Tratamiento del virus de la hepatitisC con antivirales de acción directa: Aspectos prácticos y situación actual

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Es la principal causa de cirrosis hepática y de hepatocarcinoma, y también la indicación más frecuente para el trasplante hepático<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0195">3,4</a>. Medio millón de personas mueren cada año de enfermedades relacionadas con la hepatopatía por VHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0205">5</a>.Como el genoma del VHC no se integra en el del huésped, es posible inhibir de forma definitiva su replicación, curando la infección. Se ha demostrado que la respuesta viral sostenida (RVS) que se consigue con el tratamiento del VHC mejora la histología, y la evolución de la enfermedad hepática<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210">6,7</a>. La hepatopatía crónica por VHC comenzó a tratarse en el año 1991 con interferón alfa subcutáneo en monoterapia. La eficacia de esta pauta de tratamiento era escasa, y la tolerancia mala. En 1998 se incorporó al tratamiento la ribavirina, mejorando los porcentajes de RVS, sin aumentar de manera significativa los efectos secundarios del interferón. En el año 2000, el interferón alfa convencional fue sustituido por el interferón pegilado (alfa2a o alfa2b), mejorando la respuesta y la tolerancia. Tanto el interferón como la ribavirina no tienen efecto antiviral directo frente al VHC, sino que actúan por un mecanismo inmunomediado.Los primeros antivirales de acción directa (AAD) utilizados en el tratamiento de la infección crónica por VHC, telaprevir y boceprevir, se comercializaron en el año 2011. Su mecanismo de acción es inhibir la proteasa (IP) del VHC, y se aprobaron para el tratamiento en combinación con interferón pegilado y ribavirina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220">8</a>. Aunque esta pauta de tratamiento consiguió aumentar de manera significativa el porcentaje de pacientes con RVS, tenía importantes limitaciones: solo era eficaz para pacientes con genotipo1, las pautas de tratamiento eran complejas, el número de pastillas elevado, los pacientes intolerantes o con contraindicación al interferón no podían recibirla, y la eficacia en los subgrupos con factores predictores de mala respuesta seguía siendo reducida.En el año 2013 comienzan a aparecer nuevos AAD, al inhibir alguno de los pasos del ciclo replicativo del virus. Con la combinación de estos fármacos se han conseguido pautas de tratamiento libres de interferón muy eficaces, cortas y bien toleradas, que han revolucionado el tratamiento del VHC, incluso en pacientes con estadios avanzados de cirrosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225">9-11</a>.Ciclo replicativo del VHC. Dianas terapéuticasEl VHC es un virus ARN de la familia Flaviviridae. Hasta el momento se han descrito 6 genotipos (1a/1b, 2, 3, 4, 5 y 6). En Europa y EE.UU. el más frecuente es el genotipo1, seguido de los genotipos 3 y 4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185">1,2</a>. Al igual que el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), tiene una elevada tasa de replicación viral y una escasa capacidad correctora de los errores por parte de su ARN polimerasa. Esto favorece, en el paciente con infección crónica, una gran diversidad de cuasiespecies virales. Sin embargo, el VHC no se integra en el genoma del huésped al que infecta, y todo su ciclo se realiza en el citoplasma. Debido a este hecho, los tratamientos que consiguen bloquear eficazmente la replicación pueden erradicar la infección. El ciclo replicativo del VHC ofrece numerosas dianas terapéuticas (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>El virión del VHC entra en la célula por endocitosis a través de un receptor. Posteriormente, libera su genoma, que se dirige al retículo endoplasmático de la célula, donde se forma, a través de un proceso de traducción, una poliproteína de unos 3.011 aminoácidos. La proteasa del VHC, codificada por la región del genoma NS3/4A, se encarga, junto con otras proteasas celulares, de completar la hidrólisis de esta poliproteína, la cual es segmentada en 3 proteínas estructurales y 7 no estructurales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">12</a>. En la actualidad se han diseñado fármacos inhibidores de esta proteasa viral, que se unen a su centro activo bloqueando su acción y la replicación viral. Las proteínas formadas y el ARN viral interactúan con la proteína NS5A, que está asociada a la membrana, y que es fosforilada por una serina-quinasa celular. La proteína NS5A no tiene una función enzimática conocida, pero es esencial para la replicación del ARN y el ensamblaje de las nuevas partículas virales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">12</a>. Los inhibidores de la NS5A bloquean la unión con las proteínas, e inhiben la interrelación entre la proteína NS5A y los lugares de replicación intracelular del VHC.Por otra parte, en la replicación del ARN vírico también interviene una proteína no estructural ARN polimerasa-ARN dependiente (NS5B), la cual produce una hebra de ARN negativo, que sirve como molde para fabricar hebras ARN positivas. Los análogos de nucleósidos de la NS5B se incorporan en el ARN y bloquean la cadena, inhibiendo la replicación del VHC mediante la unión al sitio catalítico (conservado) de la enzima. Esta zona es común en todos los genotipos, siendo por tanto los fármacos que actúan sobre esta diana activos frente a todos ellos (pangenotípicos). Por el contrario, los inhibidores no nucleósidos de la NS5B son inhibidores no competitivos, que bloquean la síntesis de ARN antes del inicio de la cadena, siendo más dependientes del genotipo viral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240">12</a>. Los nuevos genomas virales fabricados pueden ser de nuevo replicados y traducidos, o empaquetados, para formar nuevas partículas víricas. Estas nuevas partículas víricas son liberadas por exocitosis, completándose el ciclo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245">13</a>.Antivirales de acción directa. Clasificación según su mecanismo de acciónLos AAD disponibles en la actualidad se clasifican según la diana del ciclo replicativo del VHC sobre la que actúan:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">-Inhibidores de la proteasa (IP) NS3/4A.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">-Inhibidores de la proteína NS5A.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">-Inhibidores de la polimerasa NS5B, que a su vez pueden ser análogos de nucleósidos y no análogos de nucleósidos.</li></ul>Inhibidores de la proteasa NS3/4AActúan inhibiendo la proteasa del VHC NS3/4A y, por tanto, la replicación del virus. Los fármacos pertenecientes a esta familia se denominan con la terminación «previr». Telaprevir y boceprevir fueron los primeros en ser utilizados, considerándose como IP del VHC de primera generación<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250">14,15</a>. Sus limitaciones, comentadas anteriormente, han motivado que fueran sustituidos por otros IP.Los IP de segunda y tercera generación, ya comercializados, son fármacos poligenotípicos con actividad frente a los genotipos del VHC 1, 4 y 2 (aunque no se emplean en este último). Sin embargo, no tienen actividad frente al genotipo3, y existe poca experiencia con los genotipos del 5 al 7. Además, dentro del genotipo1, son más activos frente al subtipo 1b. Con respecto a los IP de primera generación, tienen mayor potencia, seguridad y tolerancia, una vida media más larga que permite administrarlos una vez al día y menos interacciones con otros fármacos. No obstante, se deben comprobar las posibles interacciones, e informar al paciente que no tome ningún medicamento nuevo sin consultar previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">16</a>. Aunque se generan mutantes resistentes en pacientes tratados con estos fármacos, su barrera genética a la resistencia es mucho mayor que la de los IP de primera generación. Las mutaciones de resistencia generadas durante el tratamiento con alguno de estos fármacos no comprometen la respuesta con otro fármaco de la misma familia.Los IP del VHC aprobados en la actualidad en Europa y EE.UU. son simeprevir, paritaprevir (que se administra potenciado con ritonavir), y grazoprevir. Glecaprevir (AbbVie)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">17</a> y voxilaprevir (Gilead)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270">18</a> son dos potentes IP pangenotípicos de nueva generación, con actividad frente al genotipo3, que están en la actualidad en fases avanzadas de investigación.Inhibidores de la NS5AActúan inhibiendo el complejo replicativo NS5A. Los fármacos pertenecientes a esta familia son pangenotípicos y se denominan con la terminación «asvir». Al igual que los IP, dentro del genotipo1 tienen más actividad frente al subtipo 1b. Son potentes, bien tolerados y con una farmacocinética que permite administrarlos una vez al día. Sus efectos adversos son generalmente leves. Aunque de forma global tienen menos interacciones que los IP, siempre hay que consultarlas cuando se empleen otros fármacos de forma concomitante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">16</a>.Los inhibidores de la NS5A aprobados en la actualidad en Europa y EE.UU. son: daclatasvir, ombitasvir, ledipasvir, velpatasvir y elbasvir. Salvo el primero, los demás aparecen coformulados con otro AAD. Pibrentasvir es un nuevo inhibidor de la NS5A, que se va a utilizar coformulado con glecaprevir (AbbVie)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">17</a>. Está aún en investigación, pero ya se han presentado resultados de estudios en faseIII, con excelentes resultados en todos los genotipos, sin necesidad de añadir ribavirina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265">17</a>.La barrera genética de esta familia de fármacos es moderada, siendo frecuente la selección de mutaciones de resistencia en aquellos pacientes que fracasan a una pauta de tratamiento que incluya alguno de estos fármacos. Esta posibilidad es menor en los inhibidores de la NS5A más modernos (velpatasvir, elbasvir y pibrentasvir)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275">19</a>.Inhibidores de la polimerasa NS5BActúan inhibiendo la ARN polimerasa del VHC NS5B. Los fármacos de esta familia se denominan con la terminación «buvir». Se distinguen dos tipos diferentes: los análogos de nucleósidos, y los no análogos. En el primer grupo solo disponemos en la actualidad del sofosbuvir, y en el segundo, del dasabuvir.Las características generales de los inhibidores de la polimerasa NS5B análogos de nucleósidos son: 1) elevada potencia antiviral; 2) alta barrera a la resistencia; 3) pangenotípicos; 4) fácil posología, y 5) pocos efectos secundarios e interacciones. Estas características los convierten en fármacos atractivos como componentes de cualquier pauta de tratamiento. En cambio, los inhibidores de la polimerasa NS5B no análogos de nucleósidos, aunque son seguros y bien tolerados, tienen una potencia antiviral baja, una actividad limitada frente al genotipo1, y una baja barrera genética, que condiciona con frecuencia la aparición de cepas con mutaciones de resistencia en los fracasos terapéuticos.Características de los fármacos disponibles para el tratamiento del VHCFármacos sin coformularSimeprevir (Olysio®, Janssen)Es un IP del VHC de segunda generación, eficaz en pacientes con genotipos 1 y 4. Se utiliza en dosis de 150mg al día, y en regímenes de 12 a 24 semanas. Hay experiencia con su utilización combinado con interferón pegilado y ribavirina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">20</a>, con sofosbuvir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285">21</a>, y con daclatasvir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290">22</a>. Combinado con sofosbuvir ha demostrado unos porcentajes de RVS superiores al 80%; la asociación con ribavirina no mejora los resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295">23</a>. Asociado con daclatasvir los resultados son insatisfactorios, y la experiencia muy escasa. En pacientes con genotipo1 y la mutación Q80K, las tasas de respuesta con simeprevir son más bajas, sobre todo en regímenes en los que se combina con interferón y ribavirina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280">20</a>. No se recomienda en pacientes que han fracasado previamente con regímenes con un IP del VHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">24</a>.Simeprevir es un fármaco muy bien tolerado, con efectos secundarios generalmente leves. Entre los más frecuentes se encuentran las erupciones cutáneas, la fotosensibilidad, y la elevación de las transaminasas y la bilirrubina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305">25</a>. No se recomienda en pacientes con enfermedad hepática avanzada (Child-Pugh Clases B y C), ya que pueden aumentar sus niveles séricos y su toxicidad. Puede haber interacciones con otros medicamentos inductores o inhibidores del citocromo P4503A.En la actualidad, debido a su menor potencia, a sus posibles interacciones con otros medicamentos, y a su falta de coformulación con otros agentes frente al VHC, apenas se emplea, y ha sido desplazado por otras opciones. Puede tener todavía cierta utilidad en los pocos pacientes en quienes fracasen otras pautas con AAD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300">24</a>.Daclatasvir (Daklinza®, BMS)Es un inhibidor de la proteína NS5A de primera generación, activo frente a los genotipos del 1 al 6. Se utiliza en dosis de 60mg al día, en regímenes de 12 a 24 semanas. Es necesario reducir la dosis a 30mg cuando se usa con atazanavir-ritonavir, azoles o claritromicina. Si se usa junto con efavirenz, etravirina o dexametasona se debe incrementar la dosis a 90mg al día<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310">26</a>. Aunque hay experiencia en combinación con diferentes AAD, la pauta más estudiada y eficaz es la asociada con sofosbuvir, con o sin ribavirina. A pesar de su eficacia y seguridad, no es una pauta de primera elección, ya que existen otras opciones más cómodas y con mejor relación de coste-eficacia.Sofosbuvir (Sovaldi®, Gilead)Es un inhibidor de la polimerasa NS5B del VHC análogo de nucleósido que ha demostrado su potente actividad pangenotípica antiviral. Es eficaz en combinación con otros AAD, y asociado a rivabirina en el genotipo2. A diferencia de los IP y de los inhibidores de la NS5A, dentro del genotipo1 es más eficaz frente al 1a. Su dosis es de 400mg una vez al día, en regímenes de entre 8 y 24 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">27</a>. Es un fármaco seguro, con escasos problemas de interacciones. No se aconseja su uso en pacientes con un filtrado glomerular estimado inferior a 30ml/min/1,73m2. Una de sus características más peculiares es su alta barrera genética, no habiéndose descrito la selección de mutantes resistentes tras fracasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315">27</a>. Esto le convierte en un fármaco esencial en los tratamientos de rescate.RibavirinaLa ribavirina, aunque no es un AAD, todavía se utiliza en el tratamiento del VHC, combinada con otros fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">11</a>. Se usa en dosis de 800 a 1.200mg al día, ajustada a peso y función renal, dos veces al día. Su uso actual está limitado como fármaco complementario en aquellas combinaciones de AAD en las que ha demostrado aumentar la eficacia. Su principal efecto secundario es la anemia hemolítica.Fármacos coformuladosParitaprevir/ritonavir/ombitasvir (Viekirax®, Abbvie) con o sin dasabuvir (Exviera®, Abbvie)Se conocen como los combos 2D o 3D de Abbvie. El primero combina en una única pastilla un IP del VHC (paritaprevir), potenciado con ritonavir, junto con un inhibidor de la NS5A (ombitasvir). La dosis es de dos comprimidos una vez al día. Está indicado en el tratamiento de pacientes con genotipos 1 y 4. En pacientes con genotipo1 se combina con dasabuvir, y si es 1a, también con ribavirina. En pacientes con genotipo4, no se usa dasabuvir, pero sí se combina con ribavirina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">28</a>.Antes de iniciar tratamiento se recomienda revisar todas las posibles interacciones. Si el paciente es VIH positivo es importante que la carga viral de VIH sea indetectable con su tratamiento antirretroviral antes de iniciar esta pauta que incluye ritonavir, para evitar el desarrollo de resistencias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">28</a>. No es preciso un ajuste en caso de insuficiencia renal. No se debe usar en pacientes con enfermedad hepática avanzada (Child-Pugh Clases B y C)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">28</a>, ni en pacientes que han fracasado previamente a regímenes con otros IP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320">28</a>.El dasabuvir es un inhibidor de la polimerasa del VHC no análogo de los nucleósidos, solo activo frente al genotipo1. Es un fármaco con menor potencia que otros AAD, por lo que se usa siempre en combinación con paritaprevir/ritonavir y ombitasvir. Es un producto bien tolerado, y seguro. Se administra cada 12h.A favor de la asociación de paritaprevir/ritonavir, ombitasvir y dasabuvir para el tratamiento del VHC se puede argumentar que es una pauta segura, bien tolerada, con un alto porcentaje de éxitos (superior al 90%), y menor coste que otras opciones terapéuticas. Además se ha mostrado segura en insuficiencia renal, no precisando ajuste de dosis. Sin embargo, como inconvenientes están el número mayor de pastillas que otras opciones terapéuticas, la necesidad de la administración dos veces al día, y el mayor número de interacciones con otros medicamentos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">16</a>.Grazoprevir/elbasvir (Zepatier®, MSD)Es una formulación recientemente aprobada, que combina en un solo comprimido 100mg de grazoprevir (IP del VHC) y 50mg de elbasvir (inhibidor de la NS5A), administrado una vez al día<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">29</a>. Está aprobada para los genotipos 1, 4 y 6. Ha demostrado su eficacia en coinfectados con VIH, y en enfermedad renal avanzada estadiosIV y V, incluyendo los pacientes en diálisis. Su eficacia está por encima del 90%. Sin embargo, en genotipo 1a los porcentajes de respuesta disminuyen cuando existen basalmente polimorfismos de resistencia a la NS5A en posición 28, 30, 31 o 93<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">29</a>. En estos casos, o cuando no tenemos un test de resistencia basal, se recomienda añadir ribavirina, y prolongar a 16 semanas el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325">29</a>. Si un paciente ha recibido previamente un IP del VHC, se aconseja también añadir ribavirina.Sofosbuvir/ledipasvir (Harvoni®, Gilead)Combina en un solo comprimido 400mg de sofosbuvir y 90mg de ledipasvir (un inhibidor de la NS5A). Fue el primer fármaco combinado que se comercializó para el tratamiento del VHC. Existe una amplia experiencia en pacientes con genotipos 1 y 4, en cualquier estadio de fibrosis, incluyendo cirrosis descompensadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330">30</a>. Su tasa de éxitos en estos genotipos está por encima del 90%. Es menos eficaz para el genotipo3, donde existe también menos experiencia.En pacientes con genotipo1a que han fracasado con otras pautas, se ha demostrado que la presencia de mutaciones que confieren alta resistencia al ledipasvir disminuye de forma significativa la eficacia del tratamiento. Por este motivo, si existen estas mutaciones o no se tiene posibilidad de descartarlas, se recomienda añadir ribavirina a la pauta de tratamiento.Es una combinación con pocas interacciones medicamentosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">16</a>. Hay que tener en cuenta que ledipasvir necesita un pH gástrico bajo para su absorción, y que los inhibidores de la bomba de protones pueden disminuir su eficacia. Cuando se administra con tenofovir e IP del VIH se debe monitorizar la función renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335">31</a>. Como con el uso de sofosbuvir de forma aislada, apenas existe experiencia cuando la tasa de filtrado glomerular es menor a 30ml/min/1,73m2.Sofosbuvir/velpatasvir (Epclusa®, Gilead)Es una nueva combinación de sofosbuvir con un inhibidor de la NS5A de segunda generación, que mejora con respecto al ledipasvir la actividad frente a los genotipos 2 y 3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340">32</a>. Es una combinación pangenotípica, aprobada para los genotipos del 1 al 6. La duración del tratamiento es generalmente de 12 semanas, salvo en cirrosis descompensada con genotipo3. Solo se aconseja asociar ribavirina en cirrosis descompensada, y en pretratados o cirróticos con la mutación Y93H y genotipo3 (ya que la presencia de esta mutación en estos pacientes se asocia con disminución de la respuesta). Sus principales efectos secundarios son la cefalea, el cansancio, la irritabilidad y las náuseas. Suelen ser leves, y no suelen precisar retirada del medicamento.Indicaciones de tratamientoSe recomienda iniciar tratamiento a todos los pacientes con infección activa por VHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">10</a>. El objetivo del tratamiento es reducir la morbilidad y la mortalidad. En la cirrosis descompensada, la posibilidad de tratamiento con AAD ha cambiado la historia natural de estos pacientes, aunque no siempre se pueda evitar la indicación del trasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365">33</a>.El tratamiento en estadios poco avanzados de fibrosis se ha asociado a mayor tasa de éxito, posibilidad de curación con tratamientos más cortos, y menos efectos adversos. Además, el efecto del tratamiento sobre la disminución de la transmisión y erradicación de la infección por VHC es cada vez más importante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350">34</a>.Aspectos prácticos del tratamiento de la hepatopatía crónica por VHCAntes de iniciar el tratamiento del VHC se debe disponer de analítica general, genotipo y subtipo del VHC, carga viral y grado de fibrosis hepática (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Se debe conocer la historia de fracasos a tratamientos antivirales previos y evaluar la existencia de comorbilidades. Es importante conocer la medicación concomitante y revisar las interacciones potenciales con los AAD. Una forma sencilla, rápida y fiable de hacerlo es a través de la página web de la Universidad de Liverpool: hep-druginteractions.org<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260">16</a>. También es importante que los pacientes se conciencien sobre la importancia de una buena adherencia al tratamiento.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Salvo en circunstancias muy concretas, ya comentadas, las resistencias basales del virus previas al inicio del tratamiento no tienen impacto sobre la RVS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355">35</a>. No se recomienda, por tanto, realizar un estudio de resistencias basales para guiar la pauta de tratamiento.En pacientes con fibrosis avanzada (F3-F4) se debe disponer de una ecografía abdominal para descartar hepatocarcinoma. Además, en los pacientes con cirrosis y elastografía de transición hepática mayor de 20kPa se debe realizar una endoscopia digestiva alta para el cribado de varices esofagogástricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360">36</a>. Como en los pacientes con fibrosis avanzada y cirrosis, la RVS no elimina por completo la posibilidad de desarrollo de un hepatocarcinoma; la ecografía abdominal se debe seguir repitiendo cada 6 meses, independientemente de la curación del VHC. Durante el seguimiento, la única carga viral imprescindible es la de 12 semanas después de terminar el tratamiento, que determinará la RVS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">11</a>.Pautas de tratamientoEn la actualidad el tratamiento del VHC consiste en la combinación de al menos dos AAD con diferentes dianas frente al virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">11</a>. La ribavirina se añade en aquellas circunstancias en las que se ha demostrado que aumenta la posibilidad de alcanzar una RVS. La duración del tratamiento oscila entre 8 y 24 semanas, indicándose las pautas más largas en los pacientes con cirrosis descompensada. Las principales características de las combinaciones utilizadas se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>. En todos los casos se recomienda revisar las siguientes guías de tratamiento: españolas AEEH/SEIMC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235">11</a>, europeas EASL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230">10</a>, y americanas AASLD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225">9</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>En la elección de la pauta de tratamiento debe también tenerse en cuenta el coste económico. En España, el precio de los diferentes fármacos varía en cada comunidad autónoma. Es importante, por este motivo, consultar las guías locales que valoran el aspecto de coste-efectividad.Las pautas de tratamiento recomendadas en función del genotipo de VHC se especifican en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>. No se incluyen las combinaciones con simeprevir, ni con daclatasvir (este último salvo para los genotipos 2 y 3), ya que no ofrecen ventajas sobre otras más cómodas, con mayor experiencia, y menor coste. En las guías europeas, simeprevir aparece como alternativa en el genotipo4, tanto en cirróticos como en no cirróticos, y daclatasvir como alternativa durante 12 o 24 semanas, con o sin ribavirina, en todos los genotipos.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Conflicto de interesesC. Quereda ha participado en actividades de asesoría para los laboratorios AbbVie, Gilead, y MSD, como ponente en reuniones de AbbVie, y ha asistido de forma esporádica a congresos con la financiación de AbbVie, Gilead y Jansen." 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pretratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> sin cirrosis compensada si no hay resistencias en NS5A 12s+RBV: en cirrosis descompensada En pretratado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> con resistencias en NS5A o sin poder descartarlas, con o sin cirrosis 24s: en el caso anterior y contraindicación de RBV 24s+RBV: en trasplantados hepáticos con cirrosis descompensada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PTV/RTV+OBV+DSV+RBV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12s: en no cirrosis; 24s: en cirrosis compensada No se debe usar en cirrosis descompensada ni en fracasos previos a IP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">GZR+EBR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12s sin RBV: si no hay resistencias a EBV, o si CV≤800.000UI/ml 16s+RBV: si resistencia a EBV (o test no disponible) y/o CV>800.000UI/ml No se debe usar en cirrosis descompensada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">SOF+VEL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12s 12s+RBV: en cirrosis descompensada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">1b \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">SOF+LDV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">Solo 8s: en naive, CV≤6×106UI/ml, y no cirrosis (precaución en F3) 12s sin RBV: naive con CV>6×106UI/ml o cirrosis; pretratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> sin cirrosis 12s+RBV: en pretratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a>y cirrosis compensada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010">b</a>; en cirrosis descompensada 24s+RBV: en trasplantados hepáticos con cirrosis descompensada 24s sin RBV: si indicación de RBV y con contraindicación para la misma \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PTV/RTV+OBV+DSV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12s sin RBV 8s sin RBV: en naive y no cirrosis (precaución en F3) No se debe usar en cirrosis descompensada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">GZR+EBR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12s No se debe usar en cirrosis descompensada Añadir RBV si fracaso previo a IP \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">SOF+VEL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12s \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">2 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">SOF+RBV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12s; 24 s: en cirrosis \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">SOF+DCV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12s: poca experiencia con esta pauta; añadir RBV: en cirrosis descompensada 16 a 24s: en cirrosis compensada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">SOF+VEL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12s; añadir RBV: en cirrosis descompensada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">SOF+DCV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12s: naive sin cirrosis; en pretratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> solo si no mutación Y93H 12s con RBV: en pretratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> sin cirrosis y con la mutación de resistencia Y93H, o sin test de resistencias disponible 24s con RBV: en cirrosis compensada o descompensada 24s: si recomendada RBV y contraindicación para recibirla \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">SOF+VEL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12s: en naive sin cirrosis; en pretratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> o cirrosis, solo si no mutación Y93H 12s con RBV: en pretratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> o cirrosis y con la mutación de resistencia Y93H, o sin test de resistencias disponible 24s con RBV: en cirrosis compensada 24s: si recomendada RBV y contraindicación para recibirla \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"> 4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top"> SOF+LDV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12s: naive 12s+RBV: en pretratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> y en cirrosis descompensada 24s: si recomendada RBV y contraindicación para recibirla \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">PTV/RTV+OBV+RBV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12s+/– RBV (si hay problemas con RBV podría darse la pauta sin RBV) No se debe usar en cirrosis descompensada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">GZR+EBR \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12s 16s con RBV: valorar esta pauta en pretratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a> y CV<800.000UI/ml No se debe usar en cirrosis descompensada \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry " align="" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">SOF+VEL \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry " align="left" valign="top">12s 12s con RBV: en cirrosis descompensada 24s: en cirrosis descompensada y contraindicación de RBV \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1638316.png" ] ] ] "notaPie" => array:2 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "Pretratado se refiere a fracaso previo con pautas con interferón y RBV+/– IP de primera generación. 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Tratamiento del virus de la hepatitisC con antivirales de acción directa: Aspectos prácticos y situación actual

Treatment of hepatitisC virus with direct-acting antivirals: Practical aspects and current situation

M.J. Vivancos, A. Moreno, C. Quereda

Autor para correspondencia

carmen.quereda@salud.madrid.org

Autor para correspondencia.

Servicio de Enfermedades Infecciosas, Hospital Ramón y Cajal, Madrid, España

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es posible inhibir de forma definitiva su replicaci&#243;n&#44; curando la infecci&#243;n&#46; Se ha demostrado que la respuesta viral sostenida &#40;RVS&#41; que se consigue con el tratamiento del VHC mejora la histolog&#237;a&#44; y la evoluci&#243;n de la enfermedad hep&#225;tica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0210"><span class="elsevierStyleSup">6&#44;7</span></a>&#46; La hepatopat&#237;a cr&#243;nica por VHC comenz&#243; a tratarse en el a&#241;o 1991 con interfer&#243;n alfa subcut&#225;neo en monoterapia&#46; La eficacia de esta pauta de tratamiento era escasa&#44; y la tolerancia mala&#46; En 1998 se incorpor&#243; al tratamiento la ribavirina&#44; mejorando los porcentajes de RVS&#44; sin aumentar de manera significativa los efectos secundarios del interfer&#243;n&#46; En el a&#241;o 2000&#44; el interfer&#243;n alfa convencional fue sustituido por el interfer&#243;n pegilado &#40;alfa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2a o alfa<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2b&#41;&#44; mejorando la respuesta y la tolerancia&#46; Tanto el interfer&#243;n como la ribavirina no tienen efecto antiviral directo frente al VHC&#44; sino que act&#250;an por un mecanismo inmunomediado&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los primeros antivirales de acci&#243;n directa &#40;AAD&#41; utilizados en el tratamiento de la infecci&#243;n cr&#243;nica por VHC&#44; telaprevir y boceprevir&#44; se comercializaron en el a&#241;o 2011&#46; Su mecanismo de acci&#243;n es inhibir la proteasa &#40;IP&#41; del VHC&#44; y se aprobaron para el tratamiento en combinaci&#243;n con interfer&#243;n pegilado y ribavirina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0220"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Aunque esta pauta de tratamiento consigui&#243; aumentar de manera significativa el porcentaje de pacientes con RVS&#44; ten&#237;a importantes limitaciones&#58; solo era eficaz para pacientes con genotipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44; las pautas de tratamiento eran complejas&#44; el n&#250;mero de pastillas elevado&#44; los pacientes intolerantes o con contraindicaci&#243;n al interfer&#243;n no pod&#237;an recibirla&#44; y la eficacia en los subgrupos con factores predictores de mala respuesta segu&#237;a siendo reducida&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el a&#241;o 2013 comienzan a aparecer nuevos AAD&#44; al inhibir alguno de los pasos del ciclo replicativo del virus&#46; Con la combinaci&#243;n de estos f&#225;rmacos se han conseguido pautas de tratamiento libres de interfer&#243;n muy eficaces&#44; cortas y bien toleradas&#44; que han revolucionado el tratamiento del VHC&#44; incluso en pacientes con estadios avanzados de cirrosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">9-11</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Ciclo replicativo del VHC&#46; Dianas terap&#233;uticas</span><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El VHC es un virus ARN de la familia <span class="elsevierStyleItalic">Flaviviridae</span>&#46; Hasta el momento se han descrito 6 genotipos &#40;1a&#47;1b&#44; 2&#44; 3&#44; 4&#44; 5 y 6&#41;&#46; En Europa y EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46; el m&#225;s frecuente es el genotipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44; seguido de los genotipos 3 y 4<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0185"><span class="elsevierStyleSup">1&#44;2</span></a>&#46; Al igual que el virus de la inmunodeficiencia humana &#40;VIH&#41;&#44; tiene una elevada tasa de replicaci&#243;n viral y una escasa capacidad correctora de los errores por parte de su ARN polimerasa&#46; Esto favorece&#44; en el paciente con infecci&#243;n cr&#243;nica&#44; una gran diversidad de cuasiespecies virales&#46; Sin embargo&#44; el VHC no se integra en el genoma del hu&#233;sped al que infecta&#44; y todo su ciclo se realiza en el citoplasma&#46; Debido a este hecho&#44; los tratamientos que consiguen bloquear eficazmente la replicaci&#243;n pueden erradicar la infecci&#243;n&#46; El ciclo replicativo del VHC ofrece numerosas dianas terap&#233;uticas &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El viri&#243;n del VHC entra en la c&#233;lula por endocitosis a trav&#233;s de un receptor&#46; Posteriormente&#44; libera su genoma&#44; que se dirige al ret&#237;culo endoplasm&#225;tico de la c&#233;lula&#44; donde se forma&#44; a trav&#233;s de un proceso de traducci&#243;n&#44; una poliprote&#237;na de unos 3&#46;011 amino&#225;cidos&#46; La proteasa del VHC&#44; codificada por la regi&#243;n del genoma NS3&#47;4A&#44; se encarga&#44; junto con otras proteasas celulares&#44; de completar la hidr&#243;lisis de esta poliprote&#237;na&#44; la cual es segmentada en 3 prote&#237;nas estructurales y 7 no estructurales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; En la actualidad se han dise&#241;ado f&#225;rmacos inhibidores de esta proteasa viral&#44; que se unen a su centro activo bloqueando su acci&#243;n y la replicaci&#243;n viral&#46; Las prote&#237;nas formadas y el ARN viral interact&#250;an con la prote&#237;na NS5A&#44; que est&#225; asociada a la membrana&#44; y que es fosforilada por una serina-quinasa celular&#46; La prote&#237;na NS5A no tiene una funci&#243;n enzim&#225;tica conocida&#44; pero es esencial para la replicaci&#243;n del ARN y el ensamblaje de las nuevas part&#237;culas virales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Los inhibidores de la NS5A bloquean la uni&#243;n con las prote&#237;nas&#44; e inhiben la interrelaci&#243;n entre la prote&#237;na NS5A y los lugares de replicaci&#243;n intracelular del VHC&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por otra parte&#44; en la replicaci&#243;n del ARN v&#237;rico tambi&#233;n interviene una prote&#237;na no estructural ARN polimerasa-ARN dependiente &#40;NS5B&#41;&#44; la cual produce una hebra de ARN negativo&#44; que sirve como molde para fabricar hebras ARN positivas&#46; Los an&#225;logos de nucle&#243;sidos de la NS5B se incorporan en el ARN y bloquean la cadena&#44; inhibiendo la replicaci&#243;n del VHC mediante la uni&#243;n al sitio catal&#237;tico &#40;conservado&#41; de la enzima&#46; Esta zona es com&#250;n en todos los genotipos&#44; siendo por tanto los f&#225;rmacos que act&#250;an sobre esta diana activos frente a todos ellos &#40;pangenot&#237;picos&#41;&#46; Por el contrario&#44; los inhibidores no nucle&#243;sidos de la NS5B son inhibidores no competitivos&#44; que bloquean la s&#237;ntesis de ARN antes del inicio de la cadena&#44; siendo m&#225;s dependientes del genotipo viral<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0240"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a>&#46; Los nuevos genomas virales fabricados pueden ser de nuevo replicados y traducidos&#44; o empaquetados&#44; para formar nuevas part&#237;culas v&#237;ricas&#46; Estas nuevas part&#237;culas v&#237;ricas son liberadas por exocitosis&#44; complet&#225;ndose el ciclo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0245"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Antivirales de acci&#243;n directa&#46; Clasificaci&#243;n seg&#250;n su mecanismo de acci&#243;n</span><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los AAD disponibles en la actualidad se clasifican seg&#250;n la diana del ciclo replicativo del VHC sobre la que act&#250;an&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inhibidores de la proteasa &#40;IP&#41; NS3&#47;4A&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inhibidores de la prote&#237;na NS5A&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><span class="elsevierStyleLabel">-</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inhibidores de la polimerasa NS5B&#44; que a su vez pueden ser an&#225;logos de nucle&#243;sidos y no an&#225;logos de nucle&#243;sidos&#46;</p></li></ul></p><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Inhibidores de la proteasa NS3&#47;4A</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Act&#250;an inhibiendo la proteasa del VHC NS3&#47;4A y&#44; por tanto&#44; la replicaci&#243;n del virus&#46; Los f&#225;rmacos pertenecientes a esta familia se denominan con la terminaci&#243;n &#171;previr&#187;&#46; Telaprevir y boceprevir fueron los primeros en ser utilizados&#44; consider&#225;ndose como IP del VHC de primera generaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0250"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;15</span></a>&#46; Sus limitaciones&#44; comentadas anteriormente&#44; han motivado que fueran sustituidos por otros IP&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los IP de segunda y tercera generaci&#243;n&#44; ya comercializados&#44; son f&#225;rmacos poligenot&#237;picos con actividad frente a los genotipos del VHC 1&#44; 4 y 2 &#40;aunque no se emplean en este &#250;ltimo&#41;&#46; Sin embargo&#44; no tienen actividad frente al genotipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44; y existe poca experiencia con los genotipos del 5 al 7&#46; Adem&#225;s&#44; dentro del genotipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44; son m&#225;s activos frente al subtipo 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>b&#46; Con respecto a los IP de primera generaci&#243;n&#44; tienen mayor potencia&#44; seguridad y tolerancia&#44; una vida media m&#225;s larga que permite administrarlos una vez al d&#237;a y menos interacciones con otros f&#225;rmacos&#46; No obstante&#44; se deben comprobar las posibles interacciones&#44; e informar al paciente que no tome ning&#250;n medicamento nuevo sin consultar previamente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Aunque se generan mutantes resistentes en pacientes tratados con estos f&#225;rmacos&#44; su barrera gen&#233;tica a la resistencia es mucho mayor que la de los IP de primera generaci&#243;n&#46; Las mutaciones de resistencia generadas durante el tratamiento con alguno de estos f&#225;rmacos no comprometen la respuesta con otro f&#225;rmaco de la misma familia&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los IP del VHC aprobados en la actualidad en Europa y EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46; son simeprevir&#44; paritaprevir &#40;que se administra potenciado con ritonavir&#41;&#44; y grazoprevir&#46; Glecaprevir &#40;AbbVie&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> y voxilaprevir &#40;Gilead&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a> son dos potentes IP pangenot&#237;picos de nueva generaci&#243;n&#44; con actividad frente al genotipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44; que est&#225;n en la actualidad en fases avanzadas de investigaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Inhibidores de la NS5A</span><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Act&#250;an inhibiendo el complejo replicativo NS5A&#46; Los f&#225;rmacos pertenecientes a esta familia son pangenot&#237;picos y se denominan con la terminaci&#243;n &#171;asvir&#187;&#46; Al igual que los IP&#44; dentro del genotipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 tienen m&#225;s actividad frente al subtipo 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>b&#46; Son potentes&#44; bien tolerados y con una farmacocin&#233;tica que permite administrarlos una vez al d&#237;a&#46; Sus efectos adversos son generalmente leves&#46; Aunque de forma global tienen menos interacciones que los IP&#44; siempre hay que consultarlas cuando se empleen otros f&#225;rmacos de forma concomitante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los inhibidores de la NS5A aprobados en la actualidad en Europa y EE&#46;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UU&#46; son&#58; daclatasvir&#44; ombitasvir&#44; ledipasvir&#44; velpatasvir y elbasvir&#46; Salvo el primero&#44; los dem&#225;s aparecen coformulados con otro AAD&#46; Pibrentasvir es un nuevo inhibidor de la NS5A&#44; que se va a utilizar coformulado con glecaprevir &#40;AbbVie&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; Est&#225; a&#250;n en investigaci&#243;n&#44; pero ya se han presentado resultados de estudios en fase<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&#44; con excelentes resultados en todos los genotipos&#44; sin necesidad de a&#241;adir ribavirina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0265"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La barrera gen&#233;tica de esta familia de f&#225;rmacos es moderada&#44; siendo frecuente la selecci&#243;n de mutaciones de resistencia en aquellos pacientes que fracasan a una pauta de tratamiento que incluya alguno de estos f&#225;rmacos&#46; Esta posibilidad es menor en los inhibidores de la NS5A m&#225;s modernos &#40;velpatasvir&#44; elbasvir y pibrentasvir&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0275"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Inhibidores de la polimerasa NS5B</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Act&#250;an inhibiendo la ARN polimerasa del VHC NS5B&#46; Los f&#225;rmacos de esta familia se denominan con la terminaci&#243;n &#171;buvir&#187;&#46; Se distinguen dos tipos diferentes&#58; los an&#225;logos de nucle&#243;sidos&#44; y los no an&#225;logos&#46; En el primer grupo solo disponemos en la actualidad del sofosbuvir&#44; y en el segundo&#44; del dasabuvir&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las caracter&#237;sticas generales de los inhibidores de la polimerasa NS5B an&#225;logos de nucle&#243;sidos son&#58; 1&#41; elevada potencia antiviral&#59; 2&#41; alta barrera a la resistencia&#59; 3&#41; pangenot&#237;picos&#59; 4&#41; f&#225;cil posolog&#237;a&#44; y 5&#41; pocos efectos secundarios e interacciones&#46; Estas caracter&#237;sticas los convierten en f&#225;rmacos atractivos como componentes de cualquier pauta de tratamiento&#46; En cambio&#44; los inhibidores de la polimerasa NS5B no an&#225;logos de nucle&#243;sidos&#44; aunque son seguros y bien tolerados&#44; tienen una potencia antiviral baja&#44; una actividad limitada frente al genotipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#44; y una baja barrera gen&#233;tica&#44; que condiciona con frecuencia la aparici&#243;n de cepas con mutaciones de resistencia en los fracasos terap&#233;uticos&#46;</p></span></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Caracter&#237;sticas de los f&#225;rmacos disponibles para el tratamiento del VHC</span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">F&#225;rmacos sin coformular</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Simeprevir &#40;Olysio<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Janssen&#41;</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un IP del VHC de segunda generaci&#243;n&#44; eficaz en pacientes con genotipos 1 y 4&#46; Se utiliza en dosis de 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a&#44; y en reg&#237;menes de 12 a 24 semanas&#46; Hay experiencia con su utilizaci&#243;n combinado con interfer&#243;n pegilado y ribavirina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#44; con sofosbuvir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#44; y con daclatasvir<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Combinado con sofosbuvir ha demostrado unos porcentajes de RVS superiores al 80&#37;&#59; la asociaci&#243;n con ribavirina no mejora los resultados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0295"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Asociado con daclatasvir los resultados son insatisfactorios&#44; y la experiencia muy escasa&#46; En pacientes con genotipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 y la mutaci&#243;n Q80K&#44; las tasas de respuesta con simeprevir son m&#225;s bajas&#44; sobre todo en reg&#237;menes en los que se combina con interfer&#243;n y ribavirina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; No se recomienda en pacientes que han fracasado previamente con reg&#237;menes con un IP del VHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Simeprevir es un f&#225;rmaco muy bien tolerado&#44; con efectos secundarios generalmente leves&#46; Entre los m&#225;s frecuentes se encuentran las erupciones cut&#225;neas&#44; la fotosensibilidad&#44; y la elevaci&#243;n de las transaminasas y la bilirrubina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; No se recomienda en pacientes con enfermedad hep&#225;tica avanzada &#40;Child-Pugh Clases B y C&#41;&#44; ya que pueden aumentar sus niveles s&#233;ricos y su toxicidad&#46; Puede haber interacciones con otros medicamentos inductores o inhibidores del citocromo P450<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3A&#46;</p><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad&#44; debido a su menor potencia&#44; a sus posibles interacciones con otros medicamentos&#44; y a su falta de coformulaci&#243;n con otros agentes frente al VHC&#44; apenas se emplea&#44; y ha sido desplazado por otras opciones&#46; Puede tener todav&#237;a cierta utilidad en los pocos pacientes en quienes fracasen otras pautas con AAD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Daclatasvir &#40;Daklinza<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; BMS&#41;</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un inhibidor de la prote&#237;na NS5A de primera generaci&#243;n&#44; activo frente a los genotipos del 1 al 6&#46; Se utiliza en dosis de 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a&#44; en reg&#237;menes de 12 a 24 semanas&#46; Es necesario reducir la dosis a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg cuando se usa con atazanavir-ritonavir&#44; azoles o claritromicina&#46; Si se usa junto con efavirenz&#44; etravirina o dexametasona se debe incrementar la dosis a 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Aunque hay experiencia en combinaci&#243;n con diferentes AAD&#44; la pauta m&#225;s estudiada y eficaz es la asociada con sofosbuvir&#44; con o sin ribavirina&#46; A pesar de su eficacia y seguridad&#44; no es una pauta de primera elecci&#243;n&#44; ya que existen otras opciones m&#225;s c&#243;modas y con mejor relaci&#243;n de coste-eficacia&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Sofosbuvir &#40;Sovaldi<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Gilead&#41;</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es un inhibidor de la polimerasa NS5B del VHC an&#225;logo de nucle&#243;sido que ha demostrado su potente actividad pangenot&#237;pica antiviral&#46; Es eficaz en combinaci&#243;n con otros AAD&#44; y asociado a rivabirina en el genotipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>2&#46; A diferencia de los IP y de los inhibidores de la NS5A&#44; dentro del genotipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 es m&#225;s eficaz frente al 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#46; Su dosis es de 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg una vez al d&#237;a&#44; en reg&#237;menes de entre 8 y 24 semanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Es un f&#225;rmaco seguro&#44; con escasos problemas de interacciones&#46; No se aconseja su uso en pacientes con un filtrado glomerular estimado inferior a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46; Una de sus caracter&#237;sticas m&#225;s peculiares es su alta barrera gen&#233;tica&#44; no habi&#233;ndose descrito la selecci&#243;n de mutantes resistentes tras fracasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0315"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Esto le convierte en un f&#225;rmaco esencial en los tratamientos de rescate&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Ribavirina</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La ribavirina&#44; aunque no es un AAD&#44; todav&#237;a se utiliza en el tratamiento del VHC&#44; combinada con otros f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; Se usa en dosis de 800 a 1&#46;200<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg al d&#237;a&#44; ajustada a peso y funci&#243;n renal&#44; dos veces al d&#237;a&#46; Su uso actual est&#225; limitado como f&#225;rmaco complementario en aquellas combinaciones de AAD en las que ha demostrado aumentar la eficacia&#46; Su principal efecto secundario es la anemia hemol&#237;tica&#46;</p></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">F&#225;rmacos coformulados</span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Paritaprevir&#47;ritonavir&#47;ombitasvir &#40;Viekirax<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Abbvie&#41; con o sin dasabuvir &#40;Exviera<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Abbvie&#41;</span><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se conocen como los combos 2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D o 3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>D de Abbvie&#46; El primero combina en una &#250;nica pastilla un IP del VHC &#40;paritaprevir&#41;&#44; potenciado con ritonavir&#44; junto con un inhibidor de la NS5A &#40;ombitasvir&#41;&#46; La dosis es de dos comprimidos una vez al d&#237;a&#46; Est&#225; indicado en el tratamiento de pacientes con genotipos 1 y 4&#46; En pacientes con genotipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1 se combina con dasabuvir&#44; y si es 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a&#44; tambi&#233;n con ribavirina&#46; En pacientes con genotipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44; no se usa dasabuvir&#44; pero s&#237; se combina con ribavirina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes de iniciar tratamiento se recomienda revisar todas las posibles interacciones&#46; Si el paciente es VIH positivo es importante que la carga viral de VIH sea indetectable con su tratamiento antirretroviral antes de iniciar esta pauta que incluye ritonavir&#44; para evitar el desarrollo de resistencias<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; No es preciso un ajuste en caso de insuficiencia renal&#46; No se debe usar en pacientes con enfermedad hep&#225;tica avanzada &#40;Child-Pugh Clases B y C&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; ni en pacientes que han fracasado previamente a reg&#237;menes con otros IP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El dasabuvir es un inhibidor de la polimerasa del VHC no an&#225;logo de los nucle&#243;sidos&#44; solo activo frente al genotipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1&#46; Es un f&#225;rmaco con menor potencia que otros AAD&#44; por lo que se usa siempre en combinaci&#243;n con paritaprevir&#47;ritonavir y ombitasvir&#46; Es un producto bien tolerado&#44; y seguro&#46; Se administra cada 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">A favor de la asociaci&#243;n de paritaprevir&#47;ritonavir&#44; ombitasvir y dasabuvir para el tratamiento del VHC se puede argumentar que es una pauta segura&#44; bien tolerada&#44; con un alto porcentaje de &#233;xitos &#40;superior al 90&#37;&#41;&#44; y menor coste que otras opciones terap&#233;uticas&#46; Adem&#225;s se ha mostrado segura en insuficiencia renal&#44; no precisando ajuste de dosis&#46; Sin embargo&#44; como inconvenientes est&#225;n el n&#250;mero mayor de pastillas que otras opciones terap&#233;uticas&#44; la necesidad de la administraci&#243;n dos veces al d&#237;a&#44; y el mayor n&#250;mero de interacciones con otros medicamentos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0080" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0095">Grazoprevir&#47;elbasvir &#40;Zepatier<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; MSD&#41;</span><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es una formulaci&#243;n recientemente aprobada&#44; que combina en un solo comprimido 100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de grazoprevir &#40;IP del VHC&#41; y 50<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de elbasvir &#40;inhibidor de la NS5A&#41;&#44; administrado una vez al d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Est&#225; aprobada para los genotipos 1&#44; 4 y 6&#46; Ha demostrado su eficacia en coinfectados con VIH&#44; y en enfermedad renal avanzada estadios<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleSmallCaps">IV</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">V</span>&#44; incluyendo los pacientes en di&#225;lisis&#46; Su eficacia est&#225; por encima del 90&#37;&#46; Sin embargo&#44; en genotipo 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>a los porcentajes de respuesta disminuyen cuando existen basalmente polimorfismos de resistencia a la NS5A en posici&#243;n 28&#44; 30&#44; 31 o 93<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; En estos casos&#44; o cuando no tenemos un test de resistencia basal&#44; se recomienda a&#241;adir ribavirina&#44; y prolongar a 16 semanas el tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0325"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; Si un paciente ha recibido previamente un IP del VHC&#44; se aconseja tambi&#233;n a&#241;adir ribavirina&#46;</p></span><span id="sec0085" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0100">Sofosbuvir&#47;ledipasvir &#40;Harvoni<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Gilead&#41;</span><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Combina en un solo comprimido 400<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de sofosbuvir y 90<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg de ledipasvir &#40;un inhibidor de la NS5A&#41;&#46; Fue el primer f&#225;rmaco combinado que se comercializ&#243; para el tratamiento del VHC&#46; Existe una amplia experiencia en pacientes con genotipos 1 y 4&#44; en cualquier estadio de fibrosis&#44; incluyendo cirrosis descompensadas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Su tasa de &#233;xitos en estos genotipos est&#225; por encima del 90&#37;&#46; Es menos eficaz para el genotipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#44; donde existe tambi&#233;n menos experiencia&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con genotipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>1a que han fracasado con otras pautas&#44; se ha demostrado que la presencia de mutaciones que confieren alta resistencia al ledipasvir disminuye de forma significativa la eficacia del tratamiento&#46; Por este motivo&#44; si existen estas mutaciones o no se tiene posibilidad de descartarlas&#44; se recomienda a&#241;adir ribavirina a la pauta de tratamiento&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es una combinaci&#243;n con pocas interacciones medicamentosas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Hay que tener en cuenta que ledipasvir necesita un pH g&#225;strico bajo para su absorci&#243;n&#44; y que los inhibidores de la bomba de protones pueden disminuir su eficacia&#46; Cuando se administra con tenofovir e IP del VIH se debe monitorizar la funci&#243;n renal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a>&#46; Como con el uso de sofosbuvir de forma aislada&#44; apenas existe experiencia cuando la tasa de filtrado glomerular es menor a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>ml&#47;min&#47;1&#44;73<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>m<span class="elsevierStyleSup">2</span>&#46;</p></span><span id="sec0090" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0105">Sofosbuvir&#47;velpatasvir &#40;Epclusa<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&#44; Gilead&#41;</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es una nueva combinaci&#243;n de sofosbuvir con un inhibidor de la NS5A de segunda generaci&#243;n&#44; que mejora con respecto al ledipasvir la actividad frente a los genotipos 2 y 3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Es una combinaci&#243;n pangenot&#237;pica&#44; aprobada para los genotipos del 1 al 6&#46; La duraci&#243;n del tratamiento es generalmente de 12 semanas&#44; salvo en cirrosis descompensada con genotipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3&#46; Solo se aconseja asociar ribavirina en cirrosis descompensada&#44; y en pretratados o cirr&#243;ticos con la mutaci&#243;n Y93H y genotipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>3 &#40;ya que la presencia de esta mutaci&#243;n en estos pacientes se asocia con disminuci&#243;n de la respuesta&#41;&#46; Sus principales efectos secundarios son la cefalea&#44; el cansancio&#44; la irritabilidad y las n&#225;useas&#46; Suelen ser leves&#44; y no suelen precisar retirada del medicamento&#46;</p></span></span></span><span id="sec0095" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0110">Indicaciones de tratamiento</span><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se recomienda iniciar tratamiento a todos los pacientes con infecci&#243;n activa por VHC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; El objetivo del tratamiento es reducir la morbilidad y la mortalidad&#46; En la cirrosis descompensada&#44; la posibilidad de tratamiento con AAD ha cambiado la historia natural de estos pacientes&#44; aunque no siempre se pueda evitar la indicaci&#243;n del trasplante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0365"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El tratamiento en estadios poco avanzados de fibrosis se ha asociado a mayor tasa de &#233;xito&#44; posibilidad de curaci&#243;n con tratamientos m&#225;s cortos&#44; y menos efectos adversos&#46; Adem&#225;s&#44; el efecto del tratamiento sobre la disminuci&#243;n de la transmisi&#243;n y erradicaci&#243;n de la infecci&#243;n por VHC es cada vez m&#225;s importante<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0100" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0115">Aspectos pr&#225;cticos del tratamiento de la hepatopat&#237;a cr&#243;nica por VHC</span><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Antes de iniciar el tratamiento del VHC se debe disponer de anal&#237;tica general&#44; genotipo y subtipo del VHC&#44; carga viral y grado de fibrosis hep&#225;tica &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Se debe conocer la historia de fracasos a tratamientos antivirales previos y evaluar la existencia de comorbilidades&#46; Es importante conocer la medicaci&#243;n concomitante y revisar las interacciones potenciales con los AAD&#46; Una forma sencilla&#44; r&#225;pida y fiable de hacerlo es a trav&#233;s de la p&#225;gina web de la Universidad de Liverpool&#58; hep-druginteractions&#46;org<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0260"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; Tambi&#233;n es importante que los pacientes se conciencien sobre la importancia de una buena adherencia al tratamiento&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Salvo en circunstancias muy concretas&#44; ya comentadas&#44; las resistencias basales del virus previas al inicio del tratamiento no tienen impacto sobre la RVS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0355"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46; No se recomienda&#44; por tanto&#44; realizar un estudio de resistencias basales para guiar la pauta de tratamiento&#46;</p><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En pacientes con fibrosis avanzada &#40;F3-F4&#41; se debe disponer de una ecograf&#237;a abdominal para descartar hepatocarcinoma&#46; Adem&#225;s&#44; en los pacientes con cirrosis y elastograf&#237;a de transici&#243;n hep&#225;tica mayor de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>kPa se debe realizar una endoscopia digestiva alta para el cribado de varices esofagog&#225;stricas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; Como en los pacientes con fibrosis avanzada y cirrosis&#44; la RVS no elimina por completo la posibilidad de desarrollo de un hepatocarcinoma&#59; la ecograf&#237;a abdominal se debe seguir repitiendo cada 6 meses&#44; independientemente de la curaci&#243;n del VHC&#46; Durante el seguimiento&#44; la &#250;nica carga viral imprescindible es la de 12 semanas despu&#233;s de terminar el tratamiento&#44; que determinar&#225; la RVS<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0105" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0120">Pautas de tratamiento</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la actualidad el tratamiento del VHC consiste en la combinaci&#243;n de al menos dos AAD con diferentes dianas frente al virus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46; La ribavirina se a&#241;ade en aquellas circunstancias en las que se ha demostrado que aumenta la posibilidad de alcanzar una RVS&#46; La duraci&#243;n del tratamiento oscila entre 8 y 24 semanas&#44; indic&#225;ndose las pautas m&#225;s largas en los pacientes con cirrosis descompensada&#46; Las principales caracter&#237;sticas de las combinaciones utilizadas se resumen en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">figura 3</a>&#46; En todos los casos se recomienda revisar las siguientes gu&#237;as de tratamiento&#58; espa&#241;olas AEEH&#47;SEIMC<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0235"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#44; europeas EASL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0230"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#44; y americanas AASLD<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0225"><span class="elsevierStyleSup">9</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0205" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la elecci&#243;n de la pauta de tratamiento debe tambi&#233;n tenerse en cuenta el coste econ&#243;mico&#46; En Espa&#241;a&#44; el precio de los diferentes f&#225;rmacos var&#237;a en cada comunidad aut&#243;noma&#46; Es importante&#44; por este motivo&#44; consultar las gu&#237;as locales que valoran el aspecto de coste-efectividad&#46;</p><p id="par0210" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las pautas de tratamiento recomendadas en funci&#243;n del genotipo de VHC se especifican en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#46; No se incluyen las combinaciones con simeprevir&#44; ni con daclatasvir &#40;este &#250;ltimo salvo para los genotipos 2 y 3&#41;&#44; ya que no ofrecen ventajas sobre otras m&#225;s c&#243;modas&#44; con mayor experiencia&#44; y menor coste&#46; En las gu&#237;as europeas&#44; simeprevir aparece como alternativa en el genotipo<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>4&#44; tanto en cirr&#243;ticos como en no cirr&#243;ticos&#44; y daclatasvir como alternativa durante 12 o 24 semanas&#44; con o sin ribavirina&#44; en todos los genotipos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0110" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0125">Conflicto de intereses</span><p id="par0215" class="elsevierStylePara elsevierViewall">C&#46; Quereda ha participado en actividades de asesor&#237;a para los laboratorios AbbVie&#44; Gilead&#44; y MSD&#44; como ponente en reuniones de AbbVie&#44; y ha asistido de forma espor&#225;dica a congresos con la financiaci&#243;n de AbbVie&#44; Gilead y Jansen&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Pautas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Duraci&#243;n y consideraciones especiales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SOF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LDV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Solo 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#58; en naive&#44; CV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;ml&#44; y no cirrosis &#40;precauci&#243;n en F3&#41;<br>12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s sin RBV&#58; naive con o sin cirrosis compensada&#59; pretratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> sin cirrosis compensada si no hay resistencias en NS5A<br>12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RBV&#58; en cirrosis descompensada<br>En pretratado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> con resistencias en NS5A o sin poder descartarlas&#44; con o sin cirrosis<br>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#58; en el caso anterior y contraindicaci&#243;n de RBV<br>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RBV&#58; en trasplantados hep&#225;ticos con cirrosis descompensada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PTV&#47;RTV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>OBV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DSV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RBV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#58; en no cirrosis&#59; 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#58; en cirrosis compensada<br>No se debe usar en cirrosis descompensada ni en fracasos previos a IP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GZR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EBR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s sin RBV&#58; si no hay resistencias a EBV&#44; o si CV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>800&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;ml<br>16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RBV&#58; si resistencia a EBV &#40;o test no disponible&#41; y&#47;o CV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>800&#46;000<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;ml<br>No se debe usar en cirrosis descompensada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SOF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>VEL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s<br>12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RBV&#58; en cirrosis descompensada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">1b&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SOF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LDV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Solo 8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#58; en naive&#44; CV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#8804;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;ml&#44; y no cirrosis &#40;precauci&#243;n en F3&#41;<br>12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s sin RBV&#58; naive con CV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#62;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>6<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#215;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>10<span class="elsevierStyleSup">6</span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>UI&#47;ml o cirrosis&#59; pretratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> sin cirrosis<br>12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RBV&#58; en pretratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>y cirrosis compensada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0010"><span class="elsevierStyleSup">b</span></a>&#59; en cirrosis descompensada<br>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RBV&#58; en trasplantados hep&#225;ticos con cirrosis descompensada<br>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s sin RBV&#58; si indicaci&#243;n de RBV y con contraindicaci&#243;n para la misma&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PTV&#47;RTV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>OBV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DSV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s sin RBV<br>8<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s sin RBV&#58; en naive y no cirrosis &#40;precauci&#243;n en F3&#41;<br>No se debe usar en cirrosis descompensada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GZR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EBR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s<br>No se debe usar en cirrosis descompensada<br>A&#241;adir RBV si fracaso previo a IP&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SOF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>VEL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">2&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SOF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RBV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#59; 24 s&#58; en cirrosis&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SOF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DCV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#58; poca experiencia con esta pauta&#59; a&#241;adir RBV&#58; en cirrosis descompensada<br>16 a 24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#58; en cirrosis compensada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SOF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>VEL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#59; a&#241;adir RBV&#58; en cirrosis descompensada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SOF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>DCV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#58; naive sin cirrosis&#59; en pretratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> solo si no mutaci&#243;n Y93H<br>12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s con RBV&#58; en pretratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> sin cirrosis y con la mutaci&#243;n de resistencia Y93H&#44; o sin test de resistencias disponible<br>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s con RBV&#58; en cirrosis compensada o descompensada<br>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#58; si recomendada RBV y contraindicaci&#243;n para recibirla&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SOF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>VEL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#58; en naive sin cirrosis&#59; en pretratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> o cirrosis&#44; solo si no mutaci&#243;n Y93H<br>12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s con RBV&#58; en pretratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> o cirrosis y con la mutaci&#243;n de resistencia Y93H&#44; o sin test de resistencias disponible<br>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s con RBV&#58; en cirrosis compensada<br>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#58; si recomendada RBV y contraindicaci&#243;n para recibirla&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><br>4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><br>SOF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>LDV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#58; naive<br>12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RBV&#58; en pretratados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a> y en cirrosis descompensada<br>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#58; si recomendada RBV y contraindicaci&#243;n para recibirla&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">PTV&#47;RTV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>OBV<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>RBV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;&#47;&#8211; RBV &#40;si hay problemas con RBV podr&#237;a darse la pauta sin RBV&#41;<br>No se debe usar en cirrosis descompensada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">GZR<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>EBR&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="table-entry  " align="" valign="top">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">SOF<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>VEL&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s<br>12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s con RBV&#58; en cirrosis descompensada<br>24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>s&#58; en cirrosis descompensada y contraindicaci&#243;n de RBV&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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Información del artículo

ISSN: 00142565
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.rce.2017.07.006

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