Hepatotoxicidad inducida por linagliptina y sitagliptina: ¿es un efecto de clase?

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Los iDPP4han mostrado su seguridad en pacientes de edad avanzada y, en concreto, linagliptina puede utilizarse en insuficiencia renal severa y en diferentes grados de insuficiencia hepática, sin necesidad de ajuste de dosis<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1–3</a>.Comunicamos un caso de toxicidad hepática en una paciente mayor de 75 años, con infección asintomática por el virus de la hepatitis C (VHC), que aparece primero con linagliptina y, posteriormente, reaparece con sitagliptina en un período menor de un año. Este sería el primer caso descrito de toxicidad hepática para 2 moléculas iDPP4.Mujer de 79 años con DM tipo 2 de larga evolución, hipercolesterolemia, hipotiroidismo, osteoporosis y síndrome depresivo. Fue tratada con linagliptina 5mg/día asociado a 1.700mg de metformina que ya tomaba previamente para optimizar su control diabético. La paciente negaba ingerir alcohol. Su medicación habitual diaria estaba compuesta por atorvastatina 40mg, ácido acetilsalicílico 100mg, omeprazol 20mg, levotiroxina 75μg, velanfaxina 75mg; y ácido alendrónico 35mg, semanal. A las 5 semanas de comenzar con linagliptina, se detectó incidentalmente (preoperatorio para cirugía de cataratas) alteraciones significativas del perfil hepático (<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#tbl0005">tabla 1</a>). En ese momento se interrumpió la linagliptina por sospecha de reacción adversa. La serología VHC fue positiva y la cuantificación de RNA-VHC de 130.000 copias. El resto del estudio etiológico fue negativo. Serología: VHA: IgM –; VHB: HBAg –, Anti-core –; VHE: IgM –; toxoplasma: IgM –; CMV: IgG +, IgM –; EBV: infección pasada, Coxiella –, Legionella –, Mycoplasma –; determinación ANA –, AMA –, anti-LKM –; ferritina, TSH e inmunoglobulinas: normales. Una ecografía y una TAC abdominal no mostraron alteraciones de la vía biliar. A los 3 meses de la retirada del fármaco, el perfil hepático se normalizó. Diez meses después, sin considerar la sospecha de reacción adversa previa, se le prescribe en su centro de salud, una combinación fija de metformina-sitagliptina (850mg/50mg) 2 veces al día. Un perfil hepático que se solicitó posterior a la introducción del nuevo fármaco, mostró citólisis que a los 2 meses tras la interrupción de sitagliptina, se normalizó (tabla a). La bilirubina total y la fosfatasa alcalina fueron en todo momento, normales.<elsevierMultimedia ident="tbl0005"></elsevierMultimedia>Se han comunicado diversas alertas sobre efectos secundarios de los iDPP-4 que antes de su comercialización se desconocían<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0005">1–4</a>. Aunque en nuestra paciente la toxicidad no ha tenido consecuencias clínicas, creemos necesario comunicar este efecto adverso, ya que resulta el primero que se documenta en la literatura para linagliptina y sitagliptina en el mismo enfermo. Según los criterios del Council of the International Organization of Medical Sciencies (CIOMS), la hepatitis tóxica para linagliptina y sitagliptina puede calificarse de probable (6-8 puntos)<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0025">5</a>. Pero al tratarse de 2 fármacos iDPP4, y considerando que pudiera tratarse de un efecto de clase, podríamos concluir que el criterio de reintroducción se cumpliría y con ello la toxicidad podría ser calificada de segura (>8 puntos).Las características particulares de la paciente, su edad, la medicación concomitante y la infección crónica asintomática por VHC pueden hacerla vulnerable a este efecto secundario. Hasta la fecha se han comunicado casos de pancreatitis aguda por vildagliptina<a class="elsevierStyleCrossRef" href="#bib0030">6</a>, pero los datos de hepatotoxicidad son muy poco frecuentes. Solo para sitagliptina se ha documentado hepatitis grave en un caso con infección por VHC y alcoholismo, y en un segundo caso tratado con rosuvastatina se ha descrito elevación aislada de transaminasas atribuidas a la toma de sitagliptina<a class="elsevierStyleCrossRefs" href="#bib0035">7,8</a>.El mecanismo de hepatotoxicidad para los iDPP4 podría ser idiosincrásico de tipo metabólico. Linagliptina es el primer iDPP4 cuya ruta de eliminación principal es la biliar (86%) siendo mixta (biliar y renal) para el resto. Linagliptina se metaboliza a nivel hepático en tan solo un 13%. por la vía CYP3A4 del complejo citocromo P450. Una vía metabólica compartida con atorvastatina y venlafaxina podría producir una interacción hepática que facilitase la liberación de radicales libres en una enferma con una inmunorregulación supuestamente alterada por la infección por VHC.Concluimos que los iDPP4 administrados junto a otros fármacos en pacientes con infección por VHC podría ser una causa infrecuente de hepatotoxicidad. Sería prudente señalar este grupo de fármacos como posibles agentes hepatotóxicos. Este efecto secundario puede ser considerado un efecto de clase." "pdfFichero" => "main.pdf" "tienePdf" => true "multimedia" => array:1 [ 0 => array:7 [ "identificador" => "tbl0005" "etiqueta" => "Tabla 1" "tipo" => "MULTIMEDIATABLA" "mostrarFloat" => true "mostrarDisplay" => false "tabla" => array:2 [ "leyenda" => "ALAT: alanina aminotransferasa; GGT: gamma-glutamil transpectidasa." 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title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">135 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+91 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">35 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">59 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+302 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Inicio sitagliptina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+20 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">Stop sitagliptina \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">89 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">83 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+35 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">219 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">126 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr><tr title="table-row"><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="left" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">+77 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t"> \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">22 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td><td class="td" title="\n \t\t\t\t\ttable-entry\n \t\t\t\t " align="char" valign="\n \t\t\t\t\ttop\n \t\t\t\t">60 \t\t\t\t\t\t\n \t\t\t\t</td></tr></tbody></table> """ ] "imagenFichero" => array:1 [ 0 => "xTab455062.png" ] ] ] ] "descripcion" => array:1 [ "es" => "Evolución del perfil hepático ante la introducción y suspensión de linagliptina y sitagliptina" ] ] ] "bibliografia" => array:2 [ "titulo" => "Bibliografía" "seccion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "identificador" => "bibs0005" "bibliografiaReferencia" => array:8 [ 0 => array:3 [ "identificador" => "bib0005" "etiqueta" => "1" "referencia" => array:1 [ 0 => array:2 [ "contribucion" => array:1 [ 0 => array:2 [ "titulo" => "Clinical experience with vildagliptin in the management of type 2 diabetes in a patient population ≥75 years: A pooled analysis from a database of clinical trials" "autores" => array:1 [ 0 => array:2 [ "etal" => false "autores" => array:5 [ 0 => "A. 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