Prevención de la enfermedad de Alzheimer: un camino a seguir

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Las demencias y la EA constituyen un auténtico problema de salud pública<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">4</a>, con un previsible incremento en el futuro inmediato debido al envejecimiento poblacional, la prolongación de la supervivencia que implicará una mayor demanda de cuidados médicos y sociales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0420">4–6</a> y la ausencia de perspectivas inmediatas de curación o retraso franco en la evolución por medio de fármacos eficaces<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0435">7,8</a>.En las 3 últimas décadas se ha dedicado un importante esfuerzo de investigación clínica, básica y experimental (ratones transgénicos) a la EA, que ha conducido a múltiples ensayos terapéuticos con un sinnúmero de fármacos que han supuesto grandes inversiones, resultantes en beneficios cognitivos y conductuales sintomáticos de escasa intensidad y duración<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440">8</a>. Las terapias no-farmacológicas en la EA han mostrado también una discreta eficacia durante el tiempo en que se realizan, pero son difíciles de implementar y no han modificado la evolución de forma sustancial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445">9,10</a>. Los fármacos ensayados tanto en prevención primaria (EA preclínica) como secundaria (declive cognitivo predemencia o mild cognitive impairment [MCI]) no han tenido éxito<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440">8,11</a>. En este panorama tan poco alentador, algunos datos procedentes de cohortes poblacionales de larga evolución han mostrado una disminución de la incidencia y prevalencia de las demencias y EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460">12,13</a>. Diversos estudios han calculado que si se suprimieran los principales factores de riesgo (FR) de demencia y EA, su incidencia podría reducirse hasta en un tercio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460">12,14</a>. Estos datos optimistas han propiciado la inversión en investigación sobre los aspectos preventivos de la EA, tanto individuales como sociales (salud pública), en los Estados Unidos de América (EE. UU.)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">15</a> y en la Unión Europea, mediante el establecimiento de la European Dementia Prevention Initiative<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">16</a>. Así pues, conviene tener presentes las posibilidades de prevención en la EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460">12–19</a>, pues constituye un camino a seguir.Concepto actual de la enfermedad de Alzheimer: falta de unanimidadExiste una unanimidad relativa en que la EA es una enfermedad neurodegenerativa (END), consecuencia del acúmulo de proteínas mal plegadas: el péptido beta-amiloide (βA) que se encuentra en las placas seniles (PS) extracelulares, y la proteína tau hiperfosforilada, que se establece en acúmulos fibrilares en el soma neuronal conformando la degeneración neurofibrilar (DNF) u ovillos neurofibrilares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">20</a>. Existen 2 tipos de EA: 1) la forma familiar (EAf), de inicio generalmente precoz, producida por alteraciones monogénicas poco prevalentes (1% de las EA) en uno de los 3 genes (gen de la proteína precursora del amiloide, PS1 o PS2); y 2) la EA esporádica (EAe) o idiopática, en la que se encuadran el 99% de los casos y es más frecuentemente senil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">21</a>. La EAf se ha interpretado como una enfermedad por depósito de βA. Los productos de los genes alterados propiciarían el depósito cerebral, tóxico, que desencadenaría una «cascada amiloide», responsable del resto de alteraciones; aunque esta hipótesis se ha postulado en ambos tipos de EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">22</a>. Sin embargo, el sustrato biológico de la EAe parece diferente al de la EAf, lo que explicaría el fracaso de las terapias antiamiloide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500">20,23</a>.En la EAe también se han descrito FR genéticos (uno casi universal, salvo en los africanos subsaharianos, que es el alelo E4 del gen de la ApoE) y numerosos alelos de susceptibilidad (de riesgo y protección) (véase <a id="intr0010" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.alzgene.org/">www.alzgene.org</a>, web que actualiza las referencias a estos alelos), existiendo también rasgos hereditarios poco comprendidos, posiblemente debidos a mecanismos epigenéticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520">24,25</a>. La EAe es, por tanto, una END compleja, influida por mecanismos poligénicos y epigenéticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">25</a>, además de factores ambientales. Existe cierta unanimidad sobre los mecanismos patogénicos que conducen a la expresión clínica de la EAe. Se supone que la EA (tanto la EAf como la EAe) es la consecuencia del lento (décadas) y progresivo acúmulo de DNF y PS que, al sobrepasar cierto dintel de reserva cerebral (tamaño cerebral y cuantía neuronal) y cognitiva (complejidad de redes neuronales asociadas a la inteligencia y educación), se manifiesta de modo insidioso como una demencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">26</a>. En la EAe influyen otros trastornos como la pérdida neuronal y sináptica, atrofia hipocámpica, alteraciones vasculares o cambios asociados al envejecimiento, que sumarían su efecto nocivo sobre la reserva cognitiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535">27–30</a>. Sin embargo, no hay acuerdo en los procesos moleculares primarios de la EAe, cuyo abanico abarca desde mecanismos que sostienen una hipótesis vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">31</a> hasta lesiones celulares por oxidación, alteraciones del ciclo celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560">32</a> y mecanismos sistémicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">33</a>.Desde una perspectiva clínica hay más consenso en los criterios diagnósticos. En 1984 McKhann et al., junto con varias asociaciones de EA como el National Institute of Neurological Disorders and Stroke/Alzheimer's disease and Related Disorders Association, acordaron una serie de criterios (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>) que permitían clasificar el diagnóstico de la EA en posible (cuando estaban presentes en ausencia de otra etiología de demencia); probable (cuando a la situación previa se añadían ciertas características clínicas); y definido (clínica probable y comprobación histológica)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570">34</a>. Esta clasificación se ha mostrado eficaz en estudios patológicos (buena sensibilidad y moderada especificidad)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">35</a> y se ha empleado durante más de 25 años para el diagnóstico clínico. Sin embargo, la ausencia de un gold standard patológico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535">27–30</a> y la falta de eficacia de las terapias inmunoactivas (aunque eliminen los depósitos de βA en la EAe)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">36</a>, han propiciado una actualización de esta clasificación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">37</a> que, en la actualidad, incluye una fase de EAe prodrómica (MCI) y el constructo (solo con fines de investigación) de la EA preclínica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590">38,39</a>.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>LA EA preclínica se define como ausencia de declive cognitivo, con biomarcadores positivos en líquido cefalorraquídeo (disminución de βA y aumento de tau) o detección de acúmulo de βA cerebral en una resonancia magnética o tomografía de emisión de positrones con contraste; algunos autores aceptan también la pérdida de memoria subclínica. La finalidad de esta definición es poder ensayar fármacos tanto en estadios de predemencia (MCI) como de EA preclínica de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585">37–40</a>. La introducción de biomarcadores en la EA no tiene aún estandarizadas ni las técnicas ni la importancia de sus diferentes hallazgos (de neuroimagen o bioquímicos), ni son una garantía de evolución a EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">40</a>.Perspectiva histórica de la enfermedad de AlzheimerAl comienzo del siglo xx la demencia era una entidad infrecuente que aparecía habitualmente en la senectud (supervivencia media de la población escasamente superior a 40 años). Se creía ocasionada por el déficit de aporte vascular cerebral (una vez descartadas las causas secundarias como la parálisis general progresiva).Alois Alzheimer describió un caso de demencia en 1907 en una mujer de 51 años (presenil al ser menor de 65 años), cuyo cerebro mostraba una nueva lesión, la DNF. El otro rasgo histológico característico de la demencia en la senectud, las PS, había sido descrito por Fischer (miembro de la escuela de Pick en Praga, rival de la de Fráncfort liderada por Kraepelin y Alzheimer). Para algunos autores, el nacimiento de la EA fue un capricho histórico de Kraepelin (poderoso jefe de la escuela de Fráncfort) que quiso para su discípulo, Alzheimer, cátedra y nueva enfermedad, la demencia presenil<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605">41,42</a> (se ha sugerido que el caso inicial pudo ser una leucodistrofia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">43</a>). Kraepelin tenía un concepto esencialista de las enfermedades mentales; las concebía como entidades clínicas y patológicas naturales y separadas unas de otras, concepto que se ha transmitido en el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">42</a>. La separación de la demencia senil frente a la presenil de Alzheimer persistió hasta el final de la década de los sesenta, cuando algunos estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">44</a> mostraron que patológicamente ambas demencias (presenil y senil) eran indiferenciables, si presentaban PS y DNF. Y así se acordó en 1978, en una reunión de especialistas en el Instituto Federal de Salud de EE. UU.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">45</a>. La EA tendría un cuadro clínico específico que incluye pérdida de memoria y declive cognitivo lentamente progresivos, sin signos motores y con histología caracterizada por la presencia de PS y DNF. Esta separación cartesiana de demencia tipo EA del resto de demencias seniles ha sido cuestionada en el siglo xxi por estudios patológicos comunitarios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535">27–30</a>. En estos estudios lo que se diagnostica como EAe es una entidad heterogénea con un 75-80% de los casos con lesiones mixtas (vasculares, tipo EA y otras) y muy pocos casos puros (vasculares, tipo EA o de otras END)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535">27,29,30</a>.¿Enfermedad de Alzheimer o síndrome demencia-Alzheimer?No existe un gold standard patológico de EA. El criterio de la presencia de PS y DNF es insuficiente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535">27–30</a>, pese a la postura sostenida por algunos autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">46</a>. Tampoco el cuadro clínico ni los recientes biomarcadores biológicos o de neuroimagen tienen la capacidad de establecer un diagnóstico unívoco de garantía<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495">19,40</a>. Esta situación dificulta mucho el diagnóstico de EAe como una entidad nosológica bien definida. En realidad, en muchas ocasiones solo disponemos de un diagnóstico de EAe basado en criterios clínicos y patológicos probabilísticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570">34,37</a>. La PS y la DNF no son específicas de EA. Las PS se encuentran en un tercio de ancianos cognitivamente normales, al igual que la DNF, cuya intensidad aumenta con el envejecimiento y puede hallarse en otras enfermedades (síndrome de Down, diversos parkinsonismos, demencia pugilística y otras END más infrecuentes)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535">27–30</a>. Como se ha expuesto con anterioridad, la histología de la EA (DNF y PS) raramente es única. Habitualmente se encuentra entremezclada con rasgos histológicos de otros trastornos neurodegenerativos, como los depósitos de α-sinucleína, fenómeno que se acentúa en los sujetos mayores de 80 años<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535">27–30</a> y en otros trastornos no del todo caracterizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540">28–47</a>. Además, muchos autores consideran las PS y la DNF como un resultado patológico terminal común a varias demencias; esto es, lesiones biológicas residuales de procesos dismetabólicos previos y sin capacidad fisiopatológica causal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">31–33,36,48,49</a>. Esto, unido a la discordancia clínico-patológica de las lesiones tipo EA (10-15% de pacientes con hallazgos histopatológicos de EA, pero sin demencia; y otro 10-15% de casos de demencia o EAe clínica sin enfermedad subyacente explicativa) ha propiciado un cambio de opinión<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540">28,47</a>. La EAe debiera considerarse un síndrome demencia-Alzheimer y no una entidad bien diferenciada como pensaba Kraepelin. El decremento cognitivo senil, MCI y EA-demencia constituirían un continuum en el cual las separaciones nítidas serían artificiosas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650">50,51</a>.Fisiopatología: ¿abolición de la hipótesis amiloide?La hipótesis amiloide ha sido la dominante para explicar la fisiopatología de la EA. El hallazgo de alteraciones en el gen de la proteína precursora del amiloide, precursora del βA en la EAf, originó esta hipótesis que, en esencia, predica que el acúmulo de βA es tóxico para el cerebro y genera DNF y otras alteraciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">21</a>. La incapacidad de los estudios en ratones transgénicos de reproducir la EA humana (con pérdida neuronal asociada) y el fracaso de la terapia inmune contra el acúmulo de βA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">36</a> han originado 2 corrientes de opinión contradictorias: los que consideran que esa hipótesis no es cierta (aunque el acúmulo de βA pueda ser un epifenómeno asociado a la EAe)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555">31–33,36,48</a>, y los que sostienen que una terapia preclínica (contra el acúmulo de βA) podría ser efectiva y esta teoría no se debería rechazar sin dicha prueba<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505">21,38,39</a>. Para mayor complicación, se ha demostrado en diferentes modelos animales que βA, tau, y α-sinucleína pueden transmitirse de forma transcelular; es decir, que su propagación sería análoga a la que acontece en las enfermedades priónicas (causadas por proteínas mal plegadas), lo que ha llevado a sugerir mecanismos similares para el acúmulo proteico en las END, aunque no haya evidencia de transmisión de la EA entre humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">52</a>. No es de extrañar que, en este contexto de desconocimiento fisiopatológico, sea difícil vislumbrar un tratamiento curativo que impida la formación (o eliminación) de lesiones de EA, y se considere seriamente la prevención primaria como la mejor opción<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460">12–14,16,19,51</a>.Prevención de la enfermedad de Alzheimer y su plausibilidad biológicaVarias observaciones han señalado que la incidencia y la prevalencia (relativa al conjunto de ancianos existentes) de demencia están disminuyendo en los países desarrollados. En el primer estudio al respecto, que procede del Long Term Care Study de EE. UU. realizado entre 1982 y 2004, se observó una disminución de la incapacidad funcional en los mayores producida, esencialmente, por decremento de las demencias mixtas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">53</a>. Varios estudios adicionales confirmaron la disminución de la alteración cognitiva o demencia en Holanda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">54</a>, España<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">55</a>, Suecia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">56</a> e Inglaterra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685">57</a>. Todos estos estudios han mostrado un decremento de demencias en las cohortes más jóvenes durante el periodo 1990-2008. Conviene señalar que un estudio en nonagenarios (cohortes de 1910 y 1915) daneses reportó que los más jóvenes (nacidos en 1915) eran mejores cognitivamente y tuvieron una supervivencia mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">58</a>. En 2016, el estudio de Framingham (de los hijos de la primera cohorte) evidenció una clara disminución de la incidencia de demencia lo largo de 3 décadas (resultado de prevención primaria)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">59</a>. Un hallazgo neuropatológico en Suiza, de un seguimiento a lo largo de 30 años, concuerda con los datos clínicos: en los últimos años de ese periodo decreció la carga patológica cerebral de βA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700">60</a>. Es lógico suponer, por analogía con lo que ocurre en otras enfermedades, que el progreso en el control de los FR de demencia y EA es el responsable de este decremento. Así, datos históricos indican el beneficio de controlar los FR de enfermedades infecciosas (p. ej. la tuberculosis disminuyó mucho antes de la aparición de la estreptomicina por la mejora en salud pública e higiene)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705">61</a> o los FR vasculares y estilo de vida (disminución de incidencia de enfermedades no trasmisibles, como la cardiopatía isquémica, el ictus o el cáncer de mama)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">62</a>. Es biológicamente plausible la misma relación para la EAe<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710">62,63</a>, aunque no se disponga aún de los resultados experimentales (ensayos clínicos) que se están realizando, con resultados esperanzadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480">16,19</a>.Factores de riesgo y preventivos de la enfermedad de Alzheimer esporádica y demenciasSe ha producido un incremento de publicaciones sobre prevención de EA desde el nuevo siglo (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>), aunque son heterogéneas tanto por el objeto de su análisis (deterioro cognitivo, demencia o EAe) como en los FR/factores preventivos (FP) analizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460">12–19</a>. Una síntesis de los FR y FP en la EA se ofrece en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>, aunque no se diferencian los que corresponden a las demencias en general o a la EAe porque muchos estudios no lo hacen. Se ha seguido en este esquema una descripción sencilla, comenzando por los no prevenibles y continuando por los más potencialmente modificables. Además, se han descrito a lo largo de la vida para mostrar que la EAe es una enfermedad crónica en la que intervienen factores intergeneracionales y prenatales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710">62,63</a>.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia>El envejecimiento es un FR universal en el deterioro cognitivo, demencias y EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465">13–23</a>, y es dudoso si el sexo femenino lo es para la EAe (aunque esta sea más prevalente en mujeres por su mayor longevidad), pero el leve aumento de incidencia en mujeres en algunas cohortes puede ser debido a su menor nivel educativo respecto al varón o a la mayor mortalidad selectiva de este en la edad adulta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720">64,65</a>. Sea como fuere, edad y sexo no son factores modificables, como los genéticos, aunque pueden ser atenuados por modificaciones epigenéticas (véase <a id="intr0015" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.nida.nih.gov/">www.nida.nih.gov</a>)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525">25,66</a>. Algunos factores familiares pueden ser importantes. Entre ellos, el grado de educación materna parece el más relevante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0730">66,67</a>, aunque no único, ya que la EAe, como otras enfermedades complejas, se empieza a gestar desde la familia ya en el seno materno (hipótesis de Baker). Esta hipótesis subraya la importancia de la mala nutrición fetal y del bajo peso al nacer en el desarrollo posterior de enfermedades (vasculares, diabetes y otras)<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525">25,66,67</a>, y ha sido refinada por un movimiento científico que ha ido analizando la importancia de factores fetales y de las primeras épocas de la infancia (plasticidad para el desarrollo) y los mecanismos epigenéticos que la regulan. Este movimiento (asociación y revista científicas) ha propiciado estudios en animales (incluidos primates) y ha puesto en marcha cohortes infantiles para el estudio de sus hipótesis (véase, <a id="intr0020" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.dohadsoc.org/">www.dohadsoc.org</a>). Su principal premisa teórica es que existe una transmisión intergeneracional (epigenética) de susceptibilidad fisiológica a ciertas enfermedades que se manifiesta en edades tardías<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740">68</a>. Sus observaciones prácticas son: una educación escasa (menos de 8 años de estudios y sobre todo el analfabetismo) es un FR en las demencias y EAe, detectable en poblaciones que a comienzos del siglo xx tenían tasas de analfabetismo elevadas como la española (muy aparente en el estudio español NEDICES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745">69</a> [véase <a id="intr0025" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.ciberned.es/estudio">www.ciberned.es/estudio</a> NEDICES]). La educación es un FR/FP constante en las revisiones sobre el tema<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460">12–14,16–19,69</a>, incluida una revisión sistemática (educación y demencia), sobre todo en países desarrollados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750">70</a>. No obstante, esta relación es compleja. La educación puede ser un marcador de bajo estatus socioeconómico (peor nutrición y estimulación intelectiva en etapas de desarrollo cerebral o infantil), o formar parte de la reserva cognitiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">26</a>. Además, la educación es un factor cambiante (puede incrementarse en diversos periodos vitales). En la cohorte NEDICES la inteligencia verbal predecía mejor el rendimiento cognitivo que los años de estudio o el estatus socioeconómico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755">71</a>. La educación conlleva una repercusión biológica cerebral (incremento de conexiones sinápticas y otras), lo que constituye la reserva cognitiva que impide o retrasa la manifestación clínica de la demencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">26</a>.La mayoría de las cohortes poblacionales muestran que los principales FR vasculares presentes en la edad adulta (obesidad, hipertensión arterial, diabetes, síndrome metabólico, tabaquismo, cardiopatías e ictus) son un FR en la aparición de demencia y de EAe en la vejez<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460">12,13,16–18</a>, aunque se discute si las lesiones vasculares cerebrales son sinérgicas o potenciadoras de la EAe<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650">50,69,72</a>. De estos FR probablemente la hipertensión arterial no controlada es el principal, ya que no solo actúa en la edad media sino también durante la vejez<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485">17,73</a>.Un FP de demencia y EAe en el que hay acuerdo casi unánime es la actividad física<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470">14,16–18</a>. Como han expresado la OMS y varias agencias estatales de salud, la inactividad física es el cuarto FR de enfermedad en el mundo, y desprotege contra varias enfermedades crónicas además de las cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770">74</a>. Existe abundante bibliografía respecto a la inactividad física como FP en la EAe, incluso en la vejez (p. ej., datos de la cohorte NEDICES muestran que los ancianos que hacían ejercicio físico tenían menor riesgo de demencia que los sedentarios)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775">75</a>. Hay datos experimentales y antropológicos que apoyan su plausibilidad biológica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780">76</a>.Otros FR/FP requieren más estudios para demostrar su capacidad preventiva de la EAe, pues aunque los datos observacionales son numerosos, hay pocos ensayos que los apoyen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">18</a>. No obstante, la dieta, la integración social y la participación en actos sociales y cognitivos a lo largo de la vida, incluyendo la ancianidad, se han señalado como FP de demencia y EAe<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0780">76,77</a>. El estudio de la dieta es más difícil de investigar, es cambiante a lo largo de la vida y está sujeta a condicionantes culturales y de estatus socioeconómico. En este epígrafe los estudios son muy heterogéneos, pero los más recientes son acordes en señalar que dietas ricas en frutas, verduras, proteínas de origen vegetal, pescado, ácidos grasos omega-3, aceite de oliva y poca carne, como la dieta mediterránea (y otras saludables como la DASH y la japonesa), se asocian con menor incidencia de enfermedades cardiovasculares y declive cognitivo, y resulta lógico pensar que con la EAe, aunque los datos sean más escasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790">78</a>. Las pruebas de que la ingesta habitual de café, cantidades moderadas de alcohol, té verde o chocolate sean FP de demencia y EAe son menos aparentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470">14,78</a>. Los antecedentes de traumatismo craneal grave son un FR de demencia y posiblemente de EA. Tanto los déficits sensoriales (ceguera, sordera) como los trastornos del sueño o la depresión pueden ser manifestaciones iniciales de la EAe o un FR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480">16–19</a>. También la exposición a tóxicos (insecticidas y otros) parece ser un FR en la génesis de EAe y otras END<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480">16–18,79</a>. Hay muchos estudios que indican que la mala salud sistémica se asocia con deterioro cognitivo/demencia y EAe. Podría explicarse esta asociación como falta de vitalidad asociada al envejecimiento, pero pudiera ser un FR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565">33</a>.Ensayos poblacionales en la prevención de demencias y enfermedad de AlzheimerLos ensayos de prevención primaria de EAe no son una entelequia. Se están realizando en EE. UU. y Europa. Los ensayos europeos en desarrollo están bajo el auspicio de la European Dementia Prevention Initiative<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">16</a> (véase: <a id="intr0030" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.edpi.org/">www.edpi.org</a>), colaboración internacional de 3 países que incluye 3 grandes cohortes poblacionales. El estudio finlandés Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability (FINGER) que introduce actuaciones multidimensionales (nutricionales, de control de FR vasculares y otras) es un estudio aleatorizado en 1.200 participantes a seguir durante 7 años. El estudio Prevention of Dementia by Intensive Vascular Care (preDIVA) está promocionado por la universidad de Ámsterdam y consiste en el seguimiento durante 6 años de una cohorte de 3.534 personas en la que se ensayan 2 tipos de terapias: un grupo control con tratamiento habitual y otro con terapia específica (enfermeras que monitorizan terapia farmacológica, estilo de vida y FR cardiovascular). El estudio francés Multidomain Alzheimer Prevention study (MAPT) efectúa una intervención durante 3 años y un seguimiento posterior de 5 años a una cohorte de 1.600 sujetos mayores de 70 años, con consejos sobre nutrición y actividad física principalmente. Además, existe un proyecto en desarrollo (HATICE) de consejos terapéuticos (aleatorizados) en los 3 países participantes (Finlandia, Holanda y Francia) realizado por Internet (<a id="intr0035" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.edpi.org/">www.edpi.org</a>). Solo en el estudio FINGER existen datos preliminares que son halagüeños: el grupo de participantes tratados tuvo mejor rendimiento en test cognitivos que el grupo control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800">80</a>.En conclusión, los datos acumulados indican que la EAe no es una entidad clínico-patológica tan bien diferenciada como se creía desde los tiempos de Kraepelin hasta hace 2 décadas. La EAe se comienza a conceptuar como un cuadro clínico que engloba un conjunto de dolencias, entre las que destacan las PS, DNF, lesiones vasculares (macro- y microscópicas) y END de diverso tipo, que se gestan en el cerebro durante varias décadas y se manifiestan clínicamente en la vejez. Intervienen en su establecimiento factores genéticos, epigenéticos y ambientales. Su fisiopatología íntima es desconocida, por lo es poco probable, en un plazo medio, la aparición de un fármaco que impida o retrase su aparición. En este escenario parece necesaria una actitud preventiva que ha de ser temprana. El control de los probables FR (educación, actividad física, vasculares y de estilo de vida como dieta, tabaco y otros) debe realizarse desde la infancia, periodo en el que se produce el mayor crecimiento cerebral. El control de FR/FP tiene plausibilidad biológica y algunas observaciones fehacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695">59,60</a>, aunque no aún una confirmación en ensayos. Varios ensayos con control de múltiples FR, asociados o no a fármacos, están en desarrollo, con unos primeros resultados prometedores.Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." "textoCompletoSecciones" => array:1 [ "secciones" => array:15 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "xres763859" "titulo" => "Resumen" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0005" ] ] ] 1 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec765232" "titulo" => "Palabras clave" ] 2 => array:3 [ "identificador" => "xres763858" "titulo" => "Abstract" "secciones" => array:1 [ 0 => array:1 [ "identificador" => "abst0010" ] ] ] 3 => array:2 [ "identificador" => "xpalclavsec765233" "titulo" => "Keywords" ] 4 => array:2 [ "identificador" => "sec0005" "titulo" => "Introducción" ] 5 => array:2 [ "identificador" => "sec0010" "titulo" => "Concepto actual de la enfermedad de Alzheimer: falta de unanimidad" ] 6 => array:2 [ "identificador" => "sec0015" "titulo" => "Perspectiva histórica de la enfermedad de Alzheimer" ] 7 => array:2 [ "identificador" => "sec0020" "titulo" => "¿Enfermedad de Alzheimer o síndrome demencia-Alzheimer?" ] 8 => array:2 [ "identificador" => "sec0025" "titulo" => "Fisiopatología: ¿abolición de la hipótesis amiloide?" ] 9 => array:2 [ "identificador" => "sec0030" "titulo" => "Prevención de la enfermedad de Alzheimer y su plausibilidad biológica" ] 10 => array:2 [ "identificador" => "sec0035" "titulo" => "Factores de riesgo y preventivos de la enfermedad de Alzheimer esporádica y demencias" ] 11 => array:2 [ "identificador" => "sec0040" "titulo" => "Ensayos poblacionales en la prevención de demencias y enfermedad de Alzheimer" ] 12 => array:2 [ "identificador" => "sec0045" "titulo" => "Conflicto de intereses" ] 13 => array:2 [ "identificador" => "xack254111" "titulo" => "Agradecimientos" ] 14 => array:1 [ "titulo" => "Bibliografía" ] ] ] "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "fechaRecibido" => "2016-01-25" "fechaAceptado" => "2016-05-09" "PalabrasClave" => array:2 [ "es" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Palabras clave" "identificador" => "xpalclavsec765232" "palabras" => array:6 [ 0 => "Enfermedad de Alzheimer" 1 => "Síndrome de Alzheimer" 2 => "Demencia" 3 => "Prevención de la demencia" 4 => "Factores de riesgo" 5 => "Ensayos de prevención de la enfermedad de Alzheimer" ] ] ] "en" => array:1 [ 0 => array:4 [ "clase" => "keyword" "titulo" => "Keywords" "identificador" => "xpalclavsec765233" "palabras" => array:6 [ 0 => "Alzheimer's disease" 1 => "Alzheimer's syndrome" 2 => "Dementia" 3 => "Prevention of dementia" 4 => "Risk factors" 5 => "Alzheimer's disease prevention trials" ] ] ] ] "tieneResumen" => true "resumen" => array:2 [ "es" => array:2 [ "titulo" => "Resumen" "resumen" => "Esta revisión propone una visión más optimista de la enfermedad de Alzheimer (EA), en contraposición a la que el envejecimiento poblacional y el fracaso de terapias potencialmente curativas (vacunas y otras) han contribuido a ofrecer. El fracaso terapéutico se debe, verosímilmente, a que la EA se gesta en el cerebro durante décadas, aunque se manifieste en la vejez. En esta revisión se actualiza el concepto de EA y se recogen los resultados de estudios recientes que muestran que la prevención primaria podría reducir la incidencia, o retrasar la aparición de la EA. La mitad de los casos de EA pueden ser potencialmente prevenibles mediante la educación, el control de los factores de riesgo cardiovascular, la promoción de estilos de vida saludables y algunos tratamientos farmacológicos que podrían conseguir una reducción sustancial de su incidencia en el futuro." ] "en" => array:2 [ "titulo" => "Abstract" "resumen" => "This review proposes a more optimistic view of Alzheimer's disease (AD), in contrast to that contributed by the ageing of the population and the failure of potentially curative therapies (vaccines and others). 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FR infancia y adolescencia: bajo nivel educativo, bajo nivel socioeconómico, obesidad Adultez y vejez FRV: IMC (obesidad), diabetes mellitus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005">a</a>, hipertensión arterial, tabaquismo, arteriosclerosis, ictus, cardiopatía . Estilo de vida: - FP: actividad física, educación continuada, actividad intelectual y social - Nutricionales: ¿ingesta elevada de ácidos grasos n-3?, ¿dieta mediterránea y otras saludables?, ¿ingesta de café y moderada de alcohol? - Enfermedades: ¿anestesia general?, trauma craneal grave, ¿mala salud general?, ¿depresión? - Miscelánea: ¿niveles altos de homocisteína? Alteraciones sensoriales: ¿ceguera, sordera? y aislamiento social Tóxicos ambientales: pesticidas y otros \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1261843.png" ] ] ] "notaPie" => array:1 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "tblfn0005" "etiqueta" => "a" "nota" => "Algunos estudios especifican que es la diabetes insulinorresistente. 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Estadísticas

REVISIÓN

Prevención de la enfermedad de Alzheimer: un camino a seguir

Alzheimer's disease prevention: A way forward

F. Bermejo-Parejaa,b,c, S. Llamas-Velascoa,d,

Autor para correspondencia

laisset@hotmail.com

Autor para correspondencia.

, A. Villarejo-Galendec,d

a Imas12 (Instituto de Investigación Hospital Universitario 12 de Octubre), Madrid, España

b Cátedra Extraordinaria de Alzheimer y enfermedades Neurodegenerativas, Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad Complutense, Madrid, España

c CIBERNED, Instituto de Investigación Carlos III, Madrid, España

d Departamento de Neurología, Hospital Universitario 12 de Octubre, Madrid, España

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b&#225;sica y experimental &#40;ratones transg&#233;nicos&#41; a la EA&#44; que ha conducido a m&#250;ltiples ensayos terap&#233;uticos con un sinn&#250;mero de f&#225;rmacos que han supuesto grandes inversiones&#44; resultantes en beneficios cognitivos y conductuales sintom&#225;ticos de escasa intensidad y duraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">8</span></a>&#46; Las terapias no-farmacol&#243;gicas en la EA han mostrado tambi&#233;n una discreta eficacia durante el tiempo en que se realizan&#44; pero son dif&#237;ciles de implementar y no han modificado la evoluci&#243;n de forma sustancial<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#46; Los f&#225;rmacos ensayados tanto en prevenci&#243;n primaria &#40;EA precl&#237;nica&#41; como secundaria &#40;declive cognitivo predemencia o <span class="elsevierStyleItalic">mild cognitive impairment</span> &#91;MCI&#93;&#41; no han tenido &#233;xito<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">8&#44;11</span></a>&#46; En este panorama tan poco alentador&#44; algunos datos procedentes de cohortes poblacionales de larga evoluci&#243;n han mostrado una disminuci&#243;n de la incidencia y prevalencia de las demencias y EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13</span></a>&#46; Diversos estudios han calculado que si se suprimieran los principales factores de riesgo &#40;FR&#41; de demencia y EA&#44; su incidencia podr&#237;a reducirse hasta en un tercio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;14</span></a>&#46; Estos datos optimistas han propiciado la inversi&#243;n en investigaci&#243;n sobre los aspectos preventivos de la EA&#44; tanto individuales como sociales &#40;salud p&#250;blica&#41;&#44; en los Estados Unidos de Am&#233;rica &#40;EE&#46; UU&#46;&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> y en la Uni&#243;n Europea&#44; mediante el establecimiento de la <span class="elsevierStyleItalic">European Dementia Prevention Initiative</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; As&#237; pues&#44; conviene tener presentes las posibilidades de prevenci&#243;n en la EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">12&#8211;19</span></a>&#44; pues constituye un camino a seguir&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Concepto actual de la enfermedad de Alzheimer&#58; falta de unanimidad</span><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe una unanimidad relativa en que la EA es una enfermedad neurodegenerativa &#40;END&#41;&#44; consecuencia del ac&#250;mulo de prote&#237;nas mal plegadas&#58; el p&#233;ptido beta-amiloide &#40;&#946;A&#41; que se encuentra en las placas seniles &#40;PS&#41; extracelulares&#44; y la prote&#237;na tau hiperfosforilada&#44; que se establece en ac&#250;mulos fibrilares en el soma neuronal conformando la degeneraci&#243;n neurofibrilar &#40;DNF&#41; u ovillos neurofibrilares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Existen 2 tipos de EA&#58; 1&#41; la forma familiar &#40;EAf&#41;&#44; de inicio generalmente precoz&#44; producida por alteraciones monog&#233;nicas poco prevalentes &#40;1&#37; de las EA&#41; en uno de los 3 genes &#40;gen de la prote&#237;na precursora del amiloide&#44; PS1 o PS2&#41;&#59; y 2&#41; la EA espor&#225;dica &#40;EAe&#41; o idiop&#225;tica&#44; en la que se encuadran el 99&#37; de los casos y es m&#225;s frecuentemente senil<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; La EAf se ha interpretado como una enfermedad por dep&#243;sito de &#946;A&#46; Los productos de los genes alterados propiciar&#237;an el dep&#243;sito cerebral&#44; t&#243;xico&#44; que desencadenar&#237;a una <span class="elsevierStyleItalic">&#171;cascada amiloide&#187;</span>&#44; responsable del resto de alteraciones&#59; aunque esta hip&#243;tesis se ha postulado en ambos tipos de EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Sin embargo&#44; el sustrato biol&#243;gico de la EAe parece diferente al de la EAf&#44; lo que explicar&#237;a el fracaso de las terapias antiamiloide<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">20&#44;23</span></a>&#46;</p><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la EAe tambi&#233;n se han descrito FR gen&#233;ticos &#40;uno casi universal&#44; salvo en los africanos subsaharianos&#44; que es el alelo E4 del gen de la ApoE&#41; y numerosos alelos de susceptibilidad &#40;de riesgo y protecci&#243;n&#41; &#40;v&#233;ase <a id="intr0010" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.alzgene.org/">www&#46;alzgene&#46;org</a>&#44; web que actualiza las referencias a estos alelos&#41;&#44; existiendo tambi&#233;n rasgos hereditarios poco comprendidos&#44; posiblemente debidos a mecanismos epigen&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">24&#44;25</span></a>&#46; La EAe es&#44; por tanto&#44; una END compleja&#44; influida por mecanismos polig&#233;nicos y epigen&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#44; adem&#225;s de factores ambientales&#46; Existe cierta unanimidad sobre los mecanismos patog&#233;nicos que conducen a la expresi&#243;n cl&#237;nica de la EAe&#46; Se supone que la EA &#40;tanto la EAf como la EAe&#41; es la consecuencia del lento &#40;d&#233;cadas&#41; y progresivo ac&#250;mulo de DNF y PS que&#44; al sobrepasar cierto dintel de reserva cerebral &#40;tama&#241;o cerebral y cuant&#237;a neuronal&#41; y cognitiva &#40;complejidad de redes neuronales asociadas a la inteligencia y educaci&#243;n&#41;&#44; se manifiesta de modo insidioso como una demencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; En la EAe influyen otros trastornos como la p&#233;rdida neuronal y sin&#225;ptica&#44; atrofia hipoc&#225;mpica&#44; alteraciones vasculares o cambios asociados al envejecimiento&#44; que sumar&#237;an su efecto nocivo sobre la reserva cognitiva<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">27&#8211;30</span></a>&#46; Sin embargo&#44; no hay acuerdo en los procesos moleculares primarios de la EAe&#44; cuyo abanico abarca desde mecanismos que sostienen una hip&#243;tesis vascular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">31</span></a> hasta lesiones celulares por oxidaci&#243;n&#44; alteraciones del ciclo celular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a> y mecanismos sist&#233;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Desde una perspectiva cl&#237;nica hay m&#225;s consenso en los criterios diagn&#243;sticos&#46; En 1984 McKhann et al&#46;&#44; junto con varias asociaciones de EA como el <span class="elsevierStyleItalic">National Institute of Neurological Disorders and Stroke&#47;Alzheimer&#39;s disease and Related Disorders Association</span>&#44; acordaron una serie de criterios &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41; que permit&#237;an clasificar el diagn&#243;stico de la EA en <span class="elsevierStyleItalic">posible</span> &#40;cuando estaban presentes en ausencia de otra etiolog&#237;a de demencia&#41;&#59; <span class="elsevierStyleItalic">probable</span> &#40;cuando a la situaci&#243;n previa se a&#241;ad&#237;an ciertas caracter&#237;sticas cl&#237;nicas&#41;&#59; y <span class="elsevierStyleItalic">definido</span> &#40;cl&#237;nica probable y comprobaci&#243;n histol&#243;gica&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Esta clasificaci&#243;n se ha mostrado eficaz en estudios patol&#243;gicos &#40;buena sensibilidad y moderada especificidad&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a> y se ha empleado durante m&#225;s de 25 a&#241;os para el diagn&#243;stico cl&#237;nico&#46; Sin embargo&#44; la ausencia de un <span class="elsevierStyleItalic">gold standard</span> patol&#243;gico<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">27&#8211;30</span></a> y la falta de eficacia de las terapias inmunoactivas &#40;aunque eliminen los dep&#243;sitos de &#946;A en la EAe&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#44; han propiciado una actualizaci&#243;n de esta clasificaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> que&#44; en la actualidad&#44; incluye una fase de EAe prodr&#243;mica &#40;MCI&#41; y el constructo &#40;solo con fines de investigaci&#243;n&#41; de la EA precl&#237;nica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">38&#44;39</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">LA EA precl&#237;nica se define como ausencia de declive cognitivo&#44; con biomarcadores positivos en l&#237;quido cefalorraqu&#237;deo &#40;disminuci&#243;n de &#946;A y aumento de tau&#41; o detecci&#243;n de ac&#250;mulo de &#946;A cerebral en una resonancia magn&#233;tica o tomograf&#237;a de emisi&#243;n de positrones con contraste&#59; algunos autores aceptan tambi&#233;n la p&#233;rdida de memoria subcl&#237;nica&#46; La finalidad de esta definici&#243;n es poder ensayar f&#225;rmacos tanto en estadios de predemencia &#40;MCI&#41; como de EA precl&#237;nica de riesgo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">37&#8211;40</span></a>&#46; La introducci&#243;n de biomarcadores en la EA no tiene a&#250;n estandarizadas ni las t&#233;cnicas ni la importancia de sus diferentes hallazgos &#40;de neuroimagen o bioqu&#237;micos&#41;&#44; ni son una garant&#237;a de evoluci&#243;n a EA<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Perspectiva hist&#243;rica de la enfermedad de Alzheimer</span><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Al comienzo del siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xx</span> la demencia era una entidad infrecuente que aparec&#237;a habitualmente en la senectud &#40;supervivencia media de la poblaci&#243;n escasamente superior a 40 a&#241;os&#41;&#46; Se cre&#237;a ocasionada por el d&#233;ficit de aporte vascular cerebral &#40;una vez descartadas las causas secundarias como la par&#225;lisis general progresiva&#41;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Alois Alzheimer describi&#243; un caso de demencia en 1907 en una mujer de 51 a&#241;os &#40;presenil al ser menor de 65 a&#241;os&#41;&#44; cuyo cerebro mostraba una nueva lesi&#243;n&#44; la DNF&#46; El otro rasgo histol&#243;gico caracter&#237;stico de la demencia en la senectud&#44; las PS&#44; hab&#237;a sido descrito por Fischer &#40;miembro de la escuela de Pick en Praga&#44; rival de la de Fr&#225;ncfort liderada por Kraepelin y Alzheimer&#41;&#46; Para algunos autores&#44; el nacimiento de la EA fue un capricho hist&#243;rico de Kraepelin &#40;poderoso jefe de la escuela de Fr&#225;ncfort&#41; que quiso para su disc&#237;pulo&#44; Alzheimer&#44; c&#225;tedra y nueva enfermedad&#44; la demencia presenil<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">41&#44;42</span></a> &#40;se ha sugerido que el caso inicial pudo ser una leucodistrofia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#41;&#46; Kraepelin ten&#237;a un concepto esencialista de las enfermedades mentales&#59; las conceb&#237;a como entidades cl&#237;nicas y patol&#243;gicas naturales y separadas unas de otras&#44; concepto que se ha transmitido en el tiempo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#46; La separaci&#243;n de la demencia senil frente a la presenil de Alzheimer persisti&#243; hasta el final de la d&#233;cada de los sesenta&#44; cuando algunos estudios<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a> mostraron que patol&#243;gicamente ambas demencias &#40;presenil y senil&#41; eran indiferenciables&#44; si presentaban PS y DNF&#46; Y as&#237; se acord&#243; en 1978&#44; en una reuni&#243;n de especialistas en el Instituto Federal de Salud de EE&#46; UU&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#46; La EA tendr&#237;a un cuadro cl&#237;nico espec&#237;fico que incluye p&#233;rdida de memoria y declive cognitivo lentamente progresivos&#44; sin signos motores y con histolog&#237;a caracterizada por la presencia de PS y DNF&#46; Esta separaci&#243;n cartesiana de demencia tipo EA del resto de demencias seniles ha sido cuestionada en el siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xxi</span> por estudios patol&#243;gicos comunitarios<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">27&#8211;30</span></a>&#46; En estos estudios lo que se diagnostica como EAe es una entidad heterog&#233;nea con un 75-80&#37; de los casos con lesiones mixtas &#40;vasculares&#44; tipo EA y otras&#41; y muy pocos casos puros &#40;vasculares&#44; tipo EA o de otras END&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">27&#44;29&#44;30</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">&#191;Enfermedad de Alzheimer o s&#237;ndrome demencia-Alzheimer&#63;</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">No existe un <span class="elsevierStyleItalic">gold standard</span> patol&#243;gico de EA&#46; El criterio de la presencia de PS y DNF es insuficiente<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">27&#8211;30</span></a>&#44; pese a la postura sostenida por algunos autores<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46; Tampoco el cuadro cl&#237;nico ni los recientes biomarcadores biol&#243;gicos o de neuroimagen tienen la capacidad de establecer un diagn&#243;stico un&#237;voco de garant&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;40</span></a>&#46; Esta situaci&#243;n dificulta mucho el diagn&#243;stico de EAe como una entidad nosol&#243;gica bien definida&#46; En realidad&#44; en muchas ocasiones solo disponemos de un diagn&#243;stico de EAe basado en criterios cl&#237;nicos y patol&#243;gicos probabil&#237;sticos<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0570"><span class="elsevierStyleSup">34&#44;37</span></a>&#46; La PS y la DNF no son espec&#237;ficas de EA&#46; Las PS se encuentran en un tercio de ancianos cognitivamente normales&#44; al igual que la DNF&#44; cuya intensidad aumenta con el envejecimiento y puede hallarse en otras enfermedades &#40;s&#237;ndrome de Down&#44; diversos parkinsonismos&#44; demencia pugil&#237;stica y otras END m&#225;s infrecuentes&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">27&#8211;30</span></a>&#46; Como se ha expuesto con anterioridad&#44; la histolog&#237;a de la EA &#40;DNF y PS&#41; raramente es &#250;nica&#46; Habitualmente se encuentra entremezclada con rasgos histol&#243;gicos de otros trastornos neurodegenerativos&#44; como los dep&#243;sitos de &#945;-sinucle&#237;na&#44; fen&#243;meno que se acent&#250;a en los sujetos mayores de 80 a&#241;os<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">27&#8211;30</span></a> y en otros trastornos no del todo caracterizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">28&#8211;47</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; muchos autores consideran las PS y la DNF como un resultado patol&#243;gico terminal com&#250;n a varias demencias&#59; esto es&#44; lesiones biol&#243;gicas residuales de procesos dismetab&#243;licos previos y sin capacidad fisiopatol&#243;gica causal<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">31&#8211;33&#44;36&#44;48&#44;49</span></a>&#46; Esto&#44; unido a la discordancia cl&#237;nico-patol&#243;gica de las lesiones tipo EA &#40;10-15&#37; de pacientes con hallazgos histopatol&#243;gicos de EA&#44; pero sin demencia&#59; y otro 10-15&#37; de casos de demencia o EAe cl&#237;nica sin enfermedad subyacente explicativa&#41; ha propiciado un cambio de opini&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">28&#44;47</span></a>&#46; La EAe debiera considerarse un s&#237;ndrome demencia-Alzheimer y no una entidad bien diferenciada como pensaba Kraepelin&#46; El decremento cognitivo senil&#44; MCI y EA-demencia constituir&#237;an un <span class="elsevierStyleItalic">continuum</span> en el cual las separaciones n&#237;tidas ser&#237;an artificiosas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Fisiopatolog&#237;a&#58; &#191;abolici&#243;n de la hip&#243;tesis amiloide&#63;</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La hip&#243;tesis amiloide ha sido la dominante para explicar la fisiopatolog&#237;a de la EA&#46; El hallazgo de alteraciones en el gen de la prote&#237;na precursora del amiloide&#44; precursora del &#946;A en la EAf&#44; origin&#243; esta hip&#243;tesis que&#44; en esencia&#44; predica que el ac&#250;mulo de &#946;A es t&#243;xico para el cerebro y genera DNF y otras alteraciones<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; La incapacidad de los estudios en ratones transg&#233;nicos de reproducir la EA humana &#40;con p&#233;rdida neuronal asociada&#41; y el fracaso de la terapia inmune contra el ac&#250;mulo de &#946;A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a> han originado 2 corrientes de opini&#243;n contradictorias&#58; los que consideran que esa hip&#243;tesis no es cierta &#40;aunque el ac&#250;mulo de &#946;A pueda ser un epifen&#243;meno asociado a la EAe&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">31&#8211;33&#44;36&#44;48</span></a>&#44; y los que sostienen que una terapia precl&#237;nica &#40;contra el ac&#250;mulo de &#946;A&#41; podr&#237;a ser efectiva y esta teor&#237;a no se deber&#237;a rechazar sin dicha prueba<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;38&#44;39</span></a>&#46; Para mayor complicaci&#243;n&#44; se ha demostrado en diferentes modelos animales que &#946;A&#44; tau&#44; y &#945;-sinucle&#237;na pueden transmitirse de forma transcelular&#59; es decir&#44; que su propagaci&#243;n ser&#237;a an&#225;loga a la que acontece en las enfermedades pri&#243;nicas &#40;causadas por prote&#237;nas mal plegadas&#41;&#44; lo que ha llevado a sugerir mecanismos similares para el ac&#250;mulo proteico en las END&#44; aunque no haya evidencia de transmisi&#243;n de la EA entre humanos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; No es de extra&#241;ar que&#44; en este contexto de desconocimiento fisiopatol&#243;gico&#44; sea dif&#237;cil vislumbrar un tratamiento curativo que impida la formaci&#243;n &#40;o eliminaci&#243;n&#41; de lesiones de EA&#44; y se considere seriamente la prevenci&#243;n primaria como la mejor opci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">12&#8211;14&#44;16&#44;19&#44;51</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Prevenci&#243;n de la enfermedad de Alzheimer y su plausibilidad biol&#243;gica</span><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Varias observaciones han se&#241;alado que la incidencia y la prevalencia &#40;relativa al conjunto de ancianos existentes&#41; de demencia est&#225;n disminuyendo en los pa&#237;ses desarrollados&#46; En el primer estudio al respecto&#44; que procede del <span class="elsevierStyleItalic">Long Term Care Study</span> de EE&#46; UU&#46; realizado entre 1982 y 2004&#44; se observ&#243; una disminuci&#243;n de la incapacidad funcional en los mayores producida&#44; esencialmente&#44; por decremento de las demencias mixtas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a>&#46; Varios estudios adicionales confirmaron la disminuci&#243;n de la alteraci&#243;n cognitiva o demencia en Holanda<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#44; Espa&#241;a<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#44; Suecia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a> e Inglaterra<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Todos estos estudios han mostrado un decremento de demencias en las cohortes m&#225;s j&#243;venes durante el periodo 1990-2008&#46; Conviene se&#241;alar que un estudio en nonagenarios &#40;cohortes de 1910 y 1915&#41; daneses report&#243; que los m&#225;s j&#243;venes &#40;nacidos en 1915&#41; eran mejores cognitivamente y tuvieron una supervivencia mayor<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; En 2016&#44; el estudio de Framingham &#40;de los hijos de la primera cohorte&#41; evidenci&#243; una clara disminuci&#243;n de la incidencia de demencia lo largo de 3 d&#233;cadas &#40;resultado de prevenci&#243;n primaria&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">59</span></a>&#46; Un hallazgo neuropatol&#243;gico en Suiza&#44; de un seguimiento a lo largo de 30 a&#241;os&#44; concuerda con los datos cl&#237;nicos&#58; en los &#250;ltimos a&#241;os de ese periodo decreci&#243; la carga patol&#243;gica cerebral de &#946;A<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">60</span></a>&#46; Es l&#243;gico suponer&#44; por analog&#237;a con lo que ocurre en otras enfermedades&#44; que el progreso en el control de los FR de demencia y EA es el responsable de este decremento&#46; As&#237;&#44; datos hist&#243;ricos indican el beneficio de controlar los FR de enfermedades infecciosas &#40;p&#46; ej&#46; la tuberculosis disminuy&#243; mucho antes de la aparici&#243;n de la estreptomicina por la mejora en salud p&#250;blica e higiene&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0705"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a> o los FR vasculares y estilo de vida &#40;disminuci&#243;n de incidencia de enfermedades no trasmisibles&#44; como la cardiopat&#237;a isqu&#233;mica&#44; el ictus o el c&#225;ncer de mama&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; Es biol&#243;gicamente plausible la misma relaci&#243;n para la EAe<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span></a>&#44; aunque no se disponga a&#250;n de los resultados experimentales &#40;ensayos cl&#237;nicos&#41; que se est&#225;n realizando&#44; con resultados esperanzadores<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;19</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Factores de riesgo y preventivos de la enfermedad de Alzheimer espor&#225;dica y demencias</span><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha producido un incremento de publicaciones sobre prevenci&#243;n de EA desde el nuevo siglo &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#44; aunque son heterog&#233;neas tanto por el objeto de su an&#225;lisis &#40;deterioro cognitivo&#44; demencia o EAe&#41; como en los FR&#47;factores preventivos &#40;FP&#41; analizados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">12&#8211;19</span></a>&#46; Una s&#237;ntesis de los FR y FP en la EA se ofrece en la <a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#44; aunque no se diferencian los que corresponden a las demencias en general o a la EAe porque muchos estudios no lo hacen&#46; Se ha seguido en este esquema una descripci&#243;n sencilla&#44; comenzando por los no prevenibles y continuando por los m&#225;s potencialmente modificables&#46; Adem&#225;s&#44; se han descrito a lo largo de la vida para mostrar que la EAe es una enfermedad cr&#243;nica en la que intervienen factores intergeneracionales y prenatales<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">62&#44;63</span></a>&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El envejecimiento es un FR universal en el deterioro cognitivo&#44; demencias y EA<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">13&#8211;23</span></a>&#44; y es dudoso si el sexo femenino lo es para la EAe &#40;aunque esta sea m&#225;s prevalente en mujeres por su mayor longevidad&#41;&#44; pero el leve aumento de incidencia en mujeres en algunas cohortes puede ser debido a su menor nivel educativo respecto al var&#243;n o a la mayor mortalidad selectiva de este en la edad adulta<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">64&#44;65</span></a>&#46; Sea como fuere&#44; edad y sexo no son factores modificables&#44; como los gen&#233;ticos&#44; aunque pueden ser atenuados por modificaciones epigen&#233;ticas &#40;v&#233;ase <a id="intr0015" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.nida.nih.gov/">www&#46;nida&#46;nih&#46;gov</a>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;66</span></a>&#46; Algunos factores familiares pueden ser importantes&#46; Entre ellos&#44; el grado de educaci&#243;n materna parece el m&#225;s relevante<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">66&#44;67</span></a>&#44; aunque no &#250;nico&#44; ya que la EAe&#44; como otras enfermedades complejas&#44; se empieza a gestar desde la familia ya en el seno materno &#40;hip&#243;tesis de Baker&#41;&#46; Esta hip&#243;tesis subraya la importancia de la mala nutrici&#243;n fetal y del bajo peso al nacer en el desarrollo posterior de enfermedades &#40;vasculares&#44; diabetes y otras&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;66&#44;67</span></a>&#44; y ha sido refinada por un movimiento cient&#237;fico que ha ido analizando la importancia de factores fetales y de las primeras &#233;pocas de la infancia &#40;plasticidad para el desarrollo&#41; y los mecanismos epigen&#233;ticos que la regulan&#46; Este movimiento &#40;asociaci&#243;n y revista cient&#237;ficas&#41; ha propiciado estudios en animales &#40;incluidos primates&#41; y ha puesto en marcha cohortes infantiles para el estudio de sus hip&#243;tesis &#40;v&#233;ase&#44; <a id="intr0020" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.dohadsoc.org/">www&#46;dohadsoc&#46;org</a>&#41;&#46; Su principal premisa te&#243;rica es que existe una transmisi&#243;n intergeneracional &#40;epigen&#233;tica&#41; de susceptibilidad fisiol&#243;gica a ciertas enfermedades que se manifiesta en edades tard&#237;as<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0740"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46; Sus observaciones pr&#225;cticas son&#58; una educaci&#243;n escasa &#40;menos de 8 a&#241;os de estudios y sobre todo el analfabetismo&#41; es un FR en las demencias y EAe&#44; detectable en poblaciones que a comienzos del siglo <span class="elsevierStyleSmallCaps">xx</span> ten&#237;an tasas de analfabetismo elevadas como la espa&#241;ola &#40;muy aparente en el estudio espa&#241;ol NEDICES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a> &#91;v&#233;ase <a id="intr0025" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.ciberned.es/estudio">www&#46;ciberned&#46;es&#47;estudio</a> NEDICES&#93;&#41;&#46; La educaci&#243;n es un FR&#47;FP constante en las revisiones sobre el tema<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">12&#8211;14&#44;16&#8211;19&#44;69</span></a>&#44; incluida una revisi&#243;n sistem&#225;tica &#40;educaci&#243;n y demencia&#41;&#44; sobre todo en pa&#237;ses desarrollados<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46; No obstante&#44; esta relaci&#243;n es compleja&#46; La educaci&#243;n puede ser un marcador de bajo estatus socioecon&#243;mico &#40;peor nutrici&#243;n y estimulaci&#243;n intelectiva en etapas de desarrollo cerebral o infantil&#41;&#44; o formar parte de la reserva cognitiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Adem&#225;s&#44; la educaci&#243;n es un factor cambiante &#40;puede incrementarse en diversos periodos vitales&#41;&#46; En la cohorte NEDICES la inteligencia verbal predec&#237;a mejor el rendimiento cognitivo que los a&#241;os de estudio o el estatus socioecon&#243;mico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; La educaci&#243;n conlleva una repercusi&#243;n biol&#243;gica cerebral &#40;incremento de conexiones sin&#225;pticas y otras&#41;&#44; lo que constituye la reserva cognitiva que impide o retrasa la manifestaci&#243;n cl&#237;nica de la demencia<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La mayor&#237;a de las cohortes poblacionales muestran que los principales FR vasculares presentes en la edad adulta &#40;obesidad&#44; hipertensi&#243;n arterial&#44; diabetes&#44; s&#237;ndrome metab&#243;lico&#44; tabaquismo&#44; cardiopat&#237;as e ictus&#41; son un FR en la aparici&#243;n de demencia y de EAe en la vejez<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">12&#44;13&#44;16&#8211;18</span></a>&#44; aunque se discute si las lesiones vasculares cerebrales son sin&#233;rgicas o potenciadoras de la EAe<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;69&#44;72</span></a>&#46; De estos FR probablemente la hipertensi&#243;n arterial no controlada es el principal&#44; ya que no solo act&#250;a en la edad media sino tambi&#233;n durante la vejez<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">17&#44;73</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Un FP de demencia y EAe en el que hay acuerdo casi un&#225;nime es la actividad f&#237;sica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;16&#8211;18</span></a>&#46; Como han expresado la OMS y varias agencias estatales de salud&#44; la inactividad f&#237;sica es el cuarto FR de enfermedad en el mundo&#44; y desprotege contra varias enfermedades cr&#243;nicas adem&#225;s de las cardiovasculares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#46; Existe abundante bibliograf&#237;a respecto a la inactividad f&#237;sica como FP en la EAe&#44; incluso en la vejez &#40;p&#46; ej&#46;&#44; datos de la cohorte NEDICES muestran que los ancianos que hac&#237;an ejercicio f&#237;sico ten&#237;an menor riesgo de demencia que los sedentarios&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46; Hay datos experimentales y antropol&#243;gicos que apoyan su plausibilidad biol&#243;gica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Otros FR&#47;FP requieren m&#225;s estudios para demostrar su capacidad preventiva de la EAe&#44; pues aunque los datos observacionales son numerosos&#44; hay pocos ensayos que los apoyen<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; No obstante&#44; la dieta&#44; la integraci&#243;n social y la participaci&#243;n en actos sociales y cognitivos a lo largo de la vida&#44; incluyendo la ancianidad&#44; se han se&#241;alado como FP de demencia y EAe<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">76&#44;77</span></a>&#46; El estudio de la dieta es m&#225;s dif&#237;cil de investigar&#44; es cambiante a lo largo de la vida y est&#225; sujeta a condicionantes culturales y de estatus socioecon&#243;mico&#46; En este ep&#237;grafe los estudios son muy heterog&#233;neos&#44; pero los m&#225;s recientes son acordes en se&#241;alar que dietas ricas en frutas&#44; verduras&#44; prote&#237;nas de origen vegetal&#44; pescado&#44; &#225;cidos grasos omega-3&#44; aceite de oliva y poca carne&#44; como la dieta mediterr&#225;nea &#40;y otras saludables como la DASH y la japonesa&#41;&#44; se asocian con menor incidencia de enfermedades cardiovasculares y declive cognitivo&#44; y resulta l&#243;gico pensar que con la EAe&#44; aunque los datos sean m&#225;s escasos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46; Las pruebas de que la ingesta habitual de caf&#233;&#44; cantidades moderadas de alcohol&#44; t&#233; verde o chocolate sean FP de demencia y EAe son menos aparentes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;78</span></a>&#46; Los antecedentes de traumatismo craneal grave son un FR de demencia y posiblemente de EA&#46; Tanto los d&#233;ficits sensoriales &#40;ceguera&#44; sordera&#41; como los trastornos del sue&#241;o o la depresi&#243;n pueden ser manifestaciones iniciales de la EAe o un FR<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;19</span></a>&#46; Tambi&#233;n la exposici&#243;n a t&#243;xicos &#40;insecticidas y otros&#41; parece ser un FR en la g&#233;nesis de EAe y otras END<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;18&#44;79</span></a>&#46; Hay muchos estudios que indican que la mala salud sist&#233;mica se asocia con deterioro cognitivo&#47;demencia y EAe&#46; Podr&#237;a explicarse esta asociaci&#243;n como falta de vitalidad asociada al envejecimiento&#44; pero pudiera ser un FR<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0565"><span class="elsevierStyleSup">33</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Ensayos poblacionales en la prevenci&#243;n de demencias y enfermedad de Alzheimer</span><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos de prevenci&#243;n primaria de EAe no son una entelequia&#46; Se est&#225;n realizando en EE&#46; UU&#46; y Europa&#46; Los ensayos europeos en desarrollo est&#225;n bajo el auspicio de la <span class="elsevierStyleItalic">European Dementia Prevention Initiative</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a> &#40;v&#233;ase&#58; <a id="intr0030" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.edpi.org/">www&#46;edpi&#46;org</a>&#41;&#44; colaboraci&#243;n internacional de 3 pa&#237;ses que incluye 3 grandes cohortes poblacionales&#46; El estudio finland&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Finnish Geriatric Intervention Study to Prevent Cognitive Impairment and Disability</span> &#40;FINGER&#41; que introduce actuaciones multidimensionales &#40;nutricionales&#44; de control de FR vasculares y otras&#41; es un estudio aleatorizado en 1&#46;200 participantes a seguir durante 7 a&#241;os&#46; El estudio <span class="elsevierStyleItalic">Prevention of Dementia by Intensive Vascular Care</span> &#40;preDIVA&#41; est&#225; promocionado por la universidad de &#193;msterdam y consiste en el seguimiento durante 6 a&#241;os de una cohorte de 3&#46;534 personas en la que se ensayan 2 tipos de terapias&#58; un grupo control con tratamiento habitual y otro con terapia espec&#237;fica &#40;enfermeras que monitorizan terapia farmacol&#243;gica&#44; estilo de vida y FR cardiovascular&#41;&#46; El estudio franc&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">Multidomain Alzheimer Prevention study</span> &#40;MAPT&#41; efect&#250;a una intervenci&#243;n durante 3 a&#241;os y un seguimiento posterior de 5 a&#241;os a una cohorte de 1&#46;600 sujetos mayores de 70 a&#241;os&#44; con consejos sobre nutrici&#243;n y actividad f&#237;sica principalmente&#46; Adem&#225;s&#44; existe un proyecto en desarrollo &#40;HATICE&#41; de consejos terap&#233;uticos &#40;aleatorizados&#41; en los 3 pa&#237;ses participantes &#40;Finlandia&#44; Holanda y Francia&#41; realizado por Internet &#40;<a id="intr0035" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.edpi.org/">www&#46;edpi&#46;org</a>&#41;&#46; Solo en el estudio FINGER existen datos preliminares que son halag&#252;e&#241;os&#58; el grupo de participantes tratados tuvo mejor rendimiento en test cognitivos que el grupo control<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46;</p><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; los datos acumulados indican que la EAe no es una entidad cl&#237;nico-patol&#243;gica tan bien diferenciada como se cre&#237;a desde los tiempos de Kraepelin hasta hace 2 d&#233;cadas&#46; La EAe se comienza a conceptuar como un cuadro cl&#237;nico que engloba un conjunto de dolencias&#44; entre las que destacan las PS&#44; DNF&#44; lesiones vasculares &#40;macro- y microsc&#243;picas&#41; y END de diverso tipo&#44; que se gestan en el cerebro durante varias d&#233;cadas y se manifiestan cl&#237;nicamente en la vejez&#46; Intervienen en su establecimiento factores gen&#233;ticos&#44; epigen&#233;ticos y ambientales&#46; Su fisiopatolog&#237;a &#237;ntima es desconocida&#44; por lo es poco probable&#44; en un plazo medio&#44; la aparici&#243;n de un f&#225;rmaco que impida o retrase su aparici&#243;n&#46; En este escenario parece necesaria una actitud preventiva que ha de ser temprana&#46; El control de los probables FR &#40;educaci&#243;n&#44; actividad f&#237;sica&#44; vasculares y de estilo de vida como dieta&#44; tabaco y otros&#41; debe realizarse desde la infancia&#44; periodo en el que se produce el mayor crecimiento cerebral&#46; El control de FR&#47;FP tiene plausibilidad biol&#243;gica y algunas observaciones fehacientes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a>&#44; aunque no a&#250;n una confirmaci&#243;n en ensayos&#46; Varios ensayos con control de m&#250;ltiples FR&#44; asociados o no a f&#225;rmacos&#44; est&#225;n en desarrollo&#44; con unos primeros resultados prometedores&#46;</p></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Conflicto de intereses</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">EA posible</span><br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Demencia progresiva en ausencia de otra causa que la justifique</span><br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Puede hacerse en presencia de un trastorno sist&#233;mico o cerebral que provoque demencia pero de causalidad improbable en ese caso</span><br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">En estudios de investigaci&#243;n&#44; en presencia de un d&#233;ficit cognitivo aislado grave y progresivo en ausencia de otra causa identificable</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">EA determinada o definida</span><br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleItalic">Datos de EA probable m&#225;s evidencia histol&#243;gica de EA</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Parcialmente modificables</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleBold">Modificables</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">FR fetales&#58;</span> hiponutrici&#243;n materna&#44; &#191;bajo peso al nacer&#63;<br><br><span class="elsevierStyleItalic">FR infancia y adolescencia&#58;</span> bajo nivel educativo&#44; bajo nivel socioecon&#243;mico&#44; obesidad<br><br><span class="elsevierStyleItalic">Adultez y vejez</span><br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FRV&#58; IMC &#40;obesidad&#41;&#44; diabetes mellitus<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tblfn0005"><span class="elsevierStyleSup">a</span></a>&#44; hipertensi&#243;n arterial&#44; tabaquismo&#44; arteriosclerosis&#44; ictus&#44; cardiopat&#237;a<br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#46; Estilo de vida&#58;<br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- FP&#58; actividad f&#237;sica&#44; educaci&#243;n continuada&#44; actividad intelectual y social<br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Nutricionales&#58; &#191;ingesta elevada de &#225;cidos grasos n-3&#63;&#44; &#191;dieta mediterr&#225;nea y otras saludables&#63;&#44; &#191;ingesta de caf&#233; y moderada de alcohol&#63;<br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Enfermedades&#58; &#191;anestesia general&#63;&#44; trauma craneal grave&#44; &#191;mala salud general&#63;&#44; &#191;depresi&#243;n&#63;<br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>- Miscel&#225;nea&#58; &#191;niveles altos de homociste&#237;na&#63;<br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Alteraciones sensoriales&#58; &#191;ceguera&#44; sordera&#63; y aislamiento social<br><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>T&#243;xicos ambientales&#58; pesticidas y otros&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 00142565
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.rce.2016.05.010

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2017 Junio	1	0	1
2017 Mayo	1	1	2
2017 Abril	1	1	2
2017 Marzo	1	0	1
2017 Febrero	3	1	4
2017 Enero	10	6	16
2016 Diciembre	17	15	32
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