Se realizó un estudio de cohorte retrospectivo en 638 pacientes ingresados por ICAD desde enero de 2016 hasta mayo de 2025 en un hospital terciario de referencia. El diagnóstico de IC se estableció de acuerdo con las guías clínicas vigentes en el momento del ingreso, incluyendo el requisito de niveles elevados de péptidos natriuréticos (>1.000pg/ml) y la firma de un consentimiento informado específico. Los criterios de exclusión incluyeron la negativa a firmar el consentimiento informado, terapia de reemplazo renal, ingreso previo en la unidad de cuidados intensivos o deterioro cognitivo y/o funcional significativo que impidiera el seguimiento ambulatorio.

La hipocloremia se definió como un nivel de cloruro sérico inferior a 96mmol/l al ingreso. La muestra se dividió en 2 grupos: 1) pacientes normoclorémicos (cloruro sérico≥96mmol/l), y 2) pacientes hipoclorémicos (niveles de cloruro sérico<96mmol/l). Durante la hospitalización se recogieron datos demográficos y antecedentes clínicos, incluidos signos vitales, tratamientos ambulatorios para IC previos al ingreso y parámetros ecocardiográficos como la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, la excursión sistólica del plano del anillo tricúspide y la presión sistólica estimada de la arteria pulmonar.

Se realizó una evaluación multiparamétrica de la congestión al ingreso, que incluyó: A) la identificación de signos clínicos de congestión (edema con fóvea, al menos pedio, y/o distensión de la vena yugular>6cm), B) la obtención de parámetros ecocardiográficos de congestión (dilatación de la vena cava inferior [diámetro>20mm] y detección de líneas B significativas [3 o más en al menos un cuadrante bilateral]), y C) la determinación de niveles de NT-proBNP y CA125 en sangre al ingreso. También se realizó un análisis sanguíneo básico, incluyendo bioquímica y hemograma completo. Todas estas pruebas se realizaron en el laboratorio de referencia local.

El estudio recibió la aprobación del Comité de Ética de Investigación Clínica local (9 de septiembre de 2015; Ref. C. P.-C. I. PI15/0227) y cumplió con los principios establecidos en la Declaración de Helsinki.

Todos los datos se recopilaron de conformidad con las recomendaciones STROBE para estudios observacionales. La información sobre la terapia diurética ambulatoria previa al ingreso se obtuvo del sistema electrónico de prescripción y de entrevistas con los pacientes al ingreso. En los pacientes tratados con diuréticos de asa distintos de furosemida, las dosis se estandarizaron a dosis equivalentes de furosemida según las guías de práctica clínica vigentes (por ejemplo, torasemida 10mg equivale a furosemida 40mg). Los datos de seguimiento se verificaron durante visitas ambulatorias posteriores o, cuando fue necesario, mediante revisión de la historia clínica electrónica.

Las variables continuas se expresaron como media±desviación estándar o mediana (rango intercuartílico), según la presencia de normalidad evaluada mediante la prueba de Kolmogorov-Smirnov y gráficos de normalidad, y las categóricas como porcentajes. La muestra total se dividió según la cloremia sérica al ingreso (niveles de cloruro sérico≥96mmol/l frente a niveles de cloruro sérico<96mmol/l). El cloruro sérico se analizó tanto como variable categórica (<96mmol/l) como continua, utilizando un método de electrodo selectivo de iones en el laboratorio central del hospital. La hiponatremia se definió como sodio sérico<135mmol/l. Para comparar variables categóricas se utilizó la prueba de chi cuadrado, y para comparar variables cuantitativas, se aplicó la prueba t de Student o la prueba U de Mann-Whitney, según correspondiera.

Para identificar variables predictoras de hipocloremia al ingreso se realizó un análisis de regresión logística binaria. Se incluyeron variables con p<0,100 en las pruebas de hipótesis y aquellas con plausibilidad biológica relacionadas con concentraciones de cloruro previamente descritas. La colinealidad se evaluó mediante el factor de inflación de la varianza; las variables con factor de inflación de la varianza>2 se eliminaron del modelo. El valor predictivo del modelo para hipocloremia (<96mmol/l) al ingreso se evaluó mediante el área bajo la curva y la curva ROC. El posible sobreajuste del modelo se evaluó mediante inspección visual de la calibración y mediante la notificación del intervalo de confianza del 95% del área bajo la curva. No se realizó validación interna formal (por ejemplo, remuestreo bootstrap). Se aplicó un umbral conservador de factor de inflación de la varianza (>2) para minimizar la colinealidad, dado el número limitado de predictores. El objetivo primario del estudio fue el objetivo compuesto de reingreso por IC y/o mortalidad por cualquier causa a los 180 días tras el alta hospitalaria. Para comprobar si la hipocloremia actuaba como predictor independiente de riesgo para el evento combinado, se realizó un análisis de regresión de Cox multivariante. Para este análisis se identificaron primero posibles variables candidatas seleccionando aquellas con un valor de p<0,100 en el análisis univariante, así como variables de nuestro estudio que, aun sin alcanzar significación estadística, han sido reconocidas como predictores independientes de riesgo en cohortes de IC aguda. Las variables finalmente incluidas en el modelo se enumeran en el material adicional. El modelo se construyó utilizando un enfoque de selección escalonada hacia atrás condicional. Las variables cuantitativas con distribución no normal se transformaron mediante polinomios fraccionales. La capacidad predictiva del modelo se calculó mediante el estadístico C-index y se utilizaron curvas de supervivencia de Kaplan-Meier para ilustrar la tasa de eventos a lo largo del tiempo según la presencia de hipocloremia al ingreso. Los análisis se realizaron utilizando datos de casos completos; no se aplicó imputación para valores faltantes. El supuesto de riesgos proporcionales se verificó mediante el análisis de residuos de Schoenfeld para confirmar la validez del modelo.

El umbral de significación estadística se estableció en p<0,05 y los análisis se realizaron utilizando JAMOVI.

Se incluyeron un total de 638 pacientes; el 52% eran varones. La media de edad de la muestra fue de 79,7±9,4 años y más de la mitad había sido previamente ingresada por ICAD (62,4%). Las comorbilidades más frecuentes fueron hipertensión arterial (83,4%), aleteo o fibrilación auricular (61,4%), dislipidemia (47,8%) y diabetes mellitus (39,8%). Uno de cada 3 pacientes presentaba enfermedad renal crónica (tasa estimada de filtrado glomerular<60ml/min/1,73m2).

La presencia de hipocloremia sérica al ingreso (<96mmol/l) fue del 15,7%. Estos pacientes presentaron una mayor prevalencia de IC crónica (73,0 frente a 60,4%; p=0,017), se encontraban en una clase funcional más avanzada según la New York Heart Association (NYHA III y IV) (34,3 frente a 25,2%; p=0,059) y mostraron una mayor prevalencia de anemia crónica al ingreso (34,6 frente a 23,8%; p=0,041). Los pacientes hipoclorémicos fueron tratados con mayor frecuencia con diuréticos de asa orales en el ámbito ambulatorio (86,7 frente a 76,5%; p=0,025) y recibieron dosis más altas de dichos fármacos (40 frente a 20mg; p=0,019).

Los parámetros restantes se presentan en la tabla 1.

El análisis de regresión logística multivariante identificó la creatinina sérica (OR=0,07 [0,00-1,15]; p=0,064), el aumento del tamaño de la vena cava inferior (OR=5,54 [1,06-28,8]; p=0,042) y las concentraciones de sodio (OR=0,62 [0,48-0,80]; p<0,001) como factores independientes asociados con hipocloremia al ingreso (tabla 2). Entre estos, el sodio sérico mostró la asociación más fuerte con la presencia de hipocloremia. El área bajo la curva del modelo fue de 0,935 (IC95% 0,89-0,98), con una especificidad de 0,970, una sensibilidad de 0,565 y una precisión global de 0,893.

Durante el período de seguimiento, 237 pacientes alcanzaron el objetivo compuesto del estudio de reingreso por IC y/o mortalidad por cualquier causa (174 pacientes fueron reingresados por IC y 63 pacientes fallecieron tras el alta). El análisis de regresión de Cox multivariante identificó como predictores independientes del evento compuesto: la hipocloremia al ingreso (<96mmol/l) (HR=2,68 [1,27-5,67]; p=0,010), la dosis de diurético de asa oral previa al ingreso (HR=2,01 [1,15-3,51]; p=0,015) y la natremia al ingreso (HR=1,09 [1,01-1,18]; p=0,024). El índice de concordancia (C-index) del modelo fue de 0,730 (fig. 1).

Figura 1.

Análisis de regresión de Cox multivariante para el objetivo primario.

Las curvas de supervivencia ajustadas de Kaplan-Meier, estratificadas según la presencia de hipocloremia (<96mmol/l), se muestran en la figura 2.

Figura 2.

Curvas ajustadas de Kaplan-Meier para el objetivo compuesto (rehospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y/o mortalidad por cualquier causa a los 180 días tras el alta) según la presencia de hipocloremia significativa (<96mmol/l) al ingreso.

El cloruro desempeña un papel central en el manejo renal del sodio y en la regulación neurohormonal12,19. La reducción de los niveles séricos de cloruro puede interferir con la inhibición del cotransportador Na/K/Cl en el asa de Henle, favoreciendo la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y contribuyendo a la congestión persistente. Estos mecanismos proporcionan un marco biológico plausible que vincula la hipocloremia con una respuesta descongestiva más débil; sin embargo, nuestro estudio no fue diseñado para evaluar directamente la eficacia diurética.

Además de los aspectos previamente mencionados respecto al cotransportador Na/K/Cl, la relación entre hipocloremia y resistencia a los diuréticos podría explicarse por otra teoría. Estudios previos demuestran que el cloruro, y no el sodio, es el principal regulador de la respuesta diurética en el nefrón, como describieron Hanberg et al.20. La hipocloremia podría alterar la regulación de cinasas fundamentales en la modulación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y del retrocontrol tubuloglomerular, lo que conduciría a una activación excesiva del sistema renina-angiotensina-aldosterona, aumento de la vasoconstricción en el glomérulo y en las estructuras renales, y mayor daño renal, especialmente en riñones ya afectados por la congestión inherente a la IC (nefropatía congestiva). Evidencia reciente también apunta a que las estrategias terapéuticas dirigidas a la homeostasis del cloruro pueden ser beneficiosas. Un subanálisis del ensayo clínico ADVOR17 mostró que el uso de acetazolamida provocó una mayor respuesta diurética en presencia de hipocloremia. Además, el ensayo clínico SALT-HF18 analizó el uso ambulatorio de una terapia combinada de furosemida a dosis altas con concentraciones crecientes de solución salina hipertónica basadas en la natremia basal del paciente. Aunque no se alcanzó el objetivo primario del estudio (una reducción significativa de la diuresis a las 3h), un subanálisis posterior, en el que los pacientes fueron aleatorizados según su cloremia en el momento de la infusión de solución salina hipertónica, mostró resultados positivos. Aunque estos hallazgos siguen siendo exploratorios, en líneas generales avalan la hipótesis de que el cloruro sérico puede influir tanto en el pronóstico como en la respuesta a la terapia descongestiva.

Con base en nuestros hallazgos y en la evidencia previa, la relación entre hipocloremia y respuesta diurética reducida merece una mayor investigación. El posible uso de estrategias terapéuticas dirigidas al cloruro en estos subgrupos de pacientes debería evaluarse en ensayos clínicos específicos. Desde una perspectiva clínica, la detección de hipocloremia significativa al ingreso puede servir como una señal de alerta temprana de respuesta diurética deteriorada y congestión persistente, lo que indicaría la necesidad de un seguimiento más estrecho y de un enfoque descongestivo más personalizado. Sin embargo, estas interpretaciones deben considerarse como hipótesis fisiopatológicas y no como recomendaciones terapéuticas definitivas, ya que nuestros hallazgos se basan en datos observacionales. Son necesarios ensayos prospectivos futuros para determinar si los tratamientos guiados por cloruro pueden mejorar los resultados en pacientes con IC aguda.

Este estudio presenta varias limitaciones inherentes a su diseño retrospectivo y unicéntrico. Aunque todas las variables se recogieron a partir de historias clínicas electrónicas estandarizadas, no puede excluirse completamente un sesgo de información.

Como el estudio se realizó en una población de atención terciaria con pacientes predominantemente de edad avanzada, los resultados podrían no ser completamente extrapolables a otros entornos sanitarios o a cohortes más jóvenes. No se realizó validación interna del modelo predictivo y sería necesaria una validación externa en cohortes independientes para confirmar su generalización.

Tampoco se realizó un análisis de riesgos competitivos (por ejemplo, muerte antes del reingreso), y este aspecto se reconoce como una limitación metodológica adicional. Sin embargo, todos los reingresos fueron cuidadosamente verificados mediante visitas de seguimiento ambulatorias o revisión de la historia clínica electrónica para minimizar posibles sesgos.