Síndrome antifosfolipídico obstétrico | Revista Clínica Española

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Fuente: Miyakis et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">1</a>." ] ] ] "textoCompleto" => "IntroducciónEl síndrome antifosfolipídico obstétrico (SAFO) es una variante del síndrome antifosfolipídico (SAF) clásico. El SAF se caracteriza por la existencia de trombosis arteriales y/o venosas y/o morbilidad obstétrica junto con la presencia recurrente de anticuerpos antifosfolipídicos (aFL), de acuerdo con los criterios de clasificación de Sidney de 2006<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">1</a>. Clásicamente las manifestaciones clínicas del SAF se han relacionado con la capacidad de los aFL de activar la vía de la coagulación, considerándose la trombofilia adquirida más frecuente en nuestro medio. Sin embargo, los aFL pueden inducir una respuesta inflamatoria primaria que, en ocasiones, se acompañaría de una segunda respuesta protrombótica. Esto parece ser especialmente cierto en el caso del SAFO.De acuerdo con las definiciones actuales, el SAFO incluye abortos espontáneos recurrentes antes de la 10.ª semana de gestación no explicados por otra causa, pérdidas fetales, prematuridad, retraso del crecimiento fetal y preclampsia (PE) de inicio precoz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">1</a>. Consideramos como SAFO aquellos casos que cumpliendo los criterios de SAF obstétrico, no hayan presentado anteriormente episodios trombóticos de acuerdo con los criterios de Sídney<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">1</a>.Algunas pacientes presentan problemas obstétricos como fracaso recurrente implantatorio, menos de 3 abortos consecutivos, PE tardía o puerperal, rotura prematura de membranas o hematoma retroplacentario, pero no cumplen los criterios clínicos o analíticos de SAFO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">1</a>. Esta situación se denomina SAFO incompleto o, siguiendo la nomenclatura del European Registry on Obstetric Antiphospholipid Syndrome (EUROAPS Project), «morbilidad obstétrica relacionada con los aFL» (en inglés obstetric morbidity related to antiphospholipid antibodies)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">2</a>. La importancia capital del reconocimiento del SAFO radica en que se trata de una de las pocas causas tratables de complicaciones obstétricas. Además, su manejo adecuado puede evitar las complicaciones tromboembólicas maternas asociadas a los aFL durante el embarazo y puerperio. No obstante, debido a que la prevalencia de aFL en la población sana es de hasta en un 5%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420">3</a>, no se recomienda su determinación de rutina en pacientes embarazadas previamente sanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425">4</a>. En esta revisión clínica intentaremos desgranar todas estas cuestiones.Breve introducción históricaAunque ya hay referencias a cuadros clínico-biológicos similares desde la década de los 50<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">5</a> y en especial de los 70<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435">6</a> del siglo pasado, el SAF «moderno» hace su aparición en los años 80 (1983-1986) de la mano del equipo del Rayne Institute St Thomas’ Hospital de Londres, liderado por el profesor Graham RV Hughes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440">7,8</a>. Previamente, Laurell y Nilson<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430">5</a> describieron la concordancia entre un falso positivo luético con la alteración de la coagulación y aborto recurrente. Es conocido que las pruebas reagínicas –RPR, VDRL– para la lúes son en realidad un tipo de aFL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450">9,10</a>; de aquí el concepto de pacientes con una serología luética falsamente positiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460">11</a>.Posteriormente, en 1980 Firkin et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465">12</a> sugieren la relación entre aborto recurrente y anticoagulante lúpico (AL). En 1981 Carreras et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470">13</a> describen la presencia de un anticuerpo que interfiere con la formación de prostaciclinas, y lo relacionan con trombosis arterial y muerte fetal intrauterina. En 1983 Lubbe et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475">14</a> plantean por primera vez el uso de corticoides a bajas dosis como tratamiento para las pacientes afectas de SAF, con el fin de prevenir la muerte fetal al inhibir los efectos de estos anticuerpos. Más adelante, Harris<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480">15</a> estandariza la técnica para la determinación de anticuerpos anticardiolipina (aCL) delimitando mejor su papel en el SAF. En 1987, un grupo de expertos se reunieron en Sapporo (Japón) para definir por primera vez los criterios de clasificación del SAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485">16</a>. A principios de los noventa se describen y potencian las asociaciones de los aFL con la morbilidad gestacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490">17</a>. En 1990 se demuestra que la β2 glucoproteína I es el principal cofactor de los aFL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495">18</a>. Hasta la actualidad se han ido revisando tanto los criterios de clasificación como las estrategias de tratamiento.EpidemiologíaLa prevalencia del SAF en la población general es desconocida, aunque se ha estimado en un 0,5-1%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500">19</a>. Los aFL pueden ser detectados en un 1-5% de mujeres sanas en edad reproductiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505">20</a>. Alrededor de un 40% de las mujeres con lupus eritematoso sistémico tienen aFL, y se estima que menos del 40% presentarán finalmente eventos trombóticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510">21</a>. Entre un 10 y un 25% de los abortos de repetición son debidos a aFL. La prevalencia de aFL en mujeres con morbilidad obstétrica varía ampliamente del 5 al 50%; la del AL oscila entre 0 y el 14%, pero en mujeres con pérdidas fetales posteriores a la semana 20, se incrementa hasta el 30%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515">22</a>. Las diferencias en estos resultados pueden explicarse por la diversidad de los grupos de estudio, los diferentes criterios de inclusión y la falta de estandarización de muchos métodos de detección de los aFL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520">23</a>.Cervera et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525">24</a>, en una cohorte de 590 mujeres embarazadas pertenecientes al Euro-Phospholipid Project, que incluía 1.000 pacientes con SAF, observó que la prevalencia de PE, eclampsia, y abruptio placenta era de un 9,5, 4,4 y 2% respectivamente. También observaron que la prevalencia de pérdidas fetales tempranas y tardías en 1.580 embarazos era de 35,4 y 16,9%, respectivamente, con un 48% de nacidos vivos. Alijotas-Reig et al.<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415">2,25</a> comunicaron los datos preliminares del estudio EUROAPS, que incluía 211 mujeres y 530 embarazos. La prevalencia de abortos recurrentes fue del 43,3% y la de pérdidas fetales tardías del 32,4%, mientras que los nacidos vivos alcanzaron el 80% en las mujeres tratadas, y fue tan solo de un 20% en aquellas sin tratamiento. Los datos no publicados de un segundo estudio EUROAPS del mismo grupo, que ha incluido esta vez 338 mujeres con SAFO, han mostrado que las complicaciones más frecuentes han sido: prematuridad (47%), PE precoz (25,6%), seguida por las pérdidas fetales (22,5%), y abortos recurrentes (16,5%).La prevalencia de aFL en la PE/eclampsia no está bien determinada. En un estudio reciente, la prevalencia de aFL en mujeres con PE fue del 14% y en el síndrome hemolysis, raised liver enzyme and thrombocytopenia del 28%<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">25</a>. El síndrome hemolysis, raised liver enzyme and thrombocytopenia complica un 0,01-0,2% de los embarazos de gestantes sanas, y hasta en un 10-12% de pacientes con SAFO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535">26</a>.Una forma grave y potencialmente mortal de SAF es el denominado SAF catastrófico. Representa solo el 1% de los casos de SAF, pero el 5-6% de SAF catastróficos ocurren durante el embarazo o el puerperio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540">27</a>.Anticuerpos antifosfolipídicosLos aFL son autoanticuerpos que se dirigen principalmente contra fosfolípidos aniónicos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig. 1</a>). De una manera práctica pueden dividirse en aquellos capaces de prolongar in vitro las pruebas básicas de la coagulación, principalmente la cefalina o tiempo de tromboplastina tisular diluida (actividad AL) y los dirigidos contra moléculas similares a la cardiolipina.<elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia>Inicialmente se pensó que los aFL reaccionaban directamente con los fosfolípidos de carga negativa. Sin embargo, se ha demostrado que están dirigidos contra epítopos de determinadas proteínas denominadas cofactores, entre los que destacan las proteínas C y S<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545">28</a>, anexina A2 y A5 y cininógeno de alto peso molecular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550">29</a>. No obstante, los dos cofactores más relacionados con la patogenicidad de los aFL son la beta2-glucoproteína I (β2GPI) y la protrombina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">30</a>. Los aFL dirigidos contra la β2GPI y contra la protrombina (aPT) son los más relacionados tanto con la positividad de las pruebas de laboratorio como con las manifestaciones clínicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560">31–33</a>. La β2GPI está formada por 5 dominios (DI-V), siendo el DV el que contacta con el receptor celular y el DI el que se unirá al aFL, concretamente mediante determinados grupos tiol oxidados en la posición -Gly40-Arg43-<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575">34</a>. Es interesante conocer que la molécula β2GPI se halla en forma circular en el plasma, y que para que pueda ejercer sus propiedades patogénicas debe dimerizarse sobre la superficie de la membrana celular, pudiendo en ese momento ser inmunogenética<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580">35</a>.En 2003 dos revisiones sistemáticas confirmaron que la actividad AL se correlaciona mejor con el riesgo de trombosis y probablemente también con el de sufrir complicaciones obstétricas; y que el AL-β2GPI es un marcador de riesgo más potente que el AL-aPT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585">36</a>.EtiopatogeniaLos aFL promueven la activación de células endoteliales, monocitos y plaquetas, con el consiguiente incremento de moléculas de adhesión celular (ICAM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590">37</a>, VCAM y factor tisular) y la activación de la vía de la coagulación. Sin embargo, observaciones anatomopatológicas en modelos animales y también en humanos han llevado a la conclusión de que este modelo trombótico no es único. Así, existirían dos mecanismos, protrombótico y proinflamatorio, capaces de explicar la patogénesis relacionada con los aFL, especialmente durante la gestación.Se ha descrito que los aFL dependientes de β2GPI son los más relevantes en el efecto patogénico sobre la implantación, y se cree que es debido a una sobreexpresión placentaria de la β2GPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595">38</a>. Al mismo tiempo, la formación de complejos β2GPI-antiβ2GPI activaría el sistema del complemento por la vía clásica, induciendo daño inflamatorio local<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600">39</a>. Out et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605">40</a>, Girardi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610">41</a> y Holers et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615">42</a>, analizando placentas de mujeres con abortos de repetición por SAFO, demostraron que en más de la mitad de los casos los fenómenos trombóticos estaban ausentes, pero había signos inflamatorios. Esta hipótesis ha sido validada por el grupo de Girardi et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620">43</a>, sugiriendo que la activación local del complemento sería un mecanismo lesional para el trofoblasto y el endotelio vascular. Así, en muchos casos sin evidencia de trombosis placentaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625">44</a>, se observan cambios inflamatorios, probablemente debidos a la activación del complemento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630">45</a> y/o a un balance negativo de factores angiogénicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635">46</a>.Se ha comunicado que el aumento de las células natural killer (NK) CD16+CD56dim junto con la disminución de células NK CD16-CD56bright en el endometrio es un factor de riesgo para sufrir abortos recurrentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640">47</a>. Se ha demostrado que los aFL interfieren en la implantación y posterior placentación al incrementar la apoptosis trofloblástica, con la consiguiente disminución de los niveles de gonadotropina coriónica humana y quizás de progesterona. Esta disminución hormonal podría modificar la actividad de las células NK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645">48</a>. Carp y Shoenfeld<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650">49</a> y Perricone et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655">50</a> observaron que mujeres con SAF y abortos recurrentes tenían niveles más elevados de células NK que aquellas afectas de SAF sin abortos. Berman et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660">51</a> han observado que el factor de necrosis tumoral alfa es un importante efector de lesión placentaria. Estudios recientes en modelos animales han demostrado un efecto directo de los aFL sobre las células trofoblásticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665">52</a>. Di Simone et al.<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670">53</a> han demostrado la capacidad de los aFL para lesionar el lado materno de la placenta, actuando directamente sobre las células endoteliales del endometrio. Podemos concluir que los aFL actúan sobre las células trofoblásticas, endoteliales, plaquetas y lecho placentario, reduciendo finalmente la invasión trofoblástica, empobreciendo la diferenciación de las células endoteliales del endometrio e interfiriendo con la correcta placentación. Se debe insistir en la correlación entre los aFL y el efecto lesional directo del complejo de ataque de membrana (C5b-9), la activación de células del sistema de la inmunidad innata por parte de C3a y especialmente C5a, con el consiguiente incremento en la producción de radicales libres y citocinas antiangiogénicas que, en conjunto, provocarían lesiones irreversibles. Secundariamente se producirá un estado protrombótico, dado que los aFL, además de aumentar la síntesis y liberación de factor tisular, tienen la capacidad de activar las células endoteliales a través del factor nuclear κβ y la proteína kinasa p38<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675">54</a>. Todo ello contribuirá a aumentar el estado protrombótico ya de por sí incrementado en los períodos gestacional y puerperal (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>).<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Manifestaciones clínicasManifestaciones obstétricas generalesLas complicaciones clínicas típicas del SAFO son las que condicionan la llamada morbilidad obstétrica, de acuerdo con los criterios de Sidney (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>). Nos referimos a los abortos recurrentes que aparecen antes de la semana 10 del embarazo sin otras causas conocidas que pudieran explicarlos; pérdidas fetales a partir de la semana 10, PE/eclampsia/síndrome hemolysis, raised liver enzyme and thrombocytopenia (<34 semanas de gestación) y retraso de crecimiento fetal (<percentil 10). No es infrecuente que las pacientes sufran más de un episodio de PE antes de ser diagnosticadas de SAFO. La PE de inicio precoz y la prematuridad se consideran relacionadas con la denominada insuficiencia vascular placentaria. Los expertos que redactaron los criterios de Sidney definieron con más detalle el concepto de insuficiencia placentaria, a saber: 1) pruebas de supervivencia fetal anormales o inciertas (p. ej. ausencia de reactividad en la prueba de monitorización de la frecuencia cardiaca antenatal, sugestiva de hipoxia fetal); 2) análisis de ondas de velocimetría de flujo con Doppler anormal, sugestivo de hipoxemia fetal (p. ej. ausencia de flujo telediastólico en la arteria umbilical); 3) oligohidramnios (p. ej. índice de líquido amniótico ≤ 5cm; o 4) peso posnatal menor del percentil 10 para la edad gestacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680">55</a>. Estas alteraciones complican el 15-30% de los casos en la mayoría de las series. Aunque algunos estudios sugieren que las pérdidas fetales son las complicaciones obstétricas más frecuentes del SAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685">56</a>, otros autores han encontrado que serían los abortos recurrentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690">57</a>. Si bien clásicamente se acepta que estas pacientes tienen abortos sin hijos vivos previos, no es infrecuente ver mujeres con un hijo vivo, en ocasiones prematuro o de bajo peso, y que posteriormente presentan múltiples abortos o pérdidas fetales recurrentes.<elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia>Además, hay otra serie de complicaciones obstétricas relacionadas con los aFL que conviene tener presentes: hematoma subcoriónico o retroplacentario, abruptio placenta, rotura prematura de membranas, la PE de inicio tardío o la PE puerperal. También es tema a debate la relación entre los aFL y el síndrome de fracaso implantatorio recurrente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">58</a>. Por último, hay una serie de alteraciones clínico-biológicas que pueden acompañar o preceder a las complicaciones obstétricas, y que sugieren al clínico la posible existencia de aFL: enfermedad autoinmune asociada, livedo reticularis, úlceras en extremidades inferiores, migraña de reciente aparición, corea, trombocitopenia y/o anemia hemolítica y la presencia de una serología luética falsamente positiva.Efectos de los anticuerpos antifosfolipídicos y del síndrome antifosfolipídico sobre la gestación y viceversaLas mujeres con aFL/SAFO no tratadas tienen un riesgo mucho más elevado que la población general de presentar pérdidas gestacionales en cualquier momento del embarazo. Diversos estudios demuestran una clara asociación entre la PE, especialmente la PE precoz, y el SAF. En población española se ha demostrado la asociación entre PE y presencia de AL y/o aCL IgM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530">25</a>. Se ha descrito PE hasta en el 50% de gestantes con SAF y PE grave, particularmente de inicio precoz, en el 25%.También se han relacionado los aFL/SAFO con las nuevas técnicas de reproducción asistida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">58</a>. Para algunos autores el aborto preembriónico podría ser el equivalente del fracaso implantatorio en los casos en que la vía utilizada ha sido la fecundación in vitro o la inyección intracitoplásmica de espermatozoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695">58</a>. Por último, los aFL incrementan aún más el riesgo de trombosis ya de por sí más elevado en las mujeres gestantes. Las trombosis pueden aparecer en cualquier momento de la gestación, predominando las venosas sobre las arteriales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415">2</a>. En ocasiones los fenómenos trombóticos aparecen coincidiendo con el cese del tratamiento profiláctico con aspirina y heparina. Las trombosis venosas suelen afectar los territorios habituales, seguidos de venas de extremidades superiores, sistema portal o senos venosos cerebrales. Las complicaciones trombóticas arteriales más frecuentes son las que afectan a los vasos intracraneales, en forma de ictus<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700">59,60</a>. La trombocitopenia puede ser difícil de valorar, ya que a veces es multifactorial o se debe a otra causa (p.ej. gestacional, autoinmune no relacionada con los aFL o farmacológica).Criterios de clasificaciónEl SAFO se define por la presencia de aFL de forma persistente en pacientes con morbilidad obstétrica. Los criterios de clasificación, que en la práctica clínica diaria se han hecho sinónimos de criterios diagnósticos, fueron revisados en Sidney en 2005. Se requiere al menos un criterio de laboratorio y un criterio clínico para establecer el diagnóstico de SAF clásico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410">1</a>. Haciendo una extrapolación, un SAFO requeriría que se cumpla el criterio clínico de morbilidad obstétrica junto a uno de laboratorio. Las pacientes con SAFO se pueden clasificar en tres grandes grupos clínicos (a, b y c), dependiendo del período gestacional en el que se produce el evento clínico (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig. 2</a>).Debido a que los aFL pueden positivizarse de forma transitoria, el diagnóstico se debe establecer al menos con un resultado positivo en dos determinaciones diferentes, separadas al menos 12 semanas. De ahí la importancia de la positividad persistente, que si se acompaña de una manifestación clínica adecuada, provee de un grado de certeza al diagnóstico muy relevante. Desde Sidney se recomendó subclasificar los aFL en 4 categorías de laboratorio, en función del tipo e isotipo predominante: I, IIa, IIb y IIc (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig. 3</a>). Estas categorías son dinámicas y pueden variar en los diferentes embarazos.<elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia>Los criterios actuales, pensados más para fines de investigación, pueden provocar diagnósticos falsamente negativos, dado su carácter restrictivo. Alijotas-Reig<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555">30</a> planteó la necesidad de modificar estos criterios para poder englobar a todas las pacientes con aFL y complicaciones obstétricas no incluidas en los criterios actuales (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig. 4</a>). Es por ello que se han diseñado diferentes estudios prospectivos, entre ellos el estudio EUROAPS, en el cual se describen 338 pacientes consecutivas con SAFO completo o incompleto con un total de 1.253 embarazos registrados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415">2,61</a>. Es interesante resaltar que todas las categorías de laboratorio se han relacionado con la morbilidad obstétrica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415">2,60</a>, aunque algunos autores consideran que los aCL podrían tener un papel residual ya que los kits de detección por ELISA incluyen en el pocillo no solo cardiolipina, sino β2GPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710">61</a>. No obstante, hay pacientes que solo presentan aCL como único aFL. Quedan por clarificar y clasificar aquellos casos que no cumplen los actuales criterios de Sidney (formas incompletas), denominados obstetric morbidity related to antiphospholipid antibodies (ver: <a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.euroaps.wordpress.com/">www.euroaps.wordpress.com</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia>Recomendaciones preconcepcionales y control gestacionalSe debe informar a la paciente sobre el riesgo fetal y materno, con y sin tratamiento. Aunque ya se haya establecido el diagnóstico de SAFO, recomendamos una nueva determinación de aFL para conocer posibles variaciones en el tipo de anticuerpos y sus concentraciones. Se debe explicar la importancia de tratar con aspirina antes del inicio de la gestación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715">62</a>. El tratamiento con heparina de bajo peso molecular (HBPM) debe iniciarse lo antes posible, ya que en la experiencia de los autores su efectividad está probablemente más relacionada con el tiempo de inicio que con la dosis administrada.Las pacientes con SAFO deben ser controladas en unidades multidisciplinarias especializadas. Se recomiendan controles ecográficos periódicos, con estudios Doppler si es posible. A partir de la semana 20-24 los estudios de velocimetría-Doppler son obligatorios, con una periodicidad inicial de 2-4 semanas, cada 2 semanas a partir de la semana 32, y semanalmente a partir de la semana 37. Si el control ecográfico es normal, la gestación se finalizará según el criterio obstétrico. Si aparecen complicaciones como PE o retraso de crecimiento intrauterino, se aplicarán protocolos específicos para cada situación.TratamientoCon tratamiento adecuado, más del 70% de las mujeres embarazadas afectas de SAFO tendrán un hijo vivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720">63</a>. La aspirina junto con la heparina, preferentemente HBPM, forman el «gold standard» del tratamiento del SAFO. La aspirina fue el primer fármaco que mostró un cambio en el pronóstico de las pacientes con SAF primario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725">64</a>. El mecanismo de acción de la aspirina se basa en la inhibición de la ciclooxigenasa plaquetaria (menor generación de tromboxano A) y la reducción del estado proinflamatorio y prooxidante, favoreciendo también la implantación mediante el incremento de IL-3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730">65</a>.La heparina, tanto la fraccionada como la no fraccionada han demostrado beneficio bien en monoterapia o asociada a dosis bajas de aspirina. Ello es debido no solo al efecto anticoagulante, sino también a sus propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras. La heparina es capaz de prevenir la unión de los aFL con las células de la membrana trofoblástica, de reducir la activación del sistema del complemento y de disminuir los niveles de TNF-α<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735">66</a>.La prednisona fue el primer tratamiento utilizado para prevenir la muerte fetal ligada al SAFO, asociándola a aspirina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475">14,67</a>. Posteriormente, se demostraron sus efectos secundarios sobre la gestación: hipertensión y diabetes gestacional, incremento de las infecciones asintomáticas y prematuridad. No obstante, está indicada para el control de síntomas en el LES y en la trombocitopenia autoinmune. Hay estudios que sugieren su uso a dosis bajas, asociándola a aspirina y heparina, en mujeres refractarias al tratamiento convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745">68</a>.Los antipalúdicos, principalmente la hidroxicloroquina, están ampliamente estudiados en el tratamiento de las enfermedades sistémicas autoinmunes, así como su seguridad durante el embarazo y lactancia. La hidroxicloroquina es capaz de disociar los complejos inmunes de los aFL, reducir la unión de los aFL al sincitio y restaurar la expresión de la anexina A5 sobre las membranas celulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750">69</a>. La adición de hidroxicloroquina al tratamiento con HBPM y aspirina podría mejorar la evolución del embarazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755">70</a>.Las inmunoglobulinas intravenosas pueden utilizarse en casos seleccionados en los que la combinación de heparina, aspirina e hidroxicloroquina haya fracasado. Un metaanálisis confirma su beneficio en pacientes con otras enfermedades autoinmunes asociadas (p. ej. trombocitopenia autoinmune, síndrome de Evans) y en el fracaso implantatorio recurrente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760">71</a>. El mecanismo de acción de las inmunoglobulinas intravenosas no se conoce pero parece que suprimirían la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B, y actuarían sobre las inmunoglobulinas circulantes al unirse a la Fc-IgG–idiotipo-antiidiotipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765">72</a>.De forma esquemática, el tratamiento actualmente recomendado del SAFO es<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770">73</a>:<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005">a) Aspirina a dosis bajas (100mg/día) en combinación con heparina no fraccionada (5.000-7.500 UI/12 horas SC) o HBPM (enoxaparina 40mg/24horas SC o dosis equivalentes de tinzaparina, bemiparina o dalteparina). La tromboprofilaxis puerperal con HBPM se debe prolongar un mínimo de 6 semanas y se continuará con aspirina a dosis profilácticas. La duración de la profilaxis con aspirina no está determinada, aunque nosotros recomendamos mantenerla hasta documentar dos años consecutivos de negatividad de los aFL.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010">b) En gestantes que presenten un evento trombótico durante la gestación la pauta recomendada es: aspirina a dosis bajas asociada a HBPM a dosis anticoagulantes (p. ej. enoxaparina 1mg/kg/12h).</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015">c) Es importante iniciar el tratamiento lo antes posible, incluso preconcepcionalmente. En pacientes con SAFO y más de 80 Kg o 130 Kg de peso que requieran tromboprofilaxis con HBPM, la dosis de enoxaparina debe incrementarse a 60mg y 80mg diarios respectivamente.</li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020">d) En los casos de SAFO refractario (15-20%) al tratamiento convencional, se pueden ensayar otros fármacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775">74</a>, aunque excepción hecha de los antipalúdicos, no hay datos contrastados sobre su eficacia. Alijotas-Reig<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745">68</a> sugirió recientemente un nuevo algoritmo terapéutico para estos casos (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig. 5</a>).<elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></li></ul>Se puede añadir suplementos de progesterona en cualquiera de los pasos previos, buscando su efecto inmunomodulador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780">75</a>.Control del puerperio y seguimiento posteriorSe aconseja realizar un control en los primeros días del puerperio y otro a las 6 semanas para comprobar la normalización de los parámetros analíticos o clínicos que estuviesen alterados. Además, es recomendable determinar nuevamente los aFL a los 6-12 meses para comprobar su evolución.La evolución del SAFO a otras enfermedades autoinmunes, particularmente lupus eritematoso sistémico o púrpura trombocitopénica autoinmune, es mucho más baja que la encontrada en casos de SAF clásico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785">76</a>. En cuanto a la posterior aparición de fenómenos trombóticos en la mujer, la prevalencia es también mucho más baja que en los casos de SAF clásico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790">77</a>. En un pequeño porcentaje de mujeres se negativizan los aFL, aunque frecuentemente vuelven a positivizarse en una nueva gestación<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795">78</a>.Existe un registro europeo de recién nacidos de madres con SAFO que ha evidenciado, al igual que el estudio EUROAPS, un elevado porcentaje de prematuridad con respecto a la población general, y una edad gestacional neonatal menor que la esperada (hasta un 17% menor), a pesar de que muchos casos estuvieron bajo tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800">79</a>. Se ha descrito que los hijos prematuros de mujeres con SAFO podrían tener una mayor probabilidad de trastornos del desarrollo neurocognitivo (autismo, dificultades de aprendizaje) a los dos años de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805">80</a>. No obstante, se necesitan más estudios para establecer una relación causal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810">81</a>.FinanciaciónEste manuscrito se ha realizado en el marco del proyecto «Trastornos autoinmunitarios relacionados con la gestación» –VHIR-2009/298– financiado parcialmente por «ONAGRUP España».Conflicto de interesesLos autores declaran no tener ningún conflicto de intereses." 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Aunque las complicaciones obstétricas se han relacionado con sus propiedades procoagulantes, estudios anatomopatológicos en placentas humanas han demostrado su capacidad proinflamatoria vía sistema del complemento-citocinas proinflamatorias. No hay acuerdo general sobre cuál es el perfil de anticuerpos antifosfolipídicos (categoría de laboratorio) que confiere más riesgo obstétrico, aunque las denominadas categorías I y IIa son las mejores candidatas. El tratamiento combinado con dosis bajas de aspirina y heparina consigue buenos resultados obstétricos y maternos. Se revisan también las posibilidades terapéuticas en los casos refractarios. La evolución a otras enfermedades autoinmunes es baja. 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There is no general agreement on which antiphospholipid antibodies profile (laboratory) confers the greatest obstetric risk, but the best candidates are categories I and IIa. Combined treatment with low doses of aspirin and heparin achieves good obstetric and maternal outcomes. In this study, we also review the therapeutic possibilities in refractory cases, although the likelihood of progressing to other autoimmune diseases is low. 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La mayoría de los fármacos recomendados así como las combinaciones propuestas en los pasos 3, 4 y 5, deberían ser evaluadas en estudios clínicos adecuados antes de ser utilizados de forma habitual. Se pueden administrar suplementos de progesterona si se considera adecuado. Fuente: Alijotas-Reig<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745">68</a>." ] ] 5 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "C3/C4: proteínas el sistema del complemento; IL: interleucinas; NK: células natural killer; TNF: factor de necrosis tumoral; Tregs: linfocitos T reguladores." 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Inducción de la activación y agregación plaquetar. Resistencia a la anexina A5 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Inhibición de la actividad de la β2-glucoproteína I \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Reducción de los niveles de trombomodulina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Aumento de la producción de micropartículas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Síntesis de citoquinas proinflamatorias \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Inflamatorios (daño trofoblástico) \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Reducción de la capacidad invasiva del trofoblasto \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Incremento en la apoptosis de las células trofoblásticas y reducción de los niveles de β-HCG \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Aumento de los niveles de TNF-α, IL-6 e IL-1 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Reducción de los niveles de IL-3 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Activación in situ de las vías clásica y alternativa del complemento \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Incremento del Fc y de la proteína C4 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Generación in situ de anafilotoxinas \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Reducción de los niveles de C3 y C4 periféricos \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Incremento de concentración de células inflamatorias, particularmente macrófagos, neutrófilos y células NK deciduales \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top">Reducción de los linfocitos deciduales reguladores Tregs–CD4+CD25+FoxP3+ \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab1024407.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Mecanismos patogénicos relacionados con el síndrome antifosfolipídico obstétrico" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:81 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0410" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "International consensus statement on an update of the classification criteria for the definite antiphospholipid syndrome (APS)" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => true "autores" => array:6 [ 0 => "S. 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REVISIÓN

Síndrome antifosfolipídico obstétrico

Obstetric antiphospholipid syndrome

E. Esteve-Valverdea,c, R. Ferrer-Oliverasb, J. Alijotas-Reigc,

Autor para correspondencia

jalijotas@vhebron.net
16297jar@comb.cat

Autor para correspondencia.

a Servicio de Medicina Interna, Althaia, Xarxa Assistencial de Manresa, Barcelona, España

b Servicio de Obstetricia y Ginecología, Hospital Universitari Vall d’Hebron, Barcelona, España

c Unidad de Enfermedades Autoinmunes Sistémicas, Servicio de Medicina Interna, Hospital Universitari Vall d’Hebrón, Universitat Autònoma, Barcelona, España

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Sin embargo&#44; los aFL pueden inducir una respuesta inflamatoria primaria que&#44; en ocasiones&#44; se acompa&#241;ar&#237;a de una segunda respuesta protromb&#243;tica&#46; Esto parece ser especialmente cierto en el caso del SAFO&#46;</p><p id="par0010" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De acuerdo con las definiciones actuales&#44; el SAFO incluye abortos espont&#225;neos recurrentes antes de la 10&#46;&#170; semana de gestaci&#243;n no explicados por otra causa&#44; p&#233;rdidas fetales&#44; prematuridad&#44; retraso del crecimiento fetal y preclampsia &#40;PE&#41; de inicio precoz<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Consideramos como SAFO aquellos casos que cumpliendo los criterios de SAF obst&#233;trico&#44; no hayan presentado anteriormente episodios tromb&#243;ticos de acuerdo con los criterios de S&#237;dney<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46;</p><p id="par0015" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Algunas pacientes presentan problemas obst&#233;tricos como fracaso recurrente implantatorio&#44; menos de 3 abortos consecutivos&#44; PE tard&#237;a o puerperal&#44; rotura prematura de membranas o hematoma retroplacentario&#44; pero no cumplen los criterios cl&#237;nicos o anal&#237;ticos de SAFO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Esta situaci&#243;n se denomina SAFO incompleto o&#44; siguiendo la nomenclatura del <span class="elsevierStyleItalic">European Registry on Obstetric Antiphospholipid Syndrome</span> &#40;EUROAPS Project&#41;&#44; &#171;morbilidad obst&#233;trica relacionada con los aFL&#187; &#40;en ingl&#233;s <span class="elsevierStyleItalic">obstetric morbidity related to antiphospholipid antibodies</span>&#41;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; La importancia capital del reconocimiento del SAFO radica en que se trata de una de las pocas causas tratables de complicaciones obst&#233;tricas&#46; Adem&#225;s&#44; su manejo adecuado puede evitar las complicaciones tromboemb&#243;licas maternas asociadas a los aFL durante el embarazo y puerperio&#46; No obstante&#44; debido a que la prevalencia de aFL en la poblaci&#243;n sana es de hasta en un 5&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0420"><span class="elsevierStyleSup">3</span></a>&#44; no se recomienda su determinaci&#243;n de rutina en pacientes embarazadas previamente sanas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0425"><span class="elsevierStyleSup">4</span></a>&#46; En esta revisi&#243;n cl&#237;nica intentaremos desgranar todas estas cuestiones&#46;</p></span><span id="sec0010" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0030">Breve introducci&#243;n hist&#243;rica</span><p id="par0020" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Aunque ya hay referencias a cuadros cl&#237;nico-biol&#243;gicos similares desde la d&#233;cada de los 50<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> y en especial de los 70<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0435"><span class="elsevierStyleSup">6</span></a> del siglo pasado&#44; el SAF &#171;moderno&#187; hace su aparici&#243;n en los a&#241;os 80 &#40;1983-1986&#41; de la mano del equipo del <span class="elsevierStyleItalic">Rayne Institute St Thomas&#8217; Hospital</span> de Londres&#44; liderado por el profesor Graham RV Hughes<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0440"><span class="elsevierStyleSup">7&#44;8</span></a>&#46; Previamente&#44; Laurell y Nilson<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0430"><span class="elsevierStyleSup">5</span></a> describieron la concordancia entre un falso positivo lu&#233;tico con la alteraci&#243;n de la coagulaci&#243;n y aborto recurrente&#46; Es conocido que las pruebas reag&#237;nicas &#8211;RPR&#44; VDRL&#8211; para la l&#250;es son en realidad un tipo de aFL<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0450"><span class="elsevierStyleSup">9&#44;10</span></a>&#59; de aqu&#237; el concepto de pacientes con una serolog&#237;a lu&#233;tica falsamente positiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0460"><span class="elsevierStyleSup">11</span></a>&#46;</p><p id="par0025" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Posteriormente&#44; en 1980 Firkin et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0465"><span class="elsevierStyleSup">12</span></a> sugieren la relaci&#243;n entre aborto recurrente y anticoagulante l&#250;pico &#40;AL&#41;&#46; En 1981 Carreras et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0470"><span class="elsevierStyleSup">13</span></a> describen la presencia de un anticuerpo que interfiere con la formaci&#243;n de prostaciclinas&#44; y lo relacionan con trombosis arterial y muerte fetal intrauterina&#46; En 1983 Lubbe et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">14</span></a> plantean por primera vez el uso de corticoides a bajas dosis como tratamiento para las pacientes afectas de SAF&#44; con el fin de prevenir la muerte fetal al inhibir los efectos de estos anticuerpos&#46; M&#225;s adelante&#44; Harris<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0480"><span class="elsevierStyleSup">15</span></a> estandariza la t&#233;cnica para la determinaci&#243;n de anticuerpos anticardiolipina &#40;aCL&#41; delimitando mejor su papel en el SAF&#46; En 1987&#44; un grupo de expertos se reunieron en Sapporo &#40;Jap&#243;n&#41; para definir por primera vez los criterios de clasificaci&#243;n del SAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0485"><span class="elsevierStyleSup">16</span></a>&#46; A principios de los noventa se describen y potencian las asociaciones de los aFL con la morbilidad gestacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0490"><span class="elsevierStyleSup">17</span></a>&#46; En 1990 se demuestra que la &#946;2 glucoprote&#237;na <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> es el principal cofactor de los aFL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0495"><span class="elsevierStyleSup">18</span></a>&#46; Hasta la actualidad se han ido revisando tanto los criterios de clasificaci&#243;n como las estrategias de tratamiento&#46;</p></span><span id="sec0015" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0035">Epidemiolog&#237;a</span><p id="par0030" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia del SAF en la poblaci&#243;n general es desconocida&#44; aunque se ha estimado en un 0&#44;5-1&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0500"><span class="elsevierStyleSup">19</span></a>&#46; Los aFL pueden ser detectados en un 1-5&#37; de mujeres sanas en edad reproductiva<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0505"><span class="elsevierStyleSup">20</span></a>&#46; Alrededor de un 40&#37; de las mujeres con lupus eritematoso sist&#233;mico tienen aFL&#44; y se estima que menos del 40&#37; presentar&#225;n finalmente eventos tromb&#243;ticos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0510"><span class="elsevierStyleSup">21</span></a>&#46; Entre un 10 y un 25&#37; de los abortos de repetici&#243;n son debidos a aFL&#46; La prevalencia de aFL en mujeres con morbilidad obst&#233;trica var&#237;a ampliamente del 5 al 50&#37;&#59; la del AL oscila entre 0 y el 14&#37;&#44; pero en mujeres con p&#233;rdidas fetales posteriores a la semana 20&#44; se incrementa hasta el 30&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0515"><span class="elsevierStyleSup">22</span></a>&#46; Las diferencias en estos resultados pueden explicarse por la diversidad de los grupos de estudio&#44; los diferentes criterios de inclusi&#243;n y la falta de estandarizaci&#243;n de muchos m&#233;todos de detecci&#243;n de los aFL<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0520"><span class="elsevierStyleSup">23</span></a>&#46;</p><p id="par0035" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Cervera et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0525"><span class="elsevierStyleSup">24</span></a>&#44; en una cohorte de 590 mujeres embarazadas pertenecientes al <span class="elsevierStyleItalic">Euro-Phospholipid Project</span>&#44; que inclu&#237;a 1&#46;000 pacientes con SAF&#44; observ&#243; que la prevalencia de PE&#44; eclampsia&#44; y <span class="elsevierStyleItalic">abruptio placenta</span> era de un 9&#44;5&#44; 4&#44;4 y 2&#37; respectivamente&#46; Tambi&#233;n observaron que la prevalencia de p&#233;rdidas fetales tempranas y tard&#237;as en 1&#46;580 embarazos era de 35&#44;4 y 16&#44;9&#37;&#44; respectivamente&#44; con un 48&#37; de nacidos vivos&#46; Alijotas-Reig et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;25</span></a> comunicaron los datos preliminares del estudio EUROAPS&#44; que inclu&#237;a 211 mujeres y 530 embarazos&#46; La prevalencia de abortos recurrentes fue del 43&#44;3&#37; y la de p&#233;rdidas fetales tard&#237;as del 32&#44;4&#37;&#44; mientras que los nacidos vivos alcanzaron el 80&#37; en las mujeres tratadas&#44; y fue tan solo de un 20&#37; en aquellas sin tratamiento&#46; Los datos no publicados de un segundo estudio EUROAPS del mismo grupo&#44; que ha incluido esta vez 338 mujeres con SAFO&#44; han mostrado que las complicaciones m&#225;s frecuentes han sido&#58; prematuridad &#40;47&#37;&#41;&#44; PE precoz &#40;25&#44;6&#37;&#41;&#44; seguida por las p&#233;rdidas fetales &#40;22&#44;5&#37;&#41;&#44; y abortos recurrentes &#40;16&#44;5&#37;&#41;&#46;</p><p id="par0040" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prevalencia de aFL en la PE&#47;eclampsia no est&#225; bien determinada&#46; En un estudio reciente&#44; la prevalencia de aFL en mujeres con PE fue del 14&#37; y en el s&#237;ndrome <span class="elsevierStyleItalic">hemolysis</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">raised liver enzyme and thrombocytopenia</span> del 28&#37;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; El s&#237;ndrome <span class="elsevierStyleItalic">hemolysis</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">raised liver enzyme and thrombocytopenia</span> complica un 0&#44;01-0&#44;2&#37; de los embarazos de gestantes sanas&#44; y hasta en un 10-12&#37; de pacientes con SAFO<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0535"><span class="elsevierStyleSup">26</span></a>&#46;</p><p id="par0045" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Una forma grave y potencialmente mortal de SAF es el denominado SAF catastr&#243;fico&#46; Representa solo el 1&#37; de los casos de SAF&#44; pero el 5-6&#37; de SAF catastr&#243;ficos ocurren durante el embarazo o el puerperio<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0540"><span class="elsevierStyleSup">27</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0020" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0040">Anticuerpos antifosfolip&#237;dicos</span><p id="par0050" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los aFL son autoanticuerpos que se dirigen principalmente contra fosfol&#237;pidos ani&#243;nicos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0005">fig&#46; 1</a>&#41;&#46; De una manera pr&#225;ctica pueden dividirse en aquellos capaces de prolongar <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> las pruebas b&#225;sicas de la coagulaci&#243;n&#44; principalmente la cefalina o tiempo de tromboplastina tisular diluida &#40;actividad AL&#41; y los dirigidos contra mol&#233;culas similares a la cardiolipina&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0005"></elsevierMultimedia><p id="par0055" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Inicialmente se pens&#243; que los aFL reaccionaban directamente con los fosfol&#237;pidos de carga negativa&#46; Sin embargo&#44; se ha demostrado que est&#225;n dirigidos contra ep&#237;topos de determinadas prote&#237;nas denominadas cofactores&#44; entre los que destacan las prote&#237;nas C y S<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0545"><span class="elsevierStyleSup">28</span></a>&#44; anexina A2 y A5 y cinin&#243;geno de alto peso molecular<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0550"><span class="elsevierStyleSup">29</span></a>&#46; No obstante&#44; los dos cofactores m&#225;s relacionados con la patogenicidad de los aFL son la beta2-glucoprote&#237;na <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span> &#40;&#946;2GPI&#41; y la protrombina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a>&#46; Los aFL dirigidos contra la &#946;2GPI y contra la protrombina &#40;aPT&#41; son los m&#225;s relacionados tanto con la positividad de las pruebas de laboratorio como con las manifestaciones cl&#237;nicas<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0560"><span class="elsevierStyleSup">31&#8211;33</span></a>&#46; La &#946;2GPI est&#225; formada por 5 dominios &#40;DI-<span class="elsevierStyleSmallCaps">V</span>&#41;&#44; siendo el DV el que contacta con el receptor celular y el DI el que se unir&#225; al aFL&#44; concretamente mediante determinados grupos tiol oxidados en la posici&#243;n -Gly40-Arg43-<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0575"><span class="elsevierStyleSup">34</span></a>&#46; Es interesante conocer que la mol&#233;cula &#946;2GPI se halla en forma circular en el plasma&#44; y que para que pueda ejercer sus propiedades patog&#233;nicas debe dimerizarse sobre la superficie de la membrana celular&#44; pudiendo en ese momento ser inmunogen&#233;tica<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0580"><span class="elsevierStyleSup">35</span></a>&#46;</p><p id="par0060" class="elsevierStylePara elsevierViewall">En 2003 dos revisiones sistem&#225;ticas confirmaron que la actividad AL se correlaciona mejor con el riesgo de trombosis y probablemente tambi&#233;n con el de sufrir complicaciones obst&#233;tricas&#59; y que el AL-&#946;2GPI es un marcador de riesgo m&#225;s potente que el AL-aPT<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0585"><span class="elsevierStyleSup">36</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0025" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0045">Etiopatogenia</span><p id="par0065" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los aFL promueven la activaci&#243;n de c&#233;lulas endoteliales&#44; monocitos y plaquetas&#44; con el consiguiente incremento de mol&#233;culas de adhesi&#243;n celular &#40;ICAM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0590"><span class="elsevierStyleSup">37</span></a>&#44; VCAM y factor tisular&#41; y la activaci&#243;n de la v&#237;a de la coagulaci&#243;n&#46; Sin embargo&#44; observaciones anatomopatol&#243;gicas en modelos animales y tambi&#233;n en humanos han llevado a la conclusi&#243;n de que este modelo tromb&#243;tico no es &#250;nico&#46; As&#237;&#44; existir&#237;an dos mecanismos&#44; protromb&#243;tico y proinflamatorio&#44; capaces de explicar la patog&#233;nesis relacionada con los aFL&#44; especialmente durante la gestaci&#243;n&#46;</p><p id="par0070" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha descrito que los aFL dependientes de &#946;2GPI son los m&#225;s relevantes en el efecto patog&#233;nico sobre la implantaci&#243;n&#44; y se cree que es debido a una sobreexpresi&#243;n placentaria de la &#946;2GPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0595"><span class="elsevierStyleSup">38</span></a>&#46; Al mismo tiempo&#44; la formaci&#243;n de complejos &#946;2GPI-anti&#946;2GPI activar&#237;a el sistema del complemento por la v&#237;a cl&#225;sica&#44; induciendo da&#241;o inflamatorio local<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0600"><span class="elsevierStyleSup">39</span></a>&#46; Out et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0605"><span class="elsevierStyleSup">40</span></a>&#44; Girardi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0610"><span class="elsevierStyleSup">41</span></a> y Holers et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0615"><span class="elsevierStyleSup">42</span></a>&#44; analizando placentas de mujeres con abortos de repetici&#243;n por SAFO&#44; demostraron que en m&#225;s de la mitad de los casos los fen&#243;menos tromb&#243;ticos estaban ausentes&#44; pero hab&#237;a signos inflamatorios&#46; Esta hip&#243;tesis ha sido validada por el grupo de Girardi et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0620"><span class="elsevierStyleSup">43</span></a>&#44; sugiriendo que la activaci&#243;n local del complemento ser&#237;a un mecanismo lesional para el trofoblasto y el endotelio vascular&#46; As&#237;&#44; en muchos casos sin evidencia de trombosis placentaria<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0625"><span class="elsevierStyleSup">44</span></a>&#44; se observan cambios inflamatorios&#44; probablemente debidos a la activaci&#243;n del complemento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0630"><span class="elsevierStyleSup">45</span></a> y&#47;o a un balance negativo de factores angiog&#233;nicos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0635"><span class="elsevierStyleSup">46</span></a>&#46;</p><p id="par0075" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se ha comunicado que el aumento de las c&#233;lulas <span class="elsevierStyleItalic">natural killer</span> &#40;NK&#41; CD16<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CD56<span class="elsevierStyleSup">dim</span> junto con la disminuci&#243;n de c&#233;lulas NK CD16-CD56<span class="elsevierStyleSup">bright</span> en el endometrio es un factor de riesgo para sufrir abortos recurrentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0640"><span class="elsevierStyleSup">47</span></a>&#46; Se ha demostrado que los aFL interfieren en la implantaci&#243;n y posterior placentaci&#243;n al incrementar la apoptosis troflobl&#225;stica&#44; con la consiguiente disminuci&#243;n de los niveles de gonadotropina cori&#243;nica humana y quiz&#225;s de progesterona&#46; Esta disminuci&#243;n hormonal podr&#237;a modificar la actividad de las c&#233;lulas NK<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0645"><span class="elsevierStyleSup">48</span></a>&#46; Carp y Shoenfeld<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0650"><span class="elsevierStyleSup">49</span></a> y Perricone et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0655"><span class="elsevierStyleSup">50</span></a> observaron que mujeres con SAF y abortos recurrentes ten&#237;an niveles m&#225;s elevados de c&#233;lulas NK que aquellas afectas de SAF sin abortos&#46; Berman et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0660"><span class="elsevierStyleSup">51</span></a> han observado que el factor de necrosis tumoral alfa es un importante efector de lesi&#243;n placentaria&#46; Estudios recientes en modelos animales han demostrado un efecto directo de los aFL sobre las c&#233;lulas trofobl&#225;sticas<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0665"><span class="elsevierStyleSup">52</span></a>&#46; Di Simone et al&#46;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0670"><span class="elsevierStyleSup">53</span></a> han demostrado la capacidad de los aFL para lesionar el lado materno de la placenta&#44; actuando directamente sobre las c&#233;lulas endoteliales del endometrio&#46; Podemos concluir que los aFL act&#250;an sobre las c&#233;lulas trofobl&#225;sticas&#44; endoteliales&#44; plaquetas y lecho placentario&#44; reduciendo finalmente la invasi&#243;n trofobl&#225;stica&#44; empobreciendo la diferenciaci&#243;n de las c&#233;lulas endoteliales del endometrio e interfiriendo con la correcta placentaci&#243;n&#46; Se debe insistir en la correlaci&#243;n entre los aFL y el efecto lesional directo del complejo de ataque de membrana &#40;C5b-9&#41;&#44; la activaci&#243;n de c&#233;lulas del sistema de la inmunidad innata por parte de C3a y especialmente C5a&#44; con el consiguiente incremento en la producci&#243;n de radicales libres y citocinas antiangiog&#233;nicas que&#44; en conjunto&#44; provocar&#237;an lesiones irreversibles&#46; Secundariamente se producir&#225; un estado protromb&#243;tico&#44; dado que los aFL&#44; adem&#225;s de aumentar la s&#237;ntesis y liberaci&#243;n de factor tisular&#44; tienen la capacidad de activar las c&#233;lulas endoteliales a trav&#233;s del factor nuclear &#954;&#946; y la prote&#237;na kinasa p38<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0675"><span class="elsevierStyleSup">54</span></a>&#46; Todo ello contribuir&#225; a aumentar el estado protromb&#243;tico ya de por s&#237; incrementado en los per&#237;odos gestacional y puerperal &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0030" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0050">Manifestaciones cl&#237;nicas</span><span id="sec0035" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0055">Manifestaciones obst&#233;tricas generales</span><p id="par0080" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las complicaciones cl&#237;nicas t&#237;picas del SAFO son las que condicionan la llamada morbilidad obst&#233;trica&#44; de acuerdo con los criterios de Sidney &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46; Nos referimos a los abortos recurrentes que aparecen antes de la semana 10 del embarazo sin otras causas conocidas que pudieran explicarlos&#59; p&#233;rdidas fetales a partir de la semana 10&#44; PE&#47;eclampsia&#47;s&#237;ndrome <span class="elsevierStyleItalic">hemolysis</span>&#44; <span class="elsevierStyleItalic">raised liver enzyme and thrombocytopenia</span> &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>34 semanas de gestaci&#243;n&#41; y retraso de crecimiento fetal &#40;&#60;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>percentil 10&#41;&#46; No es infrecuente que las pacientes sufran m&#225;s de un episodio de PE antes de ser diagnosticadas de SAFO&#46; La PE de inicio precoz y la prematuridad se consideran relacionadas con la denominada insuficiencia vascular placentaria&#46; Los expertos que redactaron los criterios de Sidney definieron con m&#225;s detalle el concepto de insuficiencia placentaria&#44; a saber&#58; 1&#41; pruebas de supervivencia fetal anormales o inciertas &#40;p&#46; ej&#46; ausencia de reactividad en la prueba de monitorizaci&#243;n de la frecuencia cardiaca antenatal&#44; sugestiva de hipoxia fetal&#41;&#59; 2&#41; an&#225;lisis de ondas de velocimetr&#237;a de flujo con Doppler anormal&#44; sugestivo de hipoxemia fetal &#40;p&#46; ej&#46; ausencia de flujo telediast&#243;lico en la arteria umbilical&#41;&#59; 3&#41; oligohidramnios &#40;p&#46; ej&#46; &#237;ndice de l&#237;quido amni&#243;tico &#8804; 5<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>cm&#59; o 4&#41; peso posnatal menor del percentil 10 para la edad gestacional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0680"><span class="elsevierStyleSup">55</span></a>&#46; Estas alteraciones complican el 15-30&#37; de los casos en la mayor&#237;a de las series&#46; Aunque algunos estudios sugieren que las p&#233;rdidas fetales son las complicaciones obst&#233;tricas m&#225;s frecuentes del SAF<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0685"><span class="elsevierStyleSup">56</span></a>&#44; otros autores han encontrado que ser&#237;an los abortos recurrentes<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0690"><span class="elsevierStyleSup">57</span></a>&#46; Si bien cl&#225;sicamente se acepta que estas pacientes tienen abortos sin hijos vivos previos&#44; no es infrecuente ver mujeres con un hijo vivo&#44; en ocasiones prematuro o de bajo peso&#44; y que posteriormente presentan m&#250;ltiples abortos o p&#233;rdidas fetales recurrentes&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0010"></elsevierMultimedia><p id="par0085" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Adem&#225;s&#44; hay otra serie de complicaciones obst&#233;tricas relacionadas con los aFL que conviene tener presentes&#58; hematoma subcori&#243;nico o retroplacentario&#44; <span class="elsevierStyleItalic">abruptio placenta</span>&#44; rotura prematura de membranas&#44; la PE de inicio tard&#237;o o la PE puerperal&#46; Tambi&#233;n es tema a debate la relaci&#243;n entre los aFL y el s&#237;ndrome de fracaso implantatorio recurrente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; hay una serie de alteraciones cl&#237;nico-biol&#243;gicas que pueden acompa&#241;ar o preceder a las complicaciones obst&#233;tricas&#44; y que sugieren al cl&#237;nico la posible existencia de aFL&#58; enfermedad autoinmune asociada&#44; <span class="elsevierStyleItalic">livedo reticularis</span>&#44; &#250;lceras en extremidades inferiores&#44; migra&#241;a de reciente aparici&#243;n&#44; corea&#44; trombocitopenia y&#47;o anemia hemol&#237;tica y la presencia de una serolog&#237;a lu&#233;tica falsamente positiva&#46;</p></span><span id="sec0040" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0060">Efectos de los anticuerpos antifosfolip&#237;dicos y del s&#237;ndrome antifosfolip&#237;dico sobre la gestaci&#243;n y viceversa</span><p id="par0090" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las mujeres con aFL&#47;SAFO no tratadas tienen un riesgo mucho m&#225;s elevado que la poblaci&#243;n general de presentar p&#233;rdidas gestacionales en cualquier momento del embarazo&#46; Diversos estudios demuestran una clara asociaci&#243;n entre la PE&#44; especialmente la PE precoz&#44; y el SAF&#46; En poblaci&#243;n espa&#241;ola se ha demostrado la asociaci&#243;n entre PE y presencia de AL y&#47;o aCL IgM<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0530"><span class="elsevierStyleSup">25</span></a>&#46; Se ha descrito PE hasta en el 50&#37; de gestantes con SAF y PE grave&#44; particularmente de inicio precoz&#44; en el 25&#37;&#46;</p><p id="par0095" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Tambi&#233;n se han relacionado los aFL&#47;SAFO con las nuevas t&#233;cnicas de reproducci&#243;n asistida<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Para algunos autores el aborto preembri&#243;nico podr&#237;a ser el equivalente del fracaso implantatorio en los casos en que la v&#237;a utilizada ha sido la fecundaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in vitro</span> o la inyecci&#243;n intracitopl&#225;smica de espermatozoides<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0695"><span class="elsevierStyleSup">58</span></a>&#46; Por &#250;ltimo&#44; los aFL incrementan a&#250;n m&#225;s el riesgo de trombosis ya de por s&#237; m&#225;s elevado en las mujeres gestantes&#46; Las trombosis pueden aparecer en cualquier momento de la gestaci&#243;n&#44; predominando las venosas sobre las arteriales<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">2</span></a>&#46; En ocasiones los fen&#243;menos tromb&#243;ticos aparecen coincidiendo con el cese del tratamiento profil&#225;ctico con aspirina y heparina&#46; Las trombosis venosas suelen afectar los territorios habituales&#44; seguidos de venas de extremidades superiores&#44; sistema portal o senos venosos cerebrales&#46; Las complicaciones tromb&#243;ticas arteriales m&#225;s frecuentes son las que afectan a los vasos intracraneales&#44; en forma de ictus<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0700"><span class="elsevierStyleSup">59&#44;60</span></a>&#46; La trombocitopenia puede ser dif&#237;cil de valorar&#44; ya que a veces es multifactorial o se debe a otra causa &#40;p&#46;ej&#46; gestacional&#44; autoinmune no relacionada con los aFL o farmacol&#243;gica&#41;&#46;</p></span></span><span id="sec0045" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0065">Criterios de clasificaci&#243;n</span><p id="par0100" class="elsevierStylePara elsevierViewall">El SAFO se define por la presencia de aFL de forma persistente en pacientes con morbilidad obst&#233;trica&#46; Los criterios de clasificaci&#243;n&#44; que en la pr&#225;ctica cl&#237;nica diaria se han hecho sin&#243;nimos de criterios diagn&#243;sticos&#44; fueron revisados en Sidney en 2005&#46; Se requiere al menos un criterio de laboratorio y un criterio cl&#237;nico para establecer el diagn&#243;stico de SAF cl&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0410"><span class="elsevierStyleSup">1</span></a>&#46; Haciendo una extrapolaci&#243;n&#44; un SAFO requerir&#237;a que se cumpla el criterio cl&#237;nico de morbilidad obst&#233;trica junto a uno de laboratorio&#46; Las pacientes con SAFO se pueden clasificar en tres grandes grupos cl&#237;nicos &#40;a&#44; b y c&#41;&#44; dependiendo del per&#237;odo gestacional en el que se produce el evento cl&#237;nico &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0010">fig&#46; 2</a>&#41;&#46;</p><p id="par0105" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Debido a que los aFL pueden positivizarse de forma transitoria&#44; el diagn&#243;stico se debe establecer al menos con un resultado positivo en dos determinaciones diferentes&#44; separadas al menos 12 semanas&#46; De ah&#237; la importancia de la positividad persistente&#44; que si se acompa&#241;a de una manifestaci&#243;n cl&#237;nica adecuada&#44; provee de un grado de certeza al diagn&#243;stico muy relevante&#46; Desde Sidney se recomend&#243; subclasificar los aFL en 4 categor&#237;as de laboratorio&#44; en funci&#243;n del tipo e isotipo predominante&#58; <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&#44; IIa&#44; IIb y IIc &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0015">fig&#46; 3</a>&#41;&#46; Estas categor&#237;as son din&#225;micas y pueden variar en los diferentes embarazos&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0015"></elsevierMultimedia><p id="par0110" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los criterios actuales&#44; pensados m&#225;s para fines de investigaci&#243;n&#44; pueden provocar diagn&#243;sticos falsamente negativos&#44; dado su car&#225;cter restrictivo&#46; Alijotas-Reig<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0555"><span class="elsevierStyleSup">30</span></a> plante&#243; la necesidad de modificar estos criterios para poder englobar a todas las pacientes con aFL y complicaciones obst&#233;tricas no incluidas en los criterios actuales &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0020">fig&#46; 4</a>&#41;&#46; Es por ello que se han dise&#241;ado diferentes estudios prospectivos&#44; entre ellos el estudio EUROAPS&#44; en el cual se describen 338 pacientes consecutivas con SAFO completo o incompleto con un total de 1&#46;253 embarazos registrados<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;61</span></a>&#46; Es interesante resaltar que todas las categor&#237;as de laboratorio se han relacionado con la morbilidad obst&#233;trica<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0415"><span class="elsevierStyleSup">2&#44;60</span></a>&#44; aunque algunos autores consideran que los aCL podr&#237;an tener un papel residual ya que los kits de detecci&#243;n por ELISA incluyen en el pocillo no solo cardiolipina&#44; sino &#946;2GPI<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0710"><span class="elsevierStyleSup">61</span></a>&#46; No obstante&#44; hay pacientes que solo presentan aCL como &#250;nico aFL&#46; Quedan por clarificar y clasificar aquellos casos que no cumplen los actuales criterios de Sidney &#40;formas incompletas&#41;&#44; denominados <span class="elsevierStyleItalic">obstetric morbidity related to antiphospholipid antibodies</span> &#40;ver&#58; <a id="intr0005" class="elsevierStyleInterRef" href="http://www.euroaps.wordpress.com/">www&#46;euroaps&#46;wordpress&#46;com</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0020"></elsevierMultimedia></span><span id="sec0050" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0070">Recomendaciones preconcepcionales y control gestacional</span><p id="par0115" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se debe informar a la paciente sobre el riesgo fetal y materno&#44; con y sin tratamiento&#46; Aunque ya se haya establecido el diagn&#243;stico de SAFO&#44; recomendamos una nueva determinaci&#243;n de aFL para conocer posibles variaciones en el tipo de anticuerpos y sus concentraciones&#46; Se debe explicar la importancia de tratar con aspirina antes del inicio de la gestaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0715"><span class="elsevierStyleSup">62</span></a>&#46; El tratamiento con heparina de bajo peso molecular &#40;HBPM&#41; debe iniciarse lo antes posible&#44; ya que en la experiencia de los autores su efectividad est&#225; probablemente m&#225;s relacionada con el tiempo de inicio que con la dosis administrada&#46;</p><p id="par0120" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las pacientes con SAFO deben ser controladas en unidades multidisciplinarias especializadas&#46; Se recomiendan controles ecogr&#225;ficos peri&#243;dicos&#44; con estudios Doppler si es posible&#46; A partir de la semana 20-24 los estudios de velocimetr&#237;a-Doppler son obligatorios&#44; con una periodicidad inicial de 2-4 semanas&#44; cada 2 semanas a partir de la semana 32&#44; y semanalmente a partir de la semana 37&#46; Si el control ecogr&#225;fico es normal&#44; la gestaci&#243;n se finalizar&#225; seg&#250;n el criterio obst&#233;trico&#46; Si aparecen complicaciones como PE o retraso de crecimiento intrauterino&#44; se aplicar&#225;n protocolos espec&#237;ficos para cada situaci&#243;n&#46;</p></span><span id="sec0055" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0075">Tratamiento</span><p id="par0125" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Con tratamiento adecuado&#44; m&#225;s del 70&#37; de las mujeres embarazadas afectas de SAFO tendr&#225;n un hijo vivo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0720"><span class="elsevierStyleSup">63</span></a>&#46; La aspirina junto con la heparina&#44; preferentemente HBPM&#44; forman el &#171;<span class="elsevierStyleItalic">gold standard</span>&#187; del tratamiento del SAFO&#46; La aspirina fue el primer f&#225;rmaco que mostr&#243; un cambio en el pron&#243;stico de las pacientes con SAF primario<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0725"><span class="elsevierStyleSup">64</span></a>&#46; El mecanismo de acci&#243;n de la aspirina se basa en la inhibici&#243;n de la ciclooxigenasa plaquetaria &#40;menor generaci&#243;n de tromboxano A&#41; y la reducci&#243;n del estado proinflamatorio y prooxidante&#44; favoreciendo tambi&#233;n la implantaci&#243;n mediante el incremento de IL-3<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0730"><span class="elsevierStyleSup">65</span></a>&#46;</p><p id="par0130" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La heparina&#44; tanto la fraccionada como la no fraccionada han demostrado beneficio bien en monoterapia o asociada a dosis bajas de aspirina&#46; Ello es debido no solo al efecto anticoagulante&#44; sino tambi&#233;n a sus propiedades antiinflamatorias e inmunomoduladoras&#46; La heparina es capaz de prevenir la uni&#243;n de los aFL con las c&#233;lulas de la membrana trofobl&#225;stica&#44; de reducir la activaci&#243;n del sistema del complemento y de disminuir los niveles de TNF-&#945;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0735"><span class="elsevierStyleSup">66</span></a>&#46;</p><p id="par0135" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La prednisona fue el primer tratamiento utilizado para prevenir la muerte fetal ligada al SAFO&#44; asoci&#225;ndola a aspirina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0475"><span class="elsevierStyleSup">14&#44;67</span></a>&#46; Posteriormente&#44; se demostraron sus efectos secundarios sobre la gestaci&#243;n&#58; hipertensi&#243;n y diabetes gestacional&#44; incremento de las infecciones asintom&#225;ticas y prematuridad&#46; No obstante&#44; est&#225; indicada para el control de s&#237;ntomas en el LES y en la trombocitopenia autoinmune&#46; Hay estudios que sugieren su uso a dosis bajas&#44; asoci&#225;ndola a aspirina y heparina&#44; en mujeres refractarias al tratamiento convencional<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a>&#46;</p><p id="par0140" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los antipal&#250;dicos&#44; principalmente la hidroxicloroquina&#44; est&#225;n ampliamente estudiados en el tratamiento de las enfermedades sist&#233;micas autoinmunes&#44; as&#237; como su seguridad durante el embarazo y lactancia&#46; La hidroxicloroquina es capaz de disociar los complejos inmunes de los aFL&#44; reducir la uni&#243;n de los aFL al sincitio y restaurar la expresi&#243;n de la anexina A5 sobre las membranas celulares<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0750"><span class="elsevierStyleSup">69</span></a>&#46; La adici&#243;n de hidroxicloroquina al tratamiento con HBPM y aspirina podr&#237;a mejorar la evoluci&#243;n del embarazo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0755"><span class="elsevierStyleSup">70</span></a>&#46;</p><p id="par0145" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Las inmunoglobulinas intravenosas pueden utilizarse en casos seleccionados en los que la combinaci&#243;n de heparina&#44; aspirina e hidroxicloroquina haya fracasado&#46; Un metaan&#225;lisis confirma su beneficio en pacientes con otras enfermedades autoinmunes asociadas &#40;p&#46; ej&#46; trombocitopenia autoinmune&#44; s&#237;ndrome de Evans&#41; y en el fracaso implantatorio recurrente<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0760"><span class="elsevierStyleSup">71</span></a>&#46; El mecanismo de acci&#243;n de las inmunoglobulinas intravenosas no se conoce pero parece que suprimir&#237;an la producci&#243;n de anticuerpos por parte de los linfocitos B&#44; y actuar&#237;an sobre las inmunoglobulinas circulantes al unirse a la Fc-IgG&#8211;idiotipo-antiidiotipo<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0765"><span class="elsevierStyleSup">72</span></a>&#46;</p><p id="par0150" class="elsevierStylePara elsevierViewall">De forma esquem&#225;tica&#44; el tratamiento actualmente recomendado del SAFO es<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0770"><span class="elsevierStyleSup">73</span></a>&#58;<ul class="elsevierStyleList" id="lis0005"><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0005"><p id="par0155" class="elsevierStylePara elsevierViewall">a&#41; Aspirina a dosis bajas &#40;100<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;d&#237;a&#41; en combinaci&#243;n con heparina no fraccionada &#40;5&#46;000-7&#46;500 UI&#47;12 horas SC&#41; o HBPM &#40;enoxaparina 40<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;24horas SC o dosis equivalentes de tinzaparina&#44; bemiparina o dalteparina&#41;&#46; La tromboprofilaxis puerperal con HBPM se debe prolongar un m&#237;nimo de 6 semanas y se continuar&#225; con aspirina a dosis profil&#225;cticas&#46; La duraci&#243;n de la profilaxis con aspirina no est&#225; determinada&#44; aunque nosotros recomendamos mantenerla hasta documentar dos a&#241;os consecutivos de negatividad de los aFL&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0010"><p id="par0160" class="elsevierStylePara elsevierViewall">b&#41; En gestantes que presenten un evento tromb&#243;tico durante la gestaci&#243;n la pauta recomendada es&#58; aspirina a dosis bajas asociada a HBPM a dosis anticoagulantes &#40;p&#46; ej&#46; enoxaparina 1<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg&#47;kg&#47;12<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>h&#41;&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0015"><p id="par0165" class="elsevierStylePara elsevierViewall">c&#41; Es importante iniciar el tratamiento lo antes posible&#44; incluso preconcepcionalmente&#46; En pacientes con SAFO y m&#225;s de 80 Kg o 130 Kg de peso que requieran tromboprofilaxis con HBPM&#44; la dosis de enoxaparina debe incrementarse a 60<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg y 80<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>mg diarios respectivamente&#46;</p></li><li class="elsevierStyleListItem" id="lsti0020"><p id="par0170" class="elsevierStylePara elsevierViewall">d&#41; En los casos de SAFO refractario &#40;15-20&#37;&#41; al tratamiento convencional&#44; se pueden ensayar otros f&#225;rmacos<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0775"><span class="elsevierStyleSup">74</span></a>&#44; aunque excepci&#243;n hecha de los antipal&#250;dicos&#44; no hay datos contrastados sobre su eficacia&#46; Alijotas-Reig<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0745"><span class="elsevierStyleSup">68</span></a> sugiri&#243; recientemente un nuevo algoritmo terap&#233;utico para estos casos &#40;<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#fig0025">fig&#46; 5</a>&#41;&#46;</p><elsevierMultimedia ident="fig0025"></elsevierMultimedia></li></ul></p><p id="par0175" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se puede a&#241;adir suplementos de progesterona en cualquiera de los pasos previos&#44; buscando su efecto inmunomodulador<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0780"><span class="elsevierStyleSup">75</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0060" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0080">Control del puerperio y seguimiento posterior</span><p id="par0180" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Se aconseja realizar un control en los primeros d&#237;as del puerperio y otro a las 6 semanas para comprobar la normalizaci&#243;n de los par&#225;metros anal&#237;ticos o cl&#237;nicos que estuviesen alterados&#46; Adem&#225;s&#44; es recomendable determinar nuevamente los aFL a los 6-12 meses para comprobar su evoluci&#243;n&#46;</p><p id="par0185" class="elsevierStylePara elsevierViewall">La evoluci&#243;n del SAFO a otras enfermedades autoinmunes&#44; particularmente lupus eritematoso sist&#233;mico o p&#250;rpura trombocitop&#233;nica autoinmune&#44; es mucho m&#225;s baja que la encontrada en casos de SAF cl&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0785"><span class="elsevierStyleSup">76</span></a>&#46; En cuanto a la posterior aparici&#243;n de fen&#243;menos tromb&#243;ticos en la mujer&#44; la prevalencia es tambi&#233;n mucho m&#225;s baja que en los casos de SAF cl&#225;sico<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0790"><span class="elsevierStyleSup">77</span></a>&#46; En un peque&#241;o porcentaje de mujeres se negativizan los aFL&#44; aunque frecuentemente vuelven a positivizarse en una nueva gestaci&#243;n<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0795"><span class="elsevierStyleSup">78</span></a>&#46;</p><p id="par0190" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Existe un registro europeo de reci&#233;n nacidos de madres con SAFO que ha evidenciado&#44; al igual que el estudio EUROAPS&#44; un elevado porcentaje de prematuridad con respecto a la poblaci&#243;n general&#44; y una edad gestacional neonatal menor que la esperada &#40;hasta un 17&#37; menor&#41;&#44; a pesar de que muchos casos estuvieron bajo tratamiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0800"><span class="elsevierStyleSup">79</span></a>&#46; Se ha descrito que los hijos prematuros de mujeres con SAFO podr&#237;an tener una mayor probabilidad de trastornos del desarrollo neurocognitivo &#40;autismo&#44; dificultades de aprendizaje&#41; a los dos a&#241;os de seguimiento<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0805"><span class="elsevierStyleSup">80</span></a>&#46; No obstante&#44; se necesitan m&#225;s estudios para establecer una relaci&#243;n causal<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0810"><span class="elsevierStyleSup">81</span></a>&#46;</p></span><span id="sec0065" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0085">Financiaci&#243;n</span><p id="par0195" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Este manuscrito se ha realizado en el marco del proyecto &#171;Trastornos autoinmunitarios relacionados con la gestaci&#243;n&#187; &#8211;VHIR-2009&#47;298&#8211; financiado parcialmente por &#171;ONAGRUP Espa&#241;a&#187;&#46;</p></span><span id="sec0070" class="elsevierStyleSection elsevierViewall"><span class="elsevierStyleSectionTitle" id="sect0090">Conflicto de intereses</span><p id="par0200" class="elsevierStylePara elsevierViewall">Los autores declaran no tener ning&#250;n conflicto de intereses&#46;</p></span></span>"
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                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inhibici&#243;n de la actividad de la prote&#237;na C &#40;resistencia adquirida a la prote&#237;na C&#41;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inhibici&#243;n de la actividad como cofactor de la prote&#237;na S&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inhibici&#243;n de la actividad de la antitrombina <span class="elsevierStyleSmallCaps">III</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Regulaci&#243;n al alza del factor tisular en monocitos y c&#233;lulas endoteliales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inhibici&#243;n de la actividad t-PA&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Reducci&#243;n de la producci&#243;n de prostaciclinas por parte de las c&#233;lulas endoteliales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Aumento de la producci&#243;n del factor de von Willebrand&#46; Inducci&#243;n de la activaci&#243;n y agregaci&#243;n plaquetar&#46; Resistencia a la anexina A5&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Inhibici&#243;n de la actividad de la &#946;2-glucoprote&#237;na <span class="elsevierStyleSmallCaps">I</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Reducci&#243;n de los niveles de trombomodulina&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Aumento de la producci&#243;n de micropart&#237;culas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>S&#237;ntesis de citoquinas proinflamatorias&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleVsp" style="height:0.5px"></span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleItalic">Inflamatorios &#40;da&#241;o trofobl&#225;stico&#41;</span>&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Reducci&#243;n de la capacidad invasiva del trofoblasto&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Incremento en la apoptosis de las c&#233;lulas trofobl&#225;sticas y reducci&#243;n de los niveles de &#946;-HCG&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Aumento de los niveles de TNF-&#945;&#44; IL-6 e IL-1&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Reducci&#243;n de los niveles de IL-3&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Activaci&#243;n in situ de las v&#237;as cl&#225;sica y alternativa del complemento&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Incremento del Fc y de la prote&#237;na C4&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Generaci&#243;n <span class="elsevierStyleItalic">in situ</span> de anafilotoxinas&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Reducci&#243;n de los niveles de C3 y C4 perif&#233;ricos&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Incremento de concentraci&#243;n de c&#233;lulas inflamatorias&#44; particularmente macr&#243;fagos&#44; neutr&#243;filos y c&#233;lulas NK deciduales&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
                  \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td-with-role" title="table-entry ; entry_with_role_rowhead " align="left" valign="top"><span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>Reducci&#243;n de los linfocitos deciduales reguladores Tregs&#8211;CD4<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>CD25<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>&#43;<span class="elsevierStyleHsp" style=""></span>FoxP3&#43;&nbsp;\t\t\t\t\t\t\n
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Información del artículo

ISSN: 00142565
Idioma original: Español

DOI:10.1016/j.rce.2015.09.003

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