59; mareos 6&#37;&#59; diarrea 5&#37;&#59; dolor tor&#225;cico 5&#37;&#44; y cefalea 2&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Romero-Duarte et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Espa&#241;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Observacional longitudinal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">962&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">63&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#58; 46&#44;3&#37;F&#58; 53&#44;7&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">H&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">63&#44;9&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Disnea 28&#37;&#59; fatiga 22&#44;1&#37;&#59; anosmia 20&#44;8&#37;&#59; dolor m&#250;sculoesquel&#233;tico 15&#44;3&#37;&#59; diarrea 10&#44;3&#37;&#59; disgeusia 7&#44;2&#37;&#59; fiebre 7&#37;&#59; ansiedad 6&#44;8&#37;&#59; dolor tor&#225;cico 6&#37;&#59; dolor abdominal 5&#44;3&#37;&#59; cefalea 5&#44;3&#37;&#59; insomnio 4&#44;9&#37;&#59; ansiedad 4&#44;4&#37;&#59; parestesias 3&#44;4&#37;&#59; trastorno del movimiento 3&#44;4&#37;&#44; y desorientaci&#243;n&#47;confusi&#243;n 2&#44;6&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Rodriguez-Ledo et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Espa&#241;a &#40;encuesta <span class="elsevierStyleItalic">online</span>&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cohorte observacional&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">2&#46;120&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">43&#44;3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#58; 21&#37;F&#58; 79&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HNH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">187 d&#237;as&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">86&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Astenia 83&#44;6&#37;&#59; malestar general 79&#44;3&#37;&#59; cefalea 63&#37;&#59; mialgias 60&#44;7&#37;&#59; bajo estado de &#225;nimo 56&#44;6&#37;&#59; artralgias 56&#44;4&#37;&#59; disnea 56&#44;2&#37;&#44; y dolor tor&#225;cico 54&#44;7&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Augustin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Alemania&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Longitudinal prospectivo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">958&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">46&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#58; 46&#44;4&#37;F&#58; 53&#44;6&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">H&#58; 2&#44;9&#37;NH&#58; 97&#44;1&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">4 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">27&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Anosmia 12&#44;4&#37;&#59; disgeusia 11&#44;1&#37;&#59; fatiga 9&#44;7&#37;&#44; y disnea 8&#44;6&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Peghin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Italia&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">Cohorte ambispectiva&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">559&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">53&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">M&#58; 46&#44;6&#37;F&#58; 53&#44;4&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
                  \t\t\t\t\ttable-entry\n
                  \t\t\t\t  " align="left" valign="\n
                  \t\t\t\t\ttop\n
                  \t\t\t\t">HNH&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">6 meses&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Fiebre 73&#44;7&#37;&#59; anosmia&#47;disgeusia 60&#44;3&#37;&#59; tos 47&#44;9&#37;&#44; y fatiga 43&#44;8&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">HolandaB&#233;lgica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n
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                  \t\t\t\t">Fatiga 87&#37;&#59; disnea 71&#37;&#59; dolor tor&#225;cico 44&#37;&#59; cefalea 38&#37;&#59; dolor muscular 36&#37;&#59; palpitaciones 32&#37;&#44; y tos 29&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t">Escala modificada <span class="elsevierStyleItalic">Medical Research Council</span> &#40;mMRC&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Escala espa&#241;ola de gradaci&#243;n del dolor cr&#243;nico&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t">Escala modificada del impacto de la fatiga&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="\n
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Información del artículo

ISSN: 00142565
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.rce.2021.10.003

Datos actualizados diariamente

año/Mes	Html	Pdf	Total

2024 Octubre	64	2	66
2024 Septiembre	60	2	62
2024 Agosto	57	2	59
2024 Julio	79	1	80
2024 Junio	55	2	57
2024 Mayo	73	8	81
2024 Abril	55	2	57
2024 Marzo	57	0	57
2024 Febrero	56	4	60
2024 Enero	93	10	103
2023 Diciembre	61	0	61
2023 Noviembre	100	1	101
2023 Octubre	204	5	209
2023 Septiembre	121	4	125
2023 Agosto	71	4	75
2023 Julio	64	0	64
2023 Junio	55	0	55
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2023 Abril	73	0	73
2023 Marzo	90	9	99
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2023 Enero	107	9	116
2022 Diciembre	81	4	85
2022 Noviembre	111	10	121
2022 Octubre	226	26	252
2022 Septiembre	139	8	147
2022 Agosto	135	23	158
2022 Julio	91	17	108
2022 Junio	67	23	90
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2022 Abril	160	35	195
2022 Marzo	74	16	90
2022 Febrero	139	55	194

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