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de forma que el enfoque tradicional &#40;fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> del desarrollo cl&#237;nico de medicamentos&#41; queda hoy menos delimitado y est&#225; frecuentemente acelerado por la necesidad de optimizar el desarrollo cl&#237;nico en un entorno altamente competitivo&#46; T&#233;cnicas como la modelizaci&#243;n farmacocin&#233;tica-farmacodin&#225;mica &#40;PK&#47;PD&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0270"><span class="elsevierStyleSup">3&#44;4</span></a> o la evaluaci&#243;n de dos esquemas posol&#243;gicos en estudios &#171;<span class="elsevierStyleItalic">pivotales</span>&#187; tienden a reemplazar los estudios tradicionales de b&#250;squeda de dosis&#46; Sin embargo&#44; el ahorro de tiempo y coste lleva aparejado un incremento notable del nivel de incertidumbre&#46; En estas circunstancias&#44; son los estudios de eficacia y seguridad en la poblaci&#243;n diana los que acaban determinando si la pauta posol&#243;gica elegida muestra o no un perfil beneficio-riesgo favorable&#44; aunque no por ello puede descartarse que otras pautas alternativas pudiesen haber sido razonables&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los anticoagulantes orales de acci&#243;n directa &#40;ACOD&#41;&#44; tanto los inhibidores de la trombina &#40;dabigatr&#225;n&#41; como los inhibidores del factor Xa &#40;rivaroxaban&#44; apixaban y edoxab&#225;n&#41; no escapan a esta complejidad y las pautas posol&#243;gicas aceptadas para cada uno de ellos&#44; diferentes entre s&#237;&#44; reflejan las incertidumbres mencionadas&#46; En esta revisi&#243;n analizamos las evidencias que fundamentaron la elecci&#243;n final de la pauta posol&#243;gica&#44; atendiendo a su relevancia para orientar la toma de decisiones cl&#237;nicas de los prescriptores en la pr&#225;ctica asistencial diaria&#46; Para ello&#44; se abordan los fundamentos generales de la selecci&#243;n de dosis&#44; analizando despu&#233;s la del esquema posol&#243;gico durante el desarrollo cl&#237;nico de cada f&#225;rmaco&#46;</p><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Principios farmacocin&#233;ticos y farmacodin&#225;micos generales para la selecci&#243;n de la pauta posol&#243;gica</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la caracterizaci&#243;n PK&#47;PD hay que considerar dos factores fundamentales&#58; la concentraci&#243;n alcanzada en plasma y en el &#243;rgano o tejido diana &#40;biofase&#41;&#44; y la duraci&#243;n del efecto&#46; El curso de las concentraciones plasm&#225;ticas est&#225; determinado por los procesos de absorci&#243;n&#44; distribuci&#243;n&#44; metabolismo y eliminaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#46; Desde el plasma el f&#225;rmaco debe distribuirse a biofase para producir su efecto&#46; Por ello&#44; ser&#225;n la concentraci&#243;n y la vida media en biofase las que determinen el perfil temporal del efecto&#44; m&#225;s que la concentraci&#243;n en plasma&#46; Hay m&#250;ltiples factores &#40;gen&#233;ticos&#44; fisiol&#243;gicos y patol&#243;gicos&#41; que determinan el grado de variabilidad en los procesos farmacocin&#233;ticos&#46; Se requiere ajustar las dosis a cada circunstancia individual cuando estos factores de variabilidad implican modificaciones relevantes intra- e intersujeto en las concentraciones plasm&#225;ticas y en biofase y tales modificaciones tienen repercusi&#243;n cl&#237;nica&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el caso de los ACOD&#44; dado que la diana son factores plasm&#225;ticos de la coagulaci&#243;n&#44; las concentraciones plasm&#225;ticas constituyen una medida directa de las concentraciones en biofase&#46; Sin embargo&#44; el perfil temporal del efecto no solo depende de los factores farmacocin&#233;ticos&#44; sino tambi&#233;n del mecanismo de acci&#243;n&#44; puesto que en funci&#243;n de este&#44; la duraci&#243;n del efecto podr&#225; trascender a la presencia del f&#225;rmaco&#46; Un ejemplo lo encontramos precisamente con los f&#225;rmacos antivitamina K&#44; cuyo efecto anticoagulante se mantiene durante el tiempo necesario para que&#44; una vez desaparecido el antagonismo sobre la vitamina K&#44; se sinteticen cantidades suficientes de nuevos factores de coagulaci&#243;n activos&#46; Adem&#225;s del mecanismo de acci&#243;n&#44; existen otros factores farmacodin&#225;micos como la potencia&#44; la actividad intr&#237;nseca&#44; la tolerancia farmacol&#243;gica o los polimorfismos gen&#233;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0280"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a>&#44; que pueden afectar la magnitud y duraci&#243;n del efecto independientemente de las concentraciones en plasma y la semivida de eliminaci&#243;n&#46;</p><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es tambi&#233;n importante considerar la interrelaci&#243;n de los factores farmacocin&#233;ticos y farmacodin&#225;micos&#46; En estudios de ACOD en voluntarios sanos se observ&#243; un paralelismo aceptable entre la curva de concentraciones plasm&#225;ticas y par&#225;metros farmacodin&#225;micos&#44; como el tiempo de tromboplastina parcial activado &#40;TTPa&#41;&#44; el tiempo de trombina o el tiempo de ecarina&#46; No obstante&#44; a pesar de este paralelismo&#44; las curvas concentraci&#243;n-tiempo y efecto-tiempo no fueron superponibles&#44; y en estos casos se observ&#243; que el efecto anticoagulante todav&#237;a persist&#237;a en la fase terminal de la curva de eliminaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">6&#8211;9</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Es importante destacar que la relaci&#243;n concentraci&#243;n-efecto no siempre es lineal y directa&#44; ni igual para todos los par&#225;metros farmacodin&#225;micos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0305"><span class="elsevierStyleSup">10</span></a>&#46; En los estudios con voluntarios sanos&#44; por ejemplo&#44; el an&#225;lisis del TTPa mostr&#243; un comportamiento farmacodin&#225;mico compatible con un modelo de Emax sigmoideo &#40;la representaci&#243;n gr&#225;fica de la relaci&#243;n concentraci&#243;n-efecto muestra una curva sigmoidea&#41;&#44; mientras que otros par&#225;metros como el tiempo de trombina&#44; el tiempo de ecarina o el tiempo de protrombina &#40;TP&#41; se ajustaron con mayor precisi&#243;n a un modelo de Emax lineal&#46; Aunque la tendencia fue similar&#44; se observaron diferencias en los valores promedio seg&#250;n el f&#225;rmaco&#44; la dosis y el estudio<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">11&#8211;20</span></a>&#46; Por tanto&#44; las variaciones en el efecto no siempre son linealmente proporcionales a la concentraci&#243;n plasm&#225;tica&#44; y esta relaci&#243;n puede ser diferente seg&#250;n el par&#225;metro farmacodin&#225;mico y el f&#225;rmaco considerados&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Finalmente&#44; el efecto farmacol&#243;gico observado para cada una de las concentraciones plasm&#225;ticas no tiene por qu&#233; tener una traducci&#243;n directa en la predicci&#243;n del efecto cl&#237;nico&#44; dependiente <span class="elsevierStyleItalic">per se</span> de m&#250;ltiples factores farmacocin&#233;ticos y farmacodin&#225;micos&#44; y variable para cada f&#225;rmaco&#44; debiendo ser finalmente confirmado con datos cl&#237;nicos reales&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Selecci&#243;n de dosis y pauta posol&#243;gica de los anticoagulantes orales de acci&#243;n directa</span><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la selecci&#243;n de la pauta posol&#243;gica se han tenido en cuenta datos cin&#233;ticos&#44; din&#225;micos y cl&#237;nicos&#44; de eficacia y seguridad&#46; En algunos casos&#44; como con rivaroxaban&#44; la decisi&#243;n sobre la pauta posol&#243;gica para la fibrilaci&#243;n auricular no valvular &#40;FANV&#41; se ha extrapolado de los datos de profilaxis en trombosis venosa profunda &#40;TVP&#41;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">21&#8211;23</span></a>&#44; y en otros se realiz&#243; una b&#250;squeda de dosis espec&#237;fica para cada indicaci&#243;n o incluso&#44; como con dabigatr&#225;n&#44; se ha ensayado m&#225;s de una dosis en el estudio &#171;<span class="elsevierStyleItalic">pivotal&#187;</span> en FANV<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0285"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a>&#46;</p></span></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Dabigatr&#225;n</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Dabigatr&#225;n inhibe de forma selectiva y reversible&#44; con una afinidad elevada&#44; la trombina&#46; Tras la administraci&#243;n de una dosis &#250;nica en ensayos cl&#237;nicos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> en voluntarios sanos&#44; la concentraci&#243;n m&#225;xima &#40;C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span>&#41; en plasma se observ&#243; entre 0&#44;5 y 2 h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0375"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; con una semivida de eliminaci&#243;n de 7-9 h&#46; Aunque el efecto m&#225;ximo era concordante con la C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span>&#44; mostrando una relaci&#243;n PK&#47;PD estrecha y un curso evolutivo paralelo<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0310"><span class="elsevierStyleSup">11&#44;12</span></a>&#44; se observ&#243; que la actividad anticoagulante persist&#237;a aun en la fase de eliminaci&#243;n transcurridas 12 h desde su administraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0290"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;25</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el ensayo cl&#237;nico BISTRO-<span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> se evaluaron dosis de 12&#44;5&#44; 25&#44; 50&#44; 100&#44; 150&#44; 200&#44; 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg dos veces al d&#237;a y 150 y 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg en una sola toma diaria&#44; durante 6 a 10 d&#237;as en pacientes sometidos a cirug&#237;a ortop&#233;dica de cadera&#44; para la profilaxis de TVP<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0385"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46; Aunque la potencia del estudio no era suficiente para demostrar diferencias entre dosis&#44; se observaron mejores resultados &#40;no significativos&#41; en las estimaciones puntuales de eficacia y seguridad con la administraci&#243;n fraccionada&#46; En un an&#225;lisis PK&#47;PD <span class="elsevierStyleItalic">post-hoc</span> de este mismo estudio se observ&#243; un curso temporal cin&#233;tico y din&#225;mico paralelo en las primeras h&#46; Sin embargo&#44; el efecto farmacol&#243;gico persisti&#243; m&#225;s all&#225; del aclaramiento plasm&#225;tico total de dabigatr&#225;n&#44; con un tiempo hasta la reducci&#243;n del efecto al 50&#37; de 1&#44;6 d&#237;as para el TTPa&#44; y de 2&#44;9 d&#237;as para el tiempo de ecarina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0390"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46; Aunque esta tendencia ya se hab&#237;a constatado en los estudios preliminares en voluntarios sanos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#44; los datos mostraron prolongaciones en el tiempo muy superiores&#44; sobre todo en las primeras h posteriores a la cirug&#237;a&#44; con una lenta disminuci&#243;n posterior&#46; Los autores concluyeron que algunos factores de confusi&#243;n&#44; como las transfusiones perioperatorias&#44; pudieron haber contribuido a estos resultados &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En base a esta evidencia&#44; en el estudio BISTRO-<span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> se evalu&#243; la dosis total de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg administrada una vez al d&#237;a en comparaci&#243;n con la misma dosis fraccionada&#44; en la prevenci&#243;n de TVP tras reemplazo total de cadera o rodilla<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; La dosis de 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg administrada una vez al d&#237;a present&#243; mayores fluctuaciones entre la C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> y la C<span class="elsevierStyleInf">m&#237;n</span>&#46; Sin embargo&#44; no se observaron diferencias significativas con respecto a la dosis fraccionada en cuanto a eficacia y seguridad&#46; En un suban&#225;lisis de regresi&#243;n log&#237;stica posterior&#44; en el que se integraron los resultados farmacocin&#233;ticos y farmacodin&#225;micos con los datos de eficacia y seguridad&#44; se sugiri&#243; que C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> pod&#237;a ser un predictor razonable de los resultados cl&#237;nicos en el intervalo de dosis entre 100 y 300<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; m&#225;s que las fluctuaciones entre C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> y C<span class="elsevierStyleInf">m&#237;n</span><span class="elsevierStyleItalic">per se</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0395"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#46; A pesar de ello&#44; se seleccion&#243; la pauta de dosis &#250;nica diaria para esta indicaci&#243;n&#46;</p><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En los ensayos cl&#237;nicos de fases <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> en pacientes con FANV solo se evalu&#243; el esquema de dosis fraccionado<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0400"><span class="elsevierStyleSup">29&#44;30</span></a>&#44; ya que&#44; al contrario que en la profilaxis tras la cirug&#237;a&#44; el objetivo en la FANV no ser&#237;a tanto el inicio de acci&#243;n r&#225;pido en las primeras h&#44; como el mantenimiento del efecto anticoagulante a lo largo del tratamiento&#44; preservando un perfil de seguridad y eficacia adecuados en el tiempo&#46; Asumiendo que C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> se hab&#237;a relacionado con el riesgo de hemorragia&#44; se consider&#243; que el fraccionamiento de la dosis proporcionar&#237;a el mejor perfil de eficacia y seguridad&#44; con disminuci&#243;n de la incidencia de eventos hemorr&#225;gicos asociada a la disminuci&#243;n del pico de C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span>&#44; manteniendo la eficacia anticoagulante en niveles cl&#237;nicamente significativos a largo plazo&#46; Las dosis evaluadas en el ensayo cl&#237;nico de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> RE-LY fueron 110 y 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; dos veces al d&#237;a<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;31</span></a>&#44; comparadas con warfarina&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Rivaroxaban</span><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Rivaroxaban es un inhibidor selectivo y reversible del FXa&#46; Su semivida de eliminaci&#243;n se ha estimado entre 5-9 h en j&#243;venes y 11-13 h en personas de edad avanzada<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">32</span></a>&#46; Los estudios en voluntarios sanos mostraron resultados de relaci&#243;n PK&#47;PD similares a los obtenidos con dabigatr&#225;n&#44; indicando una correlaci&#243;n estrecha entre el curso de las concentraciones plasm&#225;ticas y la inhibici&#243;n del TTPa y TP&#44; aunque la actividad anticoagulante persisti&#243; m&#225;s all&#225; de 12 h tras la administraci&#243;n de dosis superiores a 5 mg<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0380"><span class="elsevierStyleSup">25&#44;26&#44;33</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos cl&#237;nicos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> ODIXa-DVT y EINSTEIN DVT<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0360"><span class="elsevierStyleSup">21&#44;22</span></a> evaluaron la eficacia y seguridad de rivaroxaban&#44; en un rango de dosis de 20 a 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; administrado una o dos veces al d&#237;a&#44; comparado con el tratamiento est&#225;ndar &#40;administraci&#243;n inicial de heparinas de bajo peso molecular seguido de tratamiento de mantenimiento con antagonistas de la vitamina K&#41; en pacientes con TVP&#46; En el estudio ODIXa-DVT se observ&#243; una menor persistencia del trombo a los 21 d&#237;as de tratamiento con la dosis fraccionada&#46; Sin embargo&#44; la recurrencia de eventos tromboemb&#243;licos a los 84 d&#237;as de seguimiento fue similar en ambos esquemas de dosis&#46; Por ello&#44; el estudio no permiti&#243; extraer conclusiones definitivas acerca del mejor r&#233;gimen posol&#243;gico&#46;</p><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En el estudio EINSTEIN-DVT no se encontraron diferencias significativas entre ambos esquemas de dosis&#46; Los autores sugirieron que&#44; seg&#250;n los resultados del estudio ODIXa-DVT previo&#44; y considerando que la administraci&#243;n fraccionada incrementaba los niveles de concentraci&#243;n m&#237;nimos a lo largo del d&#237;a&#44; el esquema de tratamiento deber&#237;a incluir un periodo inicial de administraci&#243;n fraccionada durante tres semanas&#44; en la fase aguda de la TVP&#44; seguida de una &#250;nica dosis diaria de mantenimiento&#46; Un estudio de farmacocin&#233;tica poblacional posterior&#44; realizado con los datos obtenidos en estos dos estudios&#44; mostr&#243; que la administraci&#243;n &#250;nica diaria incrementaba el 20&#37; los niveles de C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> y disminu&#237;a el 60&#37; de la C<span class="elsevierStyleInf">m&#237;n</span><a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0370"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46; Si bien el rango de percentiles 5-95 se solapaban para estos dos par&#225;metros&#44; se observ&#243; una clara tendencia a la disminuci&#243;n de C<span class="elsevierStyleInf">m&#237;n</span> con la administraci&#243;n &#250;nica&#44; corroborando los hallazgos del estudio ODIXa-DVT&#46; Los datos sugirieron que C<span class="elsevierStyleInf">m&#237;n</span> era un predictor de seguridad en t&#233;rminos de eventos hemorr&#225;gicos&#46;</p><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En la indicaci&#243;n de FANV no se realizaron estudios formales de b&#250;squeda de dosis&#44; pero dada la prolongada duraci&#243;n del efecto sobre el TTPa y TP y la asociaci&#243;n de un C<span class="elsevierStyleInf">m&#237;n</span> con un menor riesgo de sangrado&#44; se opt&#243; por un r&#233;gimen de 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d en dosis &#250;nica para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo&#44; dosis evaluada posteriormente en el ensayo cl&#237;nico de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> ROCKET AF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Apixaban</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Apixaban es otro inhibidor selectivo y reversible del FXa&#44; con un perfil farmacocin&#233;tico y farmacodin&#225;mico similar a rivaroxaban<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0300"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;35</span></a> y una semivida de 12 h<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46; En voluntarios sanos se observ&#243; que la actividad anticoagulante persist&#237;a significativamente a las 12 h tras la administraci&#243;n de una dosis &#62;2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Durante su desarrollo en fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> se evaluaron tres dosis&#58; 5&#44; 10 y 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg administradas una o dos veces al d&#237;a&#44; en la indicaci&#243;n de profilaxis en cirug&#237;a ortop&#233;dica&#46; El estudio no estaba dise&#241;ado para detectar diferencias significativas en los dos esquemas de tratamiento&#46; Sin embargo&#44; para cada dosis se observ&#243; una tendencia hacia la disminuci&#243;n de la incidencia de trombosis en el grupo de dosis fraccionada frente al grupo de dosis &#250;nica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0445"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; La decisi&#243;n final del esquema de dosis se realiz&#243; en base a la modelizaci&#243;n de exposici&#243;n-respuesta cl&#237;nica&#44; junto con datos cl&#237;nicos previos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0330"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a>&#46; En este estudio&#44; el &#237;ndice de utilidad terap&#233;utica&#44; que integra las predicciones de eficacia y seguridad en funci&#243;n de la exposici&#243;n sist&#233;mica o &#225;rea bajo la curva en estado estacionario para cada esquema de dosis&#44; mostr&#243; que la dosis fraccionada ten&#237;a un perfil m&#225;s favorable&#46; Partiendo de estos datos previos&#44; se seleccion&#243; la dosis fraccionada para los estudios confirmatorios AVERROES y ARISTOTLE en la indicaci&#243;n de FANV<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">16&#8211;18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0075" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Edoxab&#225;n</span><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Edoxab&#225;n es un inhibidor reversible del FXa&#46; La actividad anticoagulante&#44; medida a trav&#233;s del TTPa y el TP en los estudios en voluntarios sanos&#44; mostraba una relaci&#243;n directa y proporcional con la evoluci&#243;n de las curvas de concentraci&#243;n plasm&#225;tica&#44; con persistencia de la actividad anticoagulante m&#225;s all&#225; de las 24 h postadministraci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0350"><span class="elsevierStyleSup">19&#44;20&#44;39&#8211;42</span></a> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Su desarrollo posterior mostr&#243; resultados novedosos en cuanto a la justificaci&#243;n farmacocin&#233;tica de la frecuencia de administraci&#243;n de la dosis&#46; Un ensayo cl&#237;nico de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> que evaluaba la seguridad de dosis de 30 y 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; administradas una y dos veces al d&#237;a en pacientes con FANV mostr&#243; que la incidencia de sangrados fue significativamente superior con la administraci&#243;n fraccionada<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">43&#44;44</span></a>&#46; En este estudio y en uno PK&#47;PD relacionado<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a>&#44; la mayor incidencia de eventos hemorr&#225;gicos en los grupos de dosis fraccionada se correlacionaba de forma m&#225;s precisa con la C<span class="elsevierStyleInf">m&#237;n</span>&#44; resultado que tambi&#233;n suger&#237;an los estudios cl&#237;nicos con rivaroxaban&#46; Considerando adem&#225;s que los estudios de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> iniciales hab&#237;an mostrado que la actividad anticoagulante de edoxab&#225;n persiste m&#225;s all&#225; de su tiempo medio de eliminaci&#243;n&#44; se seleccion&#243; la administraci&#243;n &#250;nica diaria para el ensayo cl&#237;nico de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> ENGAGE AF-TIMI 48<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a>&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto&#44; la selecci&#243;n de la pauta para FANV present&#243; una evoluci&#243;n diferencial para cada f&#225;rmaco&#46; Tambi&#233;n hay que tener en cuenta que los ensayos cl&#237;nicos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> presentaron diferencias importantes en cuanto a la poblaci&#243;n incluida&#44; el dise&#241;o y la medici&#243;n de eventos cl&#237;nicos y par&#225;metros farmacodin&#225;micos&#46;</p><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Caracter&#237;sticas diferenciales de los ensayos cl&#237;nicos confirmatorios</span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Riesgo de eventos hemorr&#225;gicos y tromb&#243;ticos</span><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios presentaron diferencias en cuanto al riesgo basal de eventos tromb&#243;ticos&#44; definido por la puntuaci&#243;n CHADS<span class="elsevierStyleInf">2</span>&#46; Por ejemplo&#44; en el estudio ROCKET-AF la puntuaci&#243;n CHADS<span class="elsevierStyleInf">2</span> media fue de 3&#44;5&#44; mientras que en el resto de estudios estaba comprendida entre 2&#44;1 y 2&#44;8 &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0015">tabla 3</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0015"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Definici&#243;n de variables de seguridad</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Mientras en todos los estudios se consider&#243; hemorragia mayor un descenso en la hemoglobina &#8805;2<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>g&#47;dl&#44; en ARISTOTLE este descenso solo se tuvo en cuenta cuando persist&#237;a durante 24 h<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;18</span></a>&#46; De forma similar&#44; solo se consideraron las transfusiones de concentrados de hemat&#237;es &#40;no de sangre completa&#41;&#46; Este criterio de valoraci&#243;n de seguridad menos restrictivo podr&#237;a haber determinado la detecci&#243;n de un n&#250;mero diferente de eventos hemorr&#225;gicos en ARISTOTLE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;18</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Diferencias en el dise&#241;o</span><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los estudios de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> presentaron diferencias notables en su dise&#241;o&#46; En primer lugar&#44; los estudios ROCKET-AF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; ARISTOTLE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;18</span></a> y ENGAGE TIMI-AF 48<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a> permitieron el ajuste de dosis de acuerdo con la funci&#243;n renal basal&#46; Sin embargo&#44; en el estudio RE-LY<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;31</span></a> no se permiti&#243; el ajuste de dosis &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#44; a pesar de que dabigatr&#225;n se elimina por v&#237;a renal en un 80&#37;&#46; En segundo lugar&#44; el estudio RE-LY<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;31</span></a>fue abierto&#44; mientras que el resto de estudios emplearon un dise&#241;o enmascarado&#46; Finalmente&#44; el rango de dosis para el brazo experimental fue muy diferente&#46; Mientras que en los estudios RE-LY<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0320"><span class="elsevierStyleSup">13&#44;31</span></a> y ENGAGE TIMI-AF 48<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">46&#44;47</span></a> se evaluaron dos dosis&#44; en los estudios ROCKET<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#44; ARISTOTLE<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0335"><span class="elsevierStyleSup">16&#44;18</span></a> y AVERROES<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0340"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a> se evaluaron pautas posol&#243;gicas &#250;nicas del f&#225;rmaco exprimental&#46; El brazo control tambi&#233;n fue notablemente diferente entre estudios&#44; como evidencian los distintos valores del tiempo dentro del rango terap&#233;utico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0010"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Diferencias en la medici&#243;n de par&#225;metros farmacodin&#225;micos</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los ensayos cl&#237;nicos presentaron una gran heterogeneidad en cuanto a la medici&#243;n de par&#225;metros farmacodin&#225;micos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#44; limitando la comparabilidad de las conclusiones farmacodin&#225;micas y su correlaci&#243;n con los datos cl&#237;nicos entre f&#225;rmacos&#44; teniendo en cuenta adem&#225;s la diferente sensibilidad de los test farmacodin&#225;micos empleados para medir la actividad anticoagulante&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; los datos farmacocin&#233;ticos de los ensayos cl&#237;nicos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> mostraron que la actividad anticoagulante se mantiene en niveles significativos incluso durante la fase de eliminaci&#243;n&#44; independientemente del esquema de administraci&#243;n&#46; A pesar de las conclusiones derivadas de la caracterizaci&#243;n PK&#47;PD&#44; el desarrollo cl&#237;nico de fases <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> y por tanto las conclusiones de eficacia y seguridad fueron diferentes para cada f&#225;rmaco&#46; La selecci&#243;n final de dosis se bas&#243;&#44; en definitiva&#44; en el an&#225;lisis ajustado a cada f&#225;rmaco e indicaci&#243;n evaluada&#44; seg&#250;n el contexto cl&#237;nico&#44; y no tanto en las predicciones PK&#47;PD iniciales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46; Los ensayos cl&#237;nicos confirmatorios&#44; a&#250;n compartiendo rasgos comunes&#44; presentaron diferencias marcadas que dificultan en gran medida la realizaci&#243;n de comparaciones indirectas entre ACOD&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La determinaci&#243;n del beneficio relativo de los diferentes esquemas de dosificaci&#243;n de los ACOD resulta compleja&#46; Por una parte&#44; la administraci&#243;n &#250;nica diaria permitir&#237;a mejorar la adherencia terap&#233;utica &#40;aunque todav&#237;a no hay datos en la pr&#225;ctica cl&#237;nica que lo avalen&#44; algunas publicaciones en pacientes con FANV lo sugieren<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#41;&#46; Por otra parte&#44; el esquema de dosis fraccionado contribuye a disminuir las fluctuaciones en la concentraci&#243;n plasm&#225;tica de f&#225;rmaco&#46; Considerando que la biofase se encuentra en plasma&#44; y que el perfil temporal de las concentraciones en plasma se encontrar&#237;a asociado&#44; en principio&#44; al perfil temporal de su acci&#243;n farmacol&#243;gica&#44; la consecuci&#243;n de niveles estables contribuir&#237;a te&#243;ricamente al mantenimiento del efecto anticoagulante a largo plazo aun a costa de un potencial incremento en el riesgo de sangrado asociado a una C<span class="elsevierStyleInf">m&#237;n</span> superior&#46; Sin embargo&#44; este hecho no siempre se cumple para todos los f&#225;rmacos&#44; y con los ACOD los datos de los estudios en voluntarios sanos indican que&#44; a pesar de que la vida media es corta &#40;entre 7 y 14 h&#41;&#44; la actividad anticoagulante se mantiene de forma significativa m&#225;s all&#225; de las 12-24 h &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46; Por tanto&#44; no puede utilizarse un argumento farmacocin&#233;tico como &#250;nico fundamento para la selecci&#243;n de la pauta posol&#243;gica&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Notoriamente&#44; en el marco de la terapia anticoagulante no existe ning&#250;n par&#225;metro farmacodin&#225;mico que pueda considerarse un predictor plenamente v&#225;lido de la eficacia y seguridad cl&#237;nicas&#46; Por ello&#44; la decisi&#243;n final sobre la pauta posol&#243;gica escogida debe ser contrastada durante el desarrollo cl&#237;nico&#44; adaptando las predicciones iniciales a los datos obtenidos con cada f&#225;rmaco&#46; En el caso de los ACOD&#44; a pesar de presentar un perfil PK&#47;PD similar &#40;con ciertas diferencias en las estimaciones puntuales&#41;&#44; las conclusiones sobre el beneficio&#47;riesgo han de limitarse a la evaluaci&#243;n de los datos reales de eficacia y seguridad&#44; y no tanto a los resultados de PK&#47;PD&#46; Por ejemplo&#44; a pesar de que tanto dabigatr&#225;n como rivaroxaban mantienen cierta actividad anticoagulante a las 12 h tras la administraci&#243;n de la dosis&#44; los resultados de los estudios de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> en pacientes con TVP fueron variables para cada f&#225;rmaco y pauta de administraci&#243;n&#44; y el esquema final de dosis para FANV no siempre fue coincidente con el esquema que demostr&#243; mejores resultados en los estudios de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s de las diferencias entre los estudios&#44; cabe tambi&#233;n considerar la hip&#243;tesis alternativa&#59; es decir&#44; que existan diferencias sutiles entre los ACOD&#44; puestas de manifiesto durante el desarrollo cl&#237;nico&#46; Este hecho podr&#237;a justificar&#44; por ejemplo&#44; que C<span class="elsevierStyleInf">m&#225;x</span> se haya considerado un buen predictor de eficacia y seguridad para dabigatr&#225;n&#44; mientras que C<span class="elsevierStyleInf">m&#237;n</span> se ajuste mejor en el modelo de rivaroxaban y edoxab&#225;n&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Atendiendo a estas diferencias algunos autores han intentado analizar el beneficio global de cada pauta posol&#243;gica realizando comparaciones indirectas entre estudios&#46; En un estudio reciente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> se compararon diferentes esquemas de dosis mediante un metaan&#225;lisis de comparaciones indirectas y efectos fijos&#44; incluyendo ensayos cl&#237;nicos realizados con dabigatr&#225;n&#44; rivaroxaban&#44; apixaban y edoxab&#225;n frente a warfarina en la indicaci&#243;n de FANV&#46; Se analizaron los resultados individuales para cada estudio&#44; calculando el &#237;ndice de heterogeneidad&#44; y empleando estimaciones conjuntas de varios estudios cuando el &#237;ndice era inferior al 25&#37;&#46; En el an&#225;lisis principal se compararon los resultados individuales y conjuntos de cada f&#225;rmaco frente a warfarina&#44; para los principales resultados de eficacia y seguridad&#58; ictus&#44; mortalidad por todas las causas&#44; hemorragia intracraneal y otros eventos hemorr&#225;gicos mayores&#46; Los autores concluyeron que la administraci&#243;n fraccionada posee un balance riesgo-beneficio m&#225;s favorable&#44; con disminuci&#243;n de eventos tromb&#243;ticos &#40;ictus&#41; y hemorr&#225;gicos &#40;hemorragias intracraneales&#41;&#44; frente a la administraci&#243;n &#250;nica diaria&#46; Sin embargo&#44; en nuestra opini&#243;n&#44; a pesar de que el m&#233;todo estad&#237;stico para el control de la heterogeneidad y el an&#225;lisis de los resultados fue adecuado&#44; las conclusiones adolecen de respaldo&#44; debido a la escasa comparabilidad de los estudios analizados al incluir diferentes f&#225;rmacos&#44; dosis y grupos poblacionales que imposibilitan la extrapolaci&#243;n de sus resultados&#46; Como ya se ha expuesto&#44; el desarrollo cl&#237;nico en las fases <span class="elsevierStyleSmallCaps">II</span> y <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span> fue diferente para cada f&#225;rmaco&#58; una argumentaci&#243;n diferente en la selecci&#243;n de dosis&#44; un dise&#241;o y unas poblaciones de pacientes marcadamente distintas en los ensayos cl&#237;nicos confirmatorios&#44; lo que dificulta extraordinariamente obtener unas conclusiones generalizables al conjunto de f&#225;rmacos&#46; Sobre las limitaciones inherentes a los metaan&#225;lisis y las revisiones sistem&#225;ticas&#44; los metaan&#225;lisis de comparaciones indirectas&#44; como es el caso del trabajo comentado&#44; son aun m&#225;s susceptibles de incurrir en esta limitaci&#243;n&#46; Las comparaciones indirectas basadas en estudios individuales con un comparador com&#250;n pueden conllevar importantes sesgos de selecci&#243;n que cuestionen seriamente la validez de los resultados obtenidos y&#44; en la opini&#243;n de algunos autores&#44; deben evitarse o usarse con precauci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">50&#44;51</span></a>&#46; De hecho&#44; en el caso que discutimos&#44; el metaan&#225;lisis de comparaciones indirectas es todav&#237;a menos consistente porque el comparador&#44; la warfarina&#44; tampoco es homog&#233;neo entre estudios &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0010">tabla 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; no solo el dise&#241;o de los ensayos cl&#237;nicos&#44; sino tambi&#233;n el enfoque de los modelos PK&#47;PD&#44; los par&#225;metros farmacodin&#225;micos medidos y su sensibilidad muestra gran heterogeneidad&#44; imposibilitando en definitiva realizar una comparaci&#243;n consistente entre pauta posol&#243;gica&#44; actividad y efecto anticoagulante y eventos cl&#237;nicos de eficacia y seguridad entre estudios&#46;</p><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Por tanto&#44; las comparaciones indirectas no son una estrategia fiable para obtener conclusiones s&#243;lidas acerca del beneficio global de cada pauta posol&#243;gica y salvar las diferencias de cada f&#225;rmaco individual&#46; Estas diferencias deber&#237;an abordarse en ensayos cl&#237;nicos comparativos directos entre cada uno de los f&#225;rmacos&#46;</p><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En conclusi&#243;n&#44; el beneficio cl&#237;nico global de cada ACOD y de cada pauta posol&#243;gica para FANV y&#44; en general&#44; para cada indicaci&#243;n&#44; debe considerarse de forma individual&#46; En ausencia de estudios comparativos&#44; las comparaciones indirectas no constituyen una fuente fiable de evidencia acerca del beneficio global y su aplicabilidad en la pr&#225;ctica cl&#237;nica&#46; Aun contando con sus limitaciones propias&#44; es esperable que en un futuro los sucesivos estudios observacionales en condiciones de pr&#225;ctica cl&#237;nica habitual permitan delinear el valor real de cada f&#225;rmaco y facilitar la toma de decisiones&#46;</p></span></span></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Conflicto de intereses</span><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">JRGJ declara ponencias&#44; contratos de investigaci&#243;n y participaci&#243;n en ensayos cl&#237;nicos con Boehringher Ingelheim&#44; Bayer&#44; BMS&#44; Pfizer y Daichii Sankyo&#46; CAS declara ponencias y contratos de investigaci&#243;n con Bayer&#44; BMS&#44; Pfizer y Daiichi&#46; JSP declara ponencias con Bayer&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dabigatr&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rivaroxaban&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Apixaban&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Edoxab&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Nombre comercial&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Pradaxa<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Xarelto<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Eliquis<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Lixiana<span class="elsevierStyleSup">&#174;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Diana&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Prof&#225;rmaco&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Pruebas de laboratorio&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TTPa&#44; TP y TE&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TP&#44; TTPa y HepTest&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TP&#44; TTPa&#44; TTm&#44; Heptest<br>y Rotachrom&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">TP&#44; TTPa y HepTest&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Dosis terap&#233;uticas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">110&#44; 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10&#44; 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;5&#44; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">60&#44; 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Inhibici&#243;n de la trombina &#40;IC50&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;56<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">163<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">75-100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#956;M&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">0&#44;561 nM&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Tm&#225;x&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;25-3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2-4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1-3<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">1&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Semivida de eliminaci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7-9<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">7-11<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">8-10<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">10-14<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Persistencia de la actividad anticoagulante m&#225;s all&#225; de las 12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h &#40;TTPa y TP&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">S&#237;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Biodisponibilidad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">65&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">80-100&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">50&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">62&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Eliminaci&#243;n renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">80&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">66&#37; &#40;forma activa 33&#37;&#44; inactiva 33&#37;&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">25&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">35&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Grupos de pacientes<br>que requieren atenci&#243;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Insuficiencia renal o hep&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Insuficiencia renal o hep&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Insuficiencia renal o hep&#225;tica&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Insuficiencia renal&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Interferencia con citocromo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CYP3A4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">CYP3A4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t" class=""><thead title="thead"><tr title="table-row"><th class="td" title="table-head  " align="" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dabigatr&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rivaroxaban&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Apixaban&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Edoxab&#225;n&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Evidencia de ensayos cl&#237;nicos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">BISTRO-<span class="elsevierStyleSmallCaps">i</span> &#40;14&#44;15&#41;&#58;</span><br>Tendencia a una mayor eficacia y seguridad en las estimaciones puntuales en el grupo de dosis &#250;nica<br>Par&#225;metros PD evaluados&#58; <span class="elsevierStyleItalic">TTPa</span> y TE<br><span class="elsevierStyleItalic">BISTRO-<span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> &#40;16&#41;</span>&#58; No diferencias en eficacia y seguridad entre dosis &#250;nica y dosis fraccionada&#46;<br><span class="elsevierStyleItalic">C</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">m&#225;x</span></span>&#58; correlaci&#243;n con eventos cl&#237;nicos de eficacia y seguridad&#46;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">ODIXa-DVT y EINSTEIN DVT &#40;26-28&#41;</span>&#58; no diferencias significativas en eficacia y seguridad entre dosis &#250;nica y dosis fraccionada&#46;<br><span class="elsevierStyleItalic">C</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">m&#237;n</span></span>&#58; correlaci&#243;n con eventos cl&#237;nicos de eficacia y seguridad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Ensayos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> &#40;29&#44;30&#41;</span>&#58;<br>Dosis fraccionada mejores resultados de eficacia y seguridad que dosis &#250;nica diaria<br>Modelizaci&#243;n PK&#47;PD con IUT&#58; dosis fraccionada mejor perfil de eficacia y seguridad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Ensayos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">ii</span> &#40;40-42&#41;</span>&#58;<br>Dosis fraccionada mejores resultados de eficacia y seguridad que dosis &#250;nica diaria<br><span class="elsevierStyleItalic">C</span><span class="elsevierStyleInf"><span class="elsevierStyleItalic">m&#237;n</span>&#58;</span> correlaci&#243;n con eventos cl&#237;nicos de eficacia y seguridad&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Esquema de dosis evaluado en los ensayos cl&#237;nicos de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">RE-LY&#58;</span> 110 y 150<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#44; dos veces al d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">ROCKET AF</span>&#58; 20<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg una vez al d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">AVERROES y ARISTOTLE</span>&#58; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg dos veces al d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">ENGAGE AF-TIMI 48</span>&#58; 30 y 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg una vez al d&#237;a&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Enmascaramiento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Abierto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">Doble ciego&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ajuste de dosis prealeatorizaci&#243;n&#46; Estudios de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">De 20 a 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">De 5 a 2&#44;5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">De 60 a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<br>De 30 a 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ajuste de dosis tras la aleatorizaci&#243;n&#46; Estudios de fase <span class="elsevierStyleSmallCaps">iii</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">No&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">De 60 a 30<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg<br>De 30 a 15<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">iTTR &#40;Definici&#243;n del comparador&#58; warfarina&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">64&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">55&#44;2&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">66&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">68&#44;4&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr></tbody></table>
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                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Dabigatr&#225;n RE-LY &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18&#46;113&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Rivaroxaban ROCKET AF &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>14&#46;264&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Apixaban ARISTOTLE &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>18&#46;201&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th><th class="td" title="table-head  " align="left" valign="top" scope="col" style="border-bottom: 2px solid black">Edoxab&#225;n ENGAGE &#40;n<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#61;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>21&#46;105&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</th></tr></thead><tbody title="tbody"><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Puntuaci&#243;n CHADS<span class="elsevierStyleInf">2</span> media&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">3&#44;5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">2&#44;8&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Insuficiencia card&#237;aca&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">32&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">63&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">35&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">57&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">&#8805;75 a&#241;os&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">31&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Diabetes&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Ictus o AIT previo&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">20&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">55&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Insuficiencia renal moderada&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td><td class="td" title="table-entry  " align="left" valign="top">19&#37;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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