El síndrome de Stickler es una enfermedad hereditaria del tejido conectivo descrita por primera vez en 1965 por Stickler et al., quien después describió el espectro clínico1. Los estudios de Francomano et al. y Snead et al. permitieron identificar las variantes deletéreas en el gen COL2A1, que codifica la cadena alfa del colágeno 2, como causantes de la mayoría de los casos2,3. Se trata de una entidad clínicamente heterogénea, con afectación variable de los sistemas ocular, auditivo, musculoesquelético y craneofacial, lo que dificulta su reconocimiento precoz y seguimiento adecuado4–6.

Las manifestaciones del síndrome de Stickler están causadas por anomalías de los colágenos fibrilares. Existen varios subtipos del síndrome. El más frecuente (85% de los casos) es el tipo 1, asociado a variantes patogénicas en el gen COL2A1. El tipo 2 es similar al tipo 1, pero se debe a variantes en el gen COL11A1, que codifica la cadena alfa del colágeno 11. En el tipo 3, debido a variantes en el gen COL11A2, las manifestaciones esqueléticas suelen ser más marcadas. Estos tres tipos muestran una herencia autosómica dominante. Existen otros tipos de síndrome de Stickler con herencia autosómica recesiva, debidos a variantes en los genes que codifican las cadenas del colágeno 9, o a otros genes como LOXL3 o LRP37,8.

La variabilidad fenotípica explica que algunos pacientes solo se diagnostiquen tras presentar complicaciones graves, como el desprendimiento de retina. Hay que tener en cuenta que, dada la afectación multiorgánica, los pacientes pueden acudir a diversos especialistas (oftalmólogos, otorrinolaringólogos, internistas, reumatólogos, traumatólogos, pediatras) en función de las diversas formas de presentación inicial8. Sin embargo, es importante que cualquiera de ellos esté al tanto de esta posibilidad diagnóstica para realizar un diagnóstico preciso que permita prevenir complicaciones potencialmente graves en el paciente que consulta inicialmente y en otros familiares en riesgo. En este contexto, el análisis de series clínicas con confirmación genética resulta especialmente relevante, ya que permite explorar posibles asociaciones genotipo-fenotipo y aportar información útil para la estratificación del riesgo y el seguimiento personalizado.

El objetivo de este estudio es describir las características clínicas de una serie de pacientes con síndrome de Stickler y analizar la relación entre las manifestaciones clínicas y las variantes genéticas identificadas en nuestro entorno.

Se realizó un estudio observacional retrospectivo que incluyó 18 pacientes con diagnóstico clínico y genético de síndrome de Stickler. Los pacientes se identificaron a través de los registros de las consultas de Oftalmología, ORL y Medicina Interna (enfermedades raras) de los Hospitales Marqués de Valdecilla y Sierrallana de Cantabria. El estudio fue aprobado por el comité de ética (CEICMc, acta 1/2025).

Puesto que no existen criterios diagnósticos bien establecidos, se incluyeron los pacientes que tenían manifestaciones consistentes con el síndrome (alteraciones oftalmológicas como miopía avanzada, alteraciones vítreo-retinianas o cataratas, hipoacusia neurosensorial, dolores esqueléticos o artrosis precoz) y una variante patogénica o probablemente patogénica en los genes que codifican las cadenas de colágeno 2, 9 u 114.

A partir de la información existente en la historia clínica electrónica, se recogieron de forma sistemática las manifestaciones clínicas oftalmológicas, auditivas, musculoesqueléticas y otras comorbilidades relevantes, así como la edad de aparición de aquellas manifestaciones con una prevalencia igual o superior al 20%. Para el análisis de la variabilidad fenotípica intrafamiliar, los pacientes se agruparon por familias que compartían la misma mutación genética.

Los análisis genéticos se llevaron a cabo mediante secuenciación de nueva generación (paneles de genes o exoma dirigido). En el caso de las grandes deleciones, el resultado se confirmó mediante Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA). La tipificación de las variantes siguió los criterios del American College of Medical Genetics9. Las variables cualitativas se resumen como número y porcentaje, las cuantitativas, como la mediana y el rango intercuartílico.

El síndrome de Stickler se asocia a manifestaciones variadas. Entre las de la esfera oftalmológica son características las alteraciones del vítreo, lo que sitúa a los pacientes en alto riesgo de desgarros y desprendimientos de retina. Son también frecuentes la miopía, las cataratas y el glaucoma. Entre las manifestaciones auditivas, la hipoacusia neurosensorial es la más frecuente, aunque a veces se añade un componente de transmisión. Las manifestaciones esqueléticas pueden incluir hipermovilidad articular y displasia espondiloepifisaria con desarrollo prematuro de artrosis, y alteraciones de la columna vertebral (platiespondilia, cifosis, escoliosis). Algunos pacientes presentan anomalías craneofaciales y orofaríngeas, como perfil aplanado de la zona media de la cara, paladar hendido, úvula bífida o micrognatia4,5,12.

En este estudio se describe una serie clínica de pacientes con síndrome de Stickler con confirmación genética, todos ellos portadores de variantes patogénicas o probablemente patogénicas en el gen COL2A1. Es decir, en todos los casos se trataba de un síndrome de Stickler tipo 1. En caso de varios familiares afectos, la transmisión familiar seguía el esperable patrón de herencia autosómica dominante. Los resultados ponen de manifiesto, en primer lugar, la elevada frecuencia de afectación oftalmológica, con predominio de miopía y desprendimiento de retina, así como la aparición precoz de estas manifestaciones, lo que refuerza su papel central en el reconocimiento temprano de la enfermedad8.

Desde el punto de vista clínico, aproximadamente dos tercios de los pacientes presentaron desprendimiento de retina, una de las complicaciones más graves y potencialmente invalidantes del síndrome, en línea con lo descrito en series previas. La hipoacusia neurosensorial y la afectación musculoesquelética, en particular la artrosis precoz y el dolor crónico, fueron también hallazgos frecuentes, confirmando el carácter multisistémico de la enfermedad y la necesidad de un abordaje multidisciplinar.

Aunque todos los pacientes compartían afectación del mismo gen, se observaron diferencias claras entre familias en cuanto a la frecuencia y gravedad de las manifestaciones. Estos hallazgos apoyan la hipótesis de que la heterogeneidad molecular influye, al menos parcialmente, en la expresividad clínica, si bien otros factores genéticos y ambientales probablemente modulan el fenotipo final. En particular, las familias portadoras de variantes que producían deleciones extensas o truncamientos proteicos muy precoces mostraron un fenotipo más grave, con alta frecuencia de desprendimiento de retina. Por el contrario, en una de las familias no se documentaron casos de desprendimientos de retina, a pesar de tratarse de una manifestación muy prevalente en la cohorte global, lo que sugiere que determinadas variantes pueden asociarse a perfiles clínicos diferenciales. Sin embargo, el pequeño número de familias estudiadas y las diferentes edades de los pacientes no permiten establecer conclusiones firmes a este respecto.

Merece la pena señalar que la mayoría de las variantes detectadas en nuestros pacientes suponían una pérdida de exones, bien por deleción del ADN genómico, bien por inducir codones de terminación prematuros. Ello va en línea con el hecho de que las variantes patogénicas del gen COL2A1 asociadas habitualmente al síndrome de Stickler tipo 1 suelen ser cambios que inducen un codón de parada prematura o modifican el marco de lectura, lo que conduce a la degradación del ARN mensajero por el mecanismos de degradación mediada por variantes sin sentido (nonsense-mediated decay [NMD]) y a una haploinsuficiencia de colágeno tipo II. En dos casos de esta serie la variante detectada afectaba potencialmente al procesado del ARN mensajero («splicing»). Ese tipo de variantes genéticas en sitios de splicing o incluso algunas aparentemente silenciosas pueden producir un efecto similar. Por el contrario, las variantes que generan transcritos en fase, como algunas que suponen un cambio de aminoácido en la secuencia proteica (variantes con cambio de sentido o «missense») o alteraciones del splicing con salto de exón, evitan este mecanismo de degradación del ARN. En estos casos, se produce una proteína anómala que se incorpora al trímero de colágeno, ejerciendo un efecto dominante negativo13. Este mecanismo se asocia generalmente a fenotipos más graves que el síndrome de Stickler, como la displasia espondilo-epifisaria congénita y otras displasias esqueléticas14–16. Es decir, el espectro clínico asociado a las variantes en los genes codificantes de los diversos colágenos, y en particular del colágeno 2, es muy diverso, dependiendo del tipo de variante del que se trate. En todo caso, es de resaltar que las grandes deleciones, como la encontrada en la familia 1 de esta serie, son muy infrecuentes como causa del síndrome de Stickler y suponen menos del 5% de los casos14,17,18.

El análisis intrafamiliar mostró una relativa homogeneidad clínica entre individuos portadores de una misma variante, lo que apoya la utilidad del estudio genético no solo para confirmar el diagnóstico, sino también para orientar el seguimiento y el consejo genético en familiares asintomáticos o paucisintomáticos.

Nuestros resultados son concordantes con estudios internacionales que identifican a COL2A1 como el gen más frecuentemente implicado y destacan la elevada prevalencia de afectación ocular. Por ejemplo, en una serie francesa recientemente publicada, se encontró que el 91% de los pacientes tenían manifestaciones oftalmológicas (78% miopía, 50% desprendimiento de retina), 58% presentaban hipermovilidad articular y 28% artrosis precoz19. Entre las principales fortalezas del estudio destacan la confirmación genética de todos los casos incluidos, la descripción detallada de las manifestaciones clínicas y el análisis específico por familias, que permite explorar la expresividad asociada a variantes concretas. Asimismo, la identificación de variantes no descritas previamente amplía el espectro mutacional del síndrome de Stickler.

No obstante, el estudio presenta algunas limitaciones. Se trata de una serie de pacientes en una comunidad autónoma con un tamaño muestral limitado, lo que condiciona la generalización de los resultados y la posibilidad de establecer asociaciones genotipo-fenotipo concluyentes. Además, el diseño observacional y retrospectivo puede haber infraestimado algunas manifestaciones clínicas. Por otro lado, hay que tener en cuenta que algunas manifestaciones, como las musculoesqueléticas, tienden a aparecer a edades más tardías que otras, como las oftalmológicas. Por tanto, cabe la posibilidad de que algunos pacientes desarrollen en el futuro dichas alteraciones, lo que supondría una mayor frecuencia global de las mismas.

El dolor crónico es una manifestación frecuente en estos pacientes. Se ha solido atribuir a la degradación del cartílago articular y otras estructuras esqueléticas. Sin embargo, es posible que su origen sea más complejo y estén implicados también mecanismos neurógenos e inflamatorios, como se está empezando a describir en otras alteraciones hereditarias del tejido conectivo20–24. Asimismo, es posible especular que la alta frecuencia de atopia e hipertensión pueda no ser simplemente una asociación casual, sino la consecuencia de disfunciones sutiles inducidas por las alteraciones de la matriz extracelular.

Aunque existen algunos casos raros con herencia recesiva (debidos a variantes patogénicas en genes como los que codifican las cadenas del colágeno 9 o LOXL3)25, la mayor parte de los casos de síndrome de Stickler tienen una herencia dominante y su penetrancia es casi completa. Por eso, tras el diagnóstico de un paciente, es críticamente importante el cribado en cascada de los familiares, tanto niños como adultos, a fin de detectar portadores y prevenir complicaciones, especialmente los desprendimientos de retina.

El diagnóstico de síndrome de Stickler debe considerarse, en niños o adultos, que presentan (en la actualidad o en sus antecedentes) desprendimiento de retina en edades tempranas, desprendimiento de retina o miopía asociados a hipoacusia o alteraciones velopalatinas (secuencia de Pierre-Robin), hipermovilidad articular asociada a alteraciones oculares o auditivas, o artrosis precoz junto a algunas de esas alteraciones5,13. La existencia de familiares con alguna de esas manifestaciones refuerza la sospecha. En la tabla 4 se resumen las características de otros cuadros a considerar en el diagnóstico diferencial.

En conclusión, esta serie confirma la heterogeneidad clínica del síndrome de Stickler y sugiere una relación genotipo-fenotipo parcial en función del tipo de variante en COL2A1. La identificación precoz de los pacientes y otros portadores, con el consecuente seguimiento personalizado, especialmente en el ámbito oftalmológico, es fundamental para prevenir complicaciones graves y mejorar el pronóstico.

El estudio fue aprobado por Comité de Ética para la Investigación con Medicamentos y Productos Sanitarios de Cantabria, CEIMc, protocolo 2024. 460, acta 1/2025. Dadas las características del estudio, el Comité no consideró necesario obtener consentimiento informado explícito de los pacientes revisados.

No se ha recibido financiación específica para este manuscrito.

Los autores declaran que no tienen conflicto de intereses con relación a este manuscrito.